第五章?-內酰胺類抗生素及細菌耐藥性

第一節β-內酰胺類抗生素的基本結構特征第二節β-內酰胺類抗生素的作用機制

一、細菌細胞壁結構所有的細菌都具有環繞著細胞膜的細胞壁。細胞壁的主要功能是：保持細胞形態，以及保護細胞免受由于環境滲透壓變化造成的細胞溶解。傳統地可以把細菌分為革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和耐酸菌三種。在這三種細菌的細胞壁中都具有肽聚糖組分，其由N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramicacid，NAM））和N-葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，NAG）構成。NAM和NAG緊密連接成線狀，線與線之間通過連接在NAM和NAG上的內肽橋的連接成片狀，片與片的堆積成為細胞壁的肽聚糖。

肽聚糖片的形成革蘭陽性菌肽聚糖細胞壁的形成

革蘭陰性菌的細胞表面結構

脂多糖的構成

耐酸菌（如銅綠假單胞菌合分支桿菌）的肽聚糖層比較薄，其外膜結構也與革蘭陰性菌不同，由被稱之為分支酸的蠟脂組成。

這種分支酸與aribanogalactan糖脂可以調節合阻止某些藥物或化學物質穿過細胞壁，使細胞具有較高的抗性。耐酸菌的表面結構三種不同細菌的細胞壁結構比較

二、β-內酰胺類抗生素的作用機制

第一階段從Fleming觀察到青霉素抑殺革蘭氏陽性細菌要比革蘭氏陰性細菌列為有效開始，至1945年觀察到青霉素對細菌的形態學的效應為止，人們得出的結論是青霉素必定干擾了細菌細胞的表面結構。

/dxbzd/β-內酰胺類抗生素的作用機制第二階段隨著對細菌細胞壁的分離和粘肽組成的認識開始，人們觀察到在青霉素的作用下，細菌細胞變成了球形，很類似受溶菌酶作用而產生的原生質體，由此認為青霉素必定影響了細胞壁的合成。

Park及其同事則觀察到受抑制的葡萄球菌累積了尿核苷，推測這是由于青霉素阻斷了細菌細胞壁合成的某一步。

β-內酰胺類抗生素的作用機制第三階段開始于1957年，人們闡明了粘肽的結構及其生物合成，并確定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步(轉肽反應)。

β-內酰胺類抗生素的作用機制

各種青霉素類、頭孢菌素類和非典型的β-內酰胺類抗生素都能抑制粘肽合成的轉肽反應而使兩條聚糖鏈不能連接成交鏈結構。

交鏈系統酶促反應

DD-羧肽酶DD-轉肽酶內肽酶β-內酰胺類抗生素的作用機制

轉肽反應包括兩個步驟：首先是轉肽酶與酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸供體底物形成酰基-D-丙氨酰酶中間體，同時釋出1分子D-丙氨酸；

然后這個中間體將酰基D-丙氨酰基因轉給一個帶有游離氨基酸的受體底物。青霉素等β-內酰胺類抗生素則以它們的結構與供體底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)結構相似(二者都有高度反應性的-C-N-鍵)而與轉肽酶起作用,從而干擾了正常的轉肽反應。青霉素(A)和D-丙氨酰-D-丙氨酸(B)的立體模式

β-內酰胺類抗生素的作用機制

近年來對細菌細胞膜進行了深入研究，發現細菌的細胞膜上有特殊的蛋白質分子，能與β-內酰胺類抗生素結合，被稱之為青霉素結合蛋白(PenicillinBondingProtein，PBP)，它具有很高的轉肽酶和羥肽酶活力，是這類抗生素抑制作用的靶蛋白。

第三節細菌對β-內酰胺類抗生素

產生耐藥性的作用機制細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制

1、破壞β-內酰胺類抗生素分子的β-內酰胺酶；2、抗生素作用靶位PBPs親和力發生改變；3、以及藥物外排機制。細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制一、PBPs與β-內酰胺酶β-內酰胺酶是引起細菌對β-內酰胺類抗生素耐藥性的主要原因，有許多結構與功能不同的β-內酰胺酶。已有研究表明有四種結構類別的β-內酰胺酶（A、B、C和D），其中三種為活性-位點絲氨酸酶（active-siteserineenzyme），另一類（B類）為鋅-依賴性酶（受EDTA抑制）。從結構研究可以證明β-內酰胺酶來源于細菌細胞壁合成酶，即所謂的青霉素結合蛋白(penicillin-bindingproteins,PBPs)。

一、PBPs與β-內酰胺酶與細菌細胞壁的合成、維持以及肽聚糖結構特征的調節等有關的一組酶通常即被稱之為PBPs;PBPs確實具有很多功能，它們具有轉肽酶(transpeptidase)、轉葡基酶(trnsglycosylase)和羧肽酶(carboxypeptidase)活性;PBPs大多定位在細菌的內膜，在細胞周質中可以發揮它們的活性。二、由PBPs-介導的細菌

對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制青霉素作為轉肽反應中的底物結構類似物與轉肽酶形成一種不可逆的青霉素-酶復合物。由于轉肽酶的測定非常困難，因此通常用青霉素結合蛋白（PBPs）來表征;細菌在不同細胞周期合成肽聚糖的過程中，有多種不同功能的轉肽酶-PBPs。二、由PBPs-介導的細菌

對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制由PBPs-介導的β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥性是由多種因素決定的，因為這種藥物有多個作用靶位。因此，只有當所有的β-內酰胺類藥物作用靶位的親和力降低時細菌才能達到對藥物較高的耐藥性。例如，淋病奈瑟氏菌具有三種PBPs：PBP1和PBP2是細菌生存所必須的酶，因而這兩種酶的任一種的失活將導致細菌死亡；而PBP3是一種低分子量酶，它的失活并不會引起細菌死亡。淋病奈瑟氏菌的耐藥性發展一方面是使具有最高親和力的高Mr-PBP2的親和力下降，另一方面是使PBP1的親和力下降。

耐藥菌名稱PBPs改變情況

革蘭陽性菌枯草芽孢桿菌PBP2親和力下降產氣夾膜梭菌PBP１親和力下降南非肺炎鏈球菌PBP2a親和力下降新出現PBP2a’（為高分子量PBP2a）PBP2b喪失PBP1a和PBP1b親和力下降美國肺炎鏈球菌PBP1和PBP1親和力下降PBP2b含量降低新出現PBP2’屎鏈球菌新出現緩慢反應的或可誘導的PBPsS.faurens同上屎鏈球菌具有緩慢反應的PBPs革蘭陰性菌奈瑟氏淋球菌PBP2親和力降低、外膜蛋白缺失銅綠假單胞菌對所有PBPs的親和力降低大腸埃希氏菌PBP3中的四個氨基酸被取代、親和力降低嗜血流感菌PBP3a和PBP3b親和力降低一些β-內酰胺抗生素耐藥性細菌與PBPs的改變情況

具有嵌入結構的青霉素

耐藥腦膜炎雙球菌PBP2的基因結構

具有嵌入結構的7種不同國家和地區來源的青霉素耐藥腦膜炎球菌PBP2的基因結構

三、β-內酰胺酶介導的細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制

除了上面所闡述的由PBPs-介導的對β-內酰胺藥物的耐藥機制外，細菌產生β-內酰胺酶是導致細菌對這一類抗菌藥物產生耐藥性的又一重要原因（可以說是最重要的原因）。細菌滲透性屏障是細菌對藥物產生耐藥性的普遍性機制（非特異性），而由PBPs-介導的和由β-內酰胺酶介導的耐藥機制是細菌對β-內酰胺藥物產生耐藥性的特有機制（特異性）。

三、β-內酰胺酶介導的細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制

在耐藥性革蘭陽性菌如葡萄球菌中的β-內酰胺酶是以胞外酶的形式分泌至胞外來破壞這類抗菌藥物，或是細菌含有的轉肽酶不能與這類藥物結合而產生耐藥性。

三、β-內酰胺酶介導的細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制

在革蘭陰性菌中，這類抗菌藥物透過細菌細胞外膜的孔蛋白進入細菌的周質，而在細胞周質中的β-內酰胺酶能夠破壞已經進入胞內的這類藥物，致使藥物不能與PBPs結合而產生耐藥性。三、β-內酰胺酶介導的細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的作用機制

β-內酰胺酶既能夠存在于革蘭氏陽性菌也能夠存在于革蘭氏陰性菌中，因而它對細菌的耐藥性似乎所作的貢獻更大；

由PBPs介導的細菌耐藥性僅存在于革蘭氏陽性菌。因此，革蘭氏陽性菌對β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥性主要由β-內酰胺酶和PBPs的親和力降低或產生新的PBPs所致；而革蘭氏陰性菌對β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥性主要由β-內酰胺酶和細胞膜滲透性屏障（藥物難以透過或極慢透過孔蛋白）所致。β-內酰胺酶耐藥性的發展

1、

1940年首次在大腸埃希氏菌中確定β-內酰胺酶。隨后這種酶在許多其它細菌中被檢測到。2、1944年明確了產生β-內酰胺酶(青霉素酶)是金葡菌對青霉素耐藥的機理。當時這種耐藥菌的產酶水平較低,但隨著青霉素的廣泛應用,產酶水平和機率都隨之增加。3、20世紀50年代末在醫院分離到的大多數金葡菌產生這種酶。

β-內酰胺酶耐藥性的發展

1957年,隨著青霉素母核6-APA被分離,出現了半合成青霉素,β-內酰胺酶作為一種耐藥機理具有了重要意義。例如,廣譜青霉素類,氨芐青霉素和羧芐青霉素以及后來的羥氨芐青霉素和替卡西林,對金葡菌和腸桿菌科的許多細菌產生的β-內酰胺酶是不穩定的,這些產生β-內酰胺酶的菌株對這些廣譜抗生素產生了耐藥性。擬桿菌屬也產生β-內酰胺酶,對氨芐青霉素和羥氨青霉素耐藥。β-內酰胺酶耐藥性的發展1、在1961年氨芐青霉素首次應用時,在英國醫院分離的大腸埃希氏菌耐藥菌株占15%～20%,而近年來在醫院內和醫院外這些耐藥菌株已高達40%；2、今天所產生的β-內酰胺酶粘膜炎布蘭漢氏球菌比十年前更為常見，最近從各個不同國家分離出的這種耐藥菌的比例已從38%上升到78%；β-內酰胺酶耐藥性的發展3、另外,自半合成青霉素出現以來,過去β-內酰胺酶呈陰性的某些病原菌中也已出現了產生β-內酰胺酶菌株4、1974年,首次在流感嗜血桿菌中發現了產生β-內酰胺酶的耐藥菌；5、1976年,第一次報告在淋球菌中有產生β-內酰胺酶的菌株；近來又在糞鏈球菌及腦膜炎雙球菌中也出現了產生β-內酰胺酶的菌株。β-內酰胺酶的作用特征1、分布：

β-內酰胺酶廣泛分布于革蘭氏陽性和陰性菌及放線菌和分支桿菌中；它們既能在細菌壁外,也能在細菌壁內起作用。2、存在形式：在革蘭氏陽性細菌中,如金葡菌,這種酶分泌于細胞外,即為胞外酶,使菌體細胞上的抗生素失去活性；而在革蘭氏陰性細菌中,β-內酰胺酶常存在于細胞周質內，即為胞內酶,該處也有青霉素靶酶,在這種情況下,抗生素在周質中被廣泛滅活,而在細菌壁外的滅活是微不足道的。在有些情況下,產生β-內酰胺酶的遺傳信息存在于染色體中；而在另一些情況下則存在于質粒中。β-內酰胺酶的作用特征3、傳遞：質粒的復制可以很快地從一個細菌細胞傳遞到另一個細菌細胞,這種傳遞不僅可發生于同種細菌間,而且也可發生在不同種細菌間甚至不同的屬間。因此,就產生了在不相關的細菌間耐藥性散播的可能性。

β-內酰胺酶的分類Richmond和Sykes分類法（表）:

這種分類系統的依據有3點:

一是這種酶對不同β-內酰胺類抗生素的水解速度；二是對β-內酰胺酶抑制劑的敏感度；三是這種酶的產生是由質粒介導的還是由染色體介導的。由此可將β-內酰胺酶分成如下5種類型:Richmond&Sykesβ-內酰胺酶分類法Richmond&Sykesβ-內酰胺酶分類法Ⅰ型:這種類型的酶是由能高速水解頭孢菌素類的β-內酰胺酶組成。因此通常被稱為頭孢菌素酶,它們是由染色體介導的。其典型酶是由大腸桿菌屬、沙雷氏菌屬和綠膿桿菌產生的。Ⅱ型:這類酶是由變形桿菌所特有的β-內酰胺酶組成,它們是由染色體介導的。由于這類酶水解青霉素的速率比水解頭孢菌素更快,所以也被稱為青霉素酶。

Richmond&Sykesβ-內酰胺酶分類法Ⅲ型:這類酶對青霉素和頭孢菌素的活性大致相同,它們是由質粒介導的。Ⅳ型:這類酶是典型的由染色體介導的肺炎克雷伯氏菌所產生的。Ⅴ型:這類酶是由質粒介導的,包括大腸桿菌中的苯唑青霉素水解酶(該酶也能水解異惡唑類青霉素)以及與假單孢菌有關的,能很快水解羧芐青霉素的綠膿桿菌酶。

Bush-Jacoby-Medeirosβ-內酰胺酶分類法

第四節克服細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥性的對策一個好的β-內酰胺類抗生素，能夠有效地抑制粘肽的合成，則必須具備以下三個條件：1)有好的滲透性,使藥物能達到作用部位；2)對β-內酰胺酶穩定，使β-內酰胺環不被酶解；3)對靶酶，即對青霉素結合蛋白有高的親和力，從而抑制PBPs的酶活力,使細菌生長抑制或死亡。細菌對β-內酰胺類抗生素的產生耐藥性的三種主要機制

一、β-內酰胺酶抑制劑的研究開發

----β-內酰胺酶抑制劑的發展1、早在20世紀40年代中期,已清楚地了解到抑制β-內酰胺酶能增強青霉素G的效力。抑制β-內酰胺酶的早期工作,包括抗β-內酰胺酶血清應用可能性的研究,以及各種可能成為β-內酰胺酶抑制劑的有機化合物的篩選。在這些化合物中,某些化合物顯示了較弱的抑制活性,沒有一個有希望可用于臨床。----β-內酰胺酶抑制劑的發展2、20世紀60年代隨著半合成青霉素的出現,發現某些青霉素(如甲氧西林、乙氧萘青霉素和異惡唑類青霉素)有這種酶抑制劑的作用,又重新喚起了人們對β-內酰胺酶抑制劑的興趣,并開始研究結合其它青霉素使用時的協同作用。但由于半合成青霉素作為β-內酰胺酶抑制劑有著很大的局限性而沒能應用于臨床。盡管如此,這些藥物在臨床上的潛在效果是清楚的。----β-內酰胺酶抑制劑的發展3、20世紀70年代初,開始從微生物中篩選β-內酰胺酶抑制劑的研究,使這一研究領域出現了轉機。

橄欖酸的發現：某些產生β-內酰胺酶的致病菌,包括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌,在橄欖酸存在時,由于它抑制了β-內酰胺酶,使這些致病菌對氨芐青霉素和羥氨芐青霉素變得敏感；但在另一些病原菌中,橄欖酸的作用則很小,這是因為它穿透細菌細胞壁或細胞膜的能力較差,且其在體內代謝很快,最終沒能用于臨床。----β-內酰胺酶抑制劑的發展4、雖然橄欖酸是一種β-內酰胺酶抑制劑,但在臨床上無應用價值。盡管如此,對微生物的篩選工作仍在不斷開展。終于在1976年從棒狀鏈霉菌的代謝產物中分離得到了具有強β-內酰胺酶抑制作用的化合物,定名為克拉維酸(或稱棒酸),它沒有橄欖酸的缺點。----β-內酰胺酶抑制劑的發展5、1978年Englikh等報道了青霉烷酸及其砜類的β-內酰胺酶抑制劑。其中青霉烷砜(舒巴克坦)就是一個很好的β-內酰胺酶抑制劑。它本身不具抗菌活性,但它在較低的濃度時,對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶都具有很強的不可逆抑制作用,它與多種β-內酰胺類抗生素聯合使用能產生明顯的協同作用,從而對大部分耐藥菌的最低抑菌濃度降至這些抗生素的敏感范圍內。

----β-內酰胺酶抑制劑的發展5、克拉維酸是第一個被應于臨床的β-內酰胺酶抑制劑,它具有氧雜青霉烯的化學結構,它本身所具有的抗菌活性很弱,但它與羥氨芐青霉素組成的復合劑奧格門汀、與羧噻吩青霉素組成的復合劑替門汀（timentin）都具有很好的協同作用。

----β-內酰胺酶抑制劑的發展6、優立新(unaysn)是氨芐青霉素與青霉烷砜的復合劑,舒普深（sulperazon）是頭孢呱酮與青霉烷砜組成的復合劑。----β-內酰胺酶抑制劑的發展7、青霉烷砜的缺點是吸收不良,輝瑞公司合成了它的匹呋酯以改善它在給藥后的利用度。另外,為了克服青霉烷砜和β-內酰胺類抗生素聯合使用時二者在吸收速率、體內分布和有效作用等方面的差異,丹麥Leo公司Baltzer等根據互為前體藥物的原理,將青霉烷砜和氨芐青霉素縮合成雙酯化合物舒他西林（sultamicillin）,以克服青霉烷砜和β-內酰胺類抗生素口服吸收差的缺點,并可以使青霉烷砜和β-內酰胺類抗生素在相同的時間以相同的速率吸收,且有相似的血藥半衰期。組成奧格門汀的兩種化合物的結構棒酸羥氨芐青霉素組成替門汀的兩種化合物的結構棒酸

羧噻吩青霉素組成優力新的兩種化合物的結構舒巴坦氨芐青霉素組成舒普深的兩種化合物的結構舒巴坦頭孢哌酮組成他佐西林的兩種化合物的結構他佐巴坦氧哌嗪青霉素舒他西林的化學結構β-內酰胺酶抑制劑的作用機制

克拉維酸對β-內酰胺酶的活性位點有高親和力,能與催化中心相結合,以競爭性抑制劑的方式發揮作用。隨后與酶分子中的絲氨酸的羥基發生反應,通過β-內酰胺羰基和β-內酰胺環打開而使酶酰化。克拉維酸的作用機制

克拉維酸的作用機制

這個反應和β-內酰胺酶與敏感底物如芐青霉素之間發生的反應是一樣的。對于一般敏感底物,酰基-酶復合物迅速水解釋放出活性酶和無抗菌活性的產物。而由克拉維酸與酶形成的酰基-酶復合物則相對比較穩定,水解很慢,或者與酶發生進一步反應而達到更穩定。因為β-內酰胺環的水解及隨后的惡唑烷環打開暴露出了反應基團,在活性部分形成穩定的共價鍵。產生這種類型的抑制作用的化合物被稱為自殺性抑制劑或依賴失活作用機理的滅活劑。由于這些反應具時間依賴性,因此克拉維酸可稱是一個進行性抑制劑。克拉維酸的作用機制

酶與克拉維酸的內酰胺環反應,生成強的結合物(I)后,酶暫時被抑制,隨后一部分水解為原來的酶和克拉維酸,另一部分脫酰化反應產生反應性很強的衍生物(Ⅱ和Ⅲ),再與酶作用形成無活性的不可逆的蛋白質(酶)結合物(Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ),即酶被不可逆地鈍化、抑制劑本身也被破壞。二、人體內β-內酰胺酶-----腎脫氫肽酶抑制劑的研究開發

－－－腎肽酶的發現及作用機制

1976年發現的硫霉素(thienamycin)是第一個天然的碳青霉烯類抗生素,它開辟了β-內酰胺抗生素研究的新紀元。硫霉素具有廣譜、高效、對細菌產生的β-內酰胺酶穩定等顯著特點,但由于其化學不穩定,難以應用于臨床。硫霉素的N-亞胺甲基衍生物-亞胺配能(imipenem)的獲得,不僅解決了硫霉素的化學不穩定性,而且還進一步提高了其抗菌活性。

亞胺配能是第一個用于臨床的碳青霉烯類抗生素。－－－腎肽酶的發現及作用機制

亞胺配能在尿中回收率極低的原因經Kropp等人的研究發現:在人腎臟中存在著一種酶-腎脫氫肽酶(Dehydropeptidase-I,DHP-I.E.C.1),簡稱腎肽酶,對其降解所致。腎肽酶存在于腎小管近端的刷狀邊緣微細絨毛上,當碳青霉烯類從腎小球濾過和從腎小管分泌時被其降解。

它的作用類似與細菌的β-內酰胺酶,是人體內的β-內酰胺酶。有青霉烷結構的青霉素G

與具有碳青霉烯結構的硫霉素的比較

碳青霉烯是一組新型β-內酰胺類抗生素，與傳統的具有青霉烷結構的抗生素相比，其母核的五員環上由碳代替了硫，且2，3位之間存在一個C=C雙鍵，另外，其6位羥乙基側鏈為反式構像。有青霉烷結構的青霉素G

與具有碳青霉烯結構的硫霉素的比較目前已經上市和即將上市品種簡介

亞胺培南

西司他丁

帕尼培南倍他米隆

美羅培南比阿培南

羥苯胺培南碳青霉烯類研究主要動向是在保持對腎脫氫肽酶穩定的基礎上改善性能：1）增強抗銅綠假單胞菌活性，如DX-8739、BO-2502A抗銅綠假單胞菌作用比亞胺培南強4～6倍；S-4661對亞胺培南、美洛培南無親和力的PBP-2有一定親和力，抗銅綠假單胞菌感染試驗的效果優于二者；BMS-181139在1位上引入了堿性基團，可通過孔蛋白以外通道透過銅綠假單胞菌膜，故對亞胺培南的耐藥菌亦有效；ER-35785在2位上連有吡咯烷基羥甲基吡咯烷硫基，對銅綠假單胞菌的MIC40為3.13ug／ml。碳青霉烯類研究主要動向是在保持對腎脫氫肽酶穩定的基礎上改善性能：2）增強抗MRSA活性，如SM-17466抗MRSA活性與萬古霉素相同；L-695256對MRSA的MIC90達2ug/ml。3）改善體內動態，延長半衰期，如BO-2727(1.5h)、L-749345（5h）。碳青霉烯類研究主要動向是在保持對腎脫氫肽酶穩定的基礎上改善性能：4）發展口服品種，如CS-834、DZ-2640、GV-118819等均為酯型前藥，口服吸收良好，在體內迅速水解成原藥而發揮抗菌作用。5）探索具有雙重作用的碳青霉烯如Ro-25-0993等。今后,隨著對其結構和抗菌活性、穩定性、毒性關系研究的不斷深入,預計會有性能更優異的新品種投放市場,滿足臨床需求。三、頭孢菌素類抗生素的研究進展頭孢菌素類抗生素是包括頭孢烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯及7-α-甲氧頭孢烯在內的一大類抗生素。這類藥物經過四十多年的研究開發，至2000年，已經上市了56種產品，其中第一代13種、第二代15種、第三代24種以及第四代4種。頭孢類抗菌藥物的分代是以抗菌譜的擴展為基本標準的，它們的抗菌特征如下。

第一代頭孢菌素的特征是：1、菌譜與氨芐西林等廣譜青霉素相同；2、對產青霉素酶的金黃色葡萄球菌、大腸艾希菌、肺炎桿菌的抗菌活性比廣譜青霉素強；3、抗容血鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和流感桿菌的活性不如青霉素；4、對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單孢菌、沙雷菌無效；5、對青霉素酶穩定，但易被頭孢菌素酶分解。第二代頭孢菌素的特征是：1、抗革蘭氏陽性菌活性與第一代相似或微弱；2、抗革蘭氏陰性菌如流感桿菌、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌的活性較第一代增強；3、某些品種如頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢替坦對厭氧菌有效；4、某些品種如頭孢孟多和頭孢替安對青霉素酶穩定，但可被頭孢菌素酶分解，但頭孢呋辛對青霉素酶和頭孢菌素酶都穩定。往往對革蘭氏陽性菌的活性比