第三章

Pharmacodynamics藥物效應動力學基本要求

●掌握：藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態反映、特異質反應等●掌握：藥物的量效關系及主要術語：量反應、質反應、最小有效量、極量、半數有效量、半數致死量、效能、效應強度、治療指數、安全范圍●熟悉：受體的概念和特征●了解：受體的類型及藥物與受體相互作用的信號轉導藥物效應動力學(Pharmacodynamics,藥效學)-----研究藥物對機體的作用、作用規律及作用機制。

去甲腎上腺素血壓上升去甲腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應）

第一節藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(pharmacologicaleffect)藥物作用的結果，藥物原發作用所引起機體生理、生化功能或形態發生的改變。(drugaction)藥物對機體的初始作用（原發作用），或指藥物引起的初始反應。藥理效應機體器官原有功能水平的改變藥物作用的基本類型興奮（stimulationorexcitation）使機體器官原有功能水平提高或增強(亢進)興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition）使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)抑制藥（depressantsorinhibitors）興奮與抑制藥物作用

特異性藥物通過化學反應，產生藥理效應。化學反應的專一性決定藥物作用的特異性。選擇性藥物在適當劑量時僅對某個或少數幾個組織器官產生明顯藥理作用，其它組織器官無明顯改變的現象。

阿托品特異性阻斷M受體選擇性不高，副作用多一、藥物作用與藥理效應阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)（一）治療效果（therapeuticeffect）：也稱療效，藥物作用的結果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病機體恢復正常。治療作用：凡符合用藥目的，能產生診斷、預防和治療疾病的藥理效應二、藥物作用的兩重性—治療效果與不良反應（二）不良反應(adversereaction)

凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適甚至危害的反應。“急則治其標，緩則治其本，標本兼治”治療作用對因治療(etiologicaltreatment)亦稱治本，用藥目的在于消除原發致病因子，徹底治愈疾病。對癥治療（symptomatictreatment）亦稱治標，用藥目的在于改善癥狀，或減輕患者痛苦。補充治療(supplementarytherapy)或稱替代治療用藥目的在于補充體內營養或代謝物質的不足案例患者，男，55歲，腹部絞痛，腹瀉。急診入院。診斷：急性胃腸炎。治療：洛美沙星片0.3g，每天2次，阿托品注射劑1mg，立即肌內注射。給藥后腹痛減輕繼而消失，但患者皮膚干燥，面部潮紅，口干，視物模糊，排尿困難。問題：1.兩種治療藥物，哪一個是對因治療？哪一個是對癥治療？2.用藥后，何癥狀改善屬于治療作用？何癥狀屬于不良反應？藥源性疾病

(druginduceddisease)：由藥物不良反應引起的疾病。治療劑量下出現的與治療目的無關的藥物作用，也稱副作用（sideeffect）1.副反應(Sidereaction)不可避免（固有作用）可預知可與治療作用互相轉化部分副反應可預防特點：口干唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經對心臟的抑制

解痙內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥

劑量過大或藥物在體內蓄積過多時發生的危害性反應，一般比較嚴重。藥理作用的延伸

特點：用量大可預知應避免2.毒性反應（toxicreaction）（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用劑量過大而立即發生的毒性作用。多損害循環、呼吸、神經系統功能。（2）慢性毒性（chronictoxicity）長期用藥因藥物蓄積而逐漸發生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內分泌器官。毒性反應(3)特殊毒性(specialtoxicreaction)，也稱“三致反應”，是藥物損傷細胞遺傳物質所致的特殊毒性作用或潛在性毒性作用致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)藥物使DNA分子中的堿基對排列順序發生改變，造成基因變異突變發生在胚胎細胞，影響正常生長發育，使之畸變。突變發生在體細胞，在個體導致腫瘤形成3.后遺效應（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時所殘存的生物效應。4.停藥反應（withdrawalreaction，回躍反應，停藥反跳）用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病復發甚至加重的現象。5.變態反應（allergicreaction）機體對某些抗原初次應答后，再次接受相同抗原刺激時，發生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的應答。特點：●僅見于過敏體質病人●反應性質：與藥理效應和劑量無關●藥理性拮抗藥無效●致敏物質：藥物、代謝產物、制劑雜質藥物不同，反應相同6.特異質反應（idiosyncrasy）由于遺傳異常，對藥物的代謝或反應變異，機體對某種藥物反應異常增高，應用小劑量即出現劇烈的藥物反應甚至中毒癥狀。

特點：非免疫反應高敏體質

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏的患者服用伯氨喹時可發生嚴重的溶血性貧血藥物即毒物，利弊并存必須權衡，正確應用Dose-effectrelationship（量－效關系）：在一定范圍內，藥物的效應隨劑量增加而增加，效應與劑量之間的規律性變化稱~。Dose-effectcurve（量－效曲線）以藥理效應的強度為縱坐標，藥物的劑量或濃度為橫坐標作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。第二節藥物劑量與效應關系

藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應強弱Dose-effectrelationship（量－效關系）量反應的量效曲線量反應(gradedresponse):藥物藥理效應的強弱呈連續增減的變化，可用具體數量或最大反應的百分率表示圖3-1藥物效應的量效關系曲線A：藥量用真數劑量表示；B：藥量用對數劑量表示；E：效應強度；C：藥物濃度量效曲線E(%)10050EmaxClogC藥物的劑量與效應作用強度無效量最小有效量常用量極量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范圍劑量過小，在體內達不到有效濃度剛能引起效應的最小藥量（閾劑量）有效量能引起最大效應而不至于中毒的劑量，是安全劑量的極限。藥物引起毒性反應的最小劑量能夠引起死亡的最小劑量閾值Slope最大效應（效能）MaximalEffectEC5050%效價強度Potency斜率（slope）的含義：在量效曲線中，其斜率較陡的表示藥效激烈，較平坦的表示較溫和。藥理效應與劑量在一定范圍內成比例關系藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應強弱最小有效量或最低有效濃度（minimaleffectivedoseorconcentration)：剛能引起效應的最小藥量或最小藥物濃度，也稱閾劑量或閾濃度(thresholddoseorconcentration)。半最大效應濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)：能引起50%最大效應的藥物濃度極量：藥典規定的最大的安全用藥量。效能(efficacy，最大效應，maximalefficacy，Emax)藥物效應達到最大，曲線達到平臺后，雖再增加劑量或濃度，效應不再繼續增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應或效能(efficacy)。反映藥物內在活性大小。效價強度(potency)能引起等效反應（一般采用50％效應量）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。反映藥物與受體親和力。效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用強度（potency）產生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較pD2pD2EmaxEmax>效價強度與效能的比較藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續性量的變化，而表現為反應性質的變化，即藥理效應是用陽性或陰性、全或無的方式表現。質反應

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

頻數分布曲線累加量效曲線區段反應率累計反應率質反應量效曲線的意義半數有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％陽性反應（質反應）時的藥量。半數致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％動物死亡的藥量。治療指數(therapeuticindex,TI)評價藥物安全性=TI半數致死量LD50半數有效量ED501.

治療指數（TherapeuticIndex,TI）安全性評價指標安全范圍

ED95~LD5之間的距離，其距離越大越安全。可靠安全系數LD1/ED99=TI半數致死量LD50半數有效量ED50安全范圍較治療指數更可靠。100400TherapeuticIndex4001004概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11?能使相當一部分患者產生治療效應到少數患者出現不良反應的劑量范圍。是大多數藥物的臨床推薦劑量。?適應多數人，少數可有毒性或無效。治療窗(TherapeuticWindow)第三節藥物與受體

InteractionofDrug

andReceptor理化反應參與或干擾細胞代謝影響生理物質轉運、遞質釋放、激素分泌改變酶的活性影響細胞膜離子通透影響核酸代謝非特異性作用作用于受體（重點）藥物作用機制：因藥物而異一、受體研究的由來抓住現象，提出假說，驗證、修訂。

1878年，Langley:阿托品阻滯毛果蕓香堿促進貓唾液分泌的作用—存在能與藥物結合的物質。

1905年，煙堿和箭毒分別能興奮和抑制骨骼肌—存在接受物質(receptivesubstance)

1908年，Ehrlich提出受體(receptor)

藥物作用機制是研究藥物如何與機體細胞結合而發揮作用的。一、受體的概念是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，存在于細胞膜、細胞漿或細胞核內，能識別周圍環境中特異性配體，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統，觸發后續的生理反應或藥理效應。受體(receptor,R)配體(legend):

能與受體特異性結合的細胞外的信息物質,也稱第一信使。

a)內源性激素、神經遞質、自體活性物質

b)外源性藥物結合位點或稱受點：受體中能特異性與配體相結合的部位。內源性配體信息放大系統生理、藥理學反應功能蛋白,細胞膜或細胞內可識別微量化學物質介導細胞信號傳導藥物和特異性受體結合方式:

(1)

離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價鍵（covalentbonds

）Receptor藥物高敏感性（Sensitivity）：

1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應

高特異性（Specificity）:

受體只與其特定的配體結合產生效應飽和性(Saturability):

與受體數量有限有關

可逆性(Reversibility)：結合后可解離；少數不可逆多樣性（multiple-variation）：受體亞型分類；同一受體分布不同細胞產生不同效應生物體存在內源性配體

(endogenousligand)

受體的特性

受體占領學說由英國藥理學家Clark于1926年提出，受體必須與藥物結合才能被激活并產生效應，效應的強弱與被占領的受體數量成正比，全部受體被占領時出現最大效應。三、受體與藥物的相互作用

實際上，占領同樣比例的受體，但產生的效應相差甚遠。

Ariens(1954年)對經典的受體學說提出了修正。藥物與受體結合不僅需要親和力（affinity），而且還需具內在活性(intrinsicactivity)，方具產生效應的能力。受體占領學說修正受體與藥物反應動力學

受體結合量與效應的關系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數)=反應平衡時：受體相對結合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）E DRD Emax RT KD+D ==KD值為引起最大效應的一半時所需的藥物劑量或濃度，與親和力成反比D=0

效應為0

D>

>KD

DR/RT=100%,達最大效應

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

配體與受體結合形成復合物的能力作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(親和力指數,=-logKD):產生50%最大效應時的激動劑的摩爾濃度的負對數(EC50的負對數)。與親和力成正比親和力

(Affinity)100%

0[DR]RTEEmax=內在活性

(Intrinsicactivity,)藥物與受體結合后產生效應的能力激活受體的能力效能

1）兩藥親和力相等時，最大效能取決于內在活性。E(%)E(%)logClogC5050pD22）兩藥內在活性相等時，效價強度取決于親和力。abcxyzpD2xpD2ypD2z四、作用于受體的藥物分類激動藥(agonist)

有較強的親和力又有較強的內在活性的藥物，它們能與受體結合并激動受體而產生效應。

完全激動藥（＝1）部分激動藥（partialagonist）：有較強的親和力但內在活性較弱(＜1)的藥物。例如鎮痛新既有激動嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮痛作用較弱但成癮性較小。拮抗藥(antagonist)

有較強的親和力但無內在活性（＝0）的藥物。

降低其親和力，而不改變內在活性（Emax不變）增加激動藥劑量后量效曲線平行右移競爭性拮抗藥

(Competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結合競爭性拮抗藥的作用強度通常用拮抗參數pA2表示，pA2值的大小反映競爭性拮抗藥對相應激動藥的拮抗程度。

在實驗系統中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動藥所產生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負對數稱為pA2值。

AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistantagonistElogC激動藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥非競爭性拮抗藥

(noncompetitiveantagonists)

非競爭性拮抗藥多指拮抗藥與受體結合是相對不可逆的，它能引起受體構型的改變，從而干擾激動藥與受體的正常結合，而激動藥不能競爭性對抗這種干擾。

非競爭性拮抗藥使激動藥量效曲線右移，最大效能降低。激動藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC五、受體類型G蛋白耦聯受體配體門控離子通道型受體具有酪氨酸激酶活性受體細胞內受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A）鈣釋放受體

IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector受體結構及相關的信號通道1.G-蛋白偶聯受體

(Gprotein-coupledreceptor)

●由GTP結合調節蛋白(G-蛋白，G-protein)組成的受體超家族，G-蛋白將配體信號傳遞至效應器。●種類最多的一類受體：包括生物胺、激素、遞質的受體●G-蛋白的調節效應器：

酶類：腺苷酸環化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)

離子通道：Ca2+、K+等肽鏈，7個-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內部分有G蛋白結合區1G-蛋白

(鳥苷酸結合調節蛋白)：位于細胞膜內側，由、、亞單位組成興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)

激活ACcAMP

抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)

抑制ACcAMP磷脂酶C型G蛋白(PI-PLCGprotein,Gp)

激活磷脂酰肌醇特異的PLC2.配體門控離子通道型受體

（含離子通道的受體，Ligand-GatedIonChannels）●由結合部位及離子通道組成●受體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化

離子通道開閉

膜去極化或超極化13.具酪氨酸激酶活性的受體

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細胞外段，與配體結合區中間段，穿透細胞膜細胞內段，酪氨酸激酶活性區配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子配體與細胞外段結合