藥品消費企業驗證

Validation

第一頁，共76頁。內容Content驗證的由來和意義與驗證相關的定義驗證的分類企業施行驗證的原那么要求驗證施行的一般性原那么和步驟驗證機構和職能驗證文件的根本要求第二頁，共76頁。驗證的由來和意義GMP〔GoodManufacturePractice〕的產生和開展¤美國FDA1962年第一部GMP¤世界衛生組織〔WHO〕1969年¤中國：--1988.3.17?藥品消費質量管理標準?--1992修訂--1999年?藥品消費質量管理標準?〔1998年修訂〕--2004.7.1GMP強迫施行第三頁，共76頁。驗證的由來和意義GMP〔GoodManufacturePractice〕的產生和開展--標準的“國際化〞--標準向著“治本〞的方向開展第四頁，共76頁。驗證的由來和意義--20世紀50、60年代污染的輸液導致的敗血癥--1970-1976爆發的敗血癥--FDA的調查產品需要檢驗，然而檢驗并不能確保藥品的質量--1976.6?大容量注射劑GMP規程?，首次將驗證以文件的形式載入GMP第五頁，共76頁。驗證的由來和意義5.ChangeControl6.Part1110.DesignControl11……..………..21Auditing2003年FDAcGMP警告分析第六頁，共76頁。驗證的由來和意義驗證的意義：

1.符合法規的要求、

各個國家的法規都不同程度地提出了對驗證的要求

2.產品質量保證

驗證了的系統、工藝為產品的質量提供了可靠的保證

3.企業的經濟效益

驗證能發現薄弱環節，保證穩定消費，從而減少產品

報廢、返工、復檢的次數，并使客戶投訴以及產品召

回的事例大為減少

4.易于通過GMP等相關認證第七頁，共76頁。

與驗證相關的定義驗證Validation〔中國GMP〕證明任何程序、消費過程、設備、物料、活動、或系統確實能到達預期結果的有文件證明的一系列活動。第八頁，共76頁。與驗證相關的定義確認〔Qualification〕為證明設備或輔助系統的安裝、運行正確且確實得到預期效果的成文工作。確認是驗證的一部分工作，單是確認本身并不構成消費過程驗證。

第九頁，共76頁。與驗證相關的定義★Qualification(確認)Validation(驗證)的詞意較難區別★在美國FDA官員編寫的?藥品消費驗證?(PharmaceuticalProcessValidation)中，他們認為這兩個詞系同義詞★“確認〞這個詞往往用在有技術規格及運行參數的設備或系統中★當設備或系統獲得產品或接近最終結果階段時，才使用“驗證〞這個詞第十頁，共76頁。與驗證相關的定義※國際標準化組織〔ISO〕的定義(ISO9000標準)驗證〔Verification〕通過提供客觀證據對規定要求已得到滿足的認定確認〔Validation〕通過提供客觀證據對特定的預期用處或應用要求已得到滿足的認定鑒定過程〔Qualification〕證實滿足規定要求的才能的過程第十一頁，共76頁。與驗證相關的定義對待這幾個定義的正確方法：1.注意資料來源2.不要將設備與工藝截然分開3.工藝以設備為根底，設備離了工藝也就失去意義第十二頁，共76頁。與驗證相關的定義設計確認DQ〔DesignQualification 〕指對工程設計方案的預審查，包括平面布局、水系統、凈化空調系統、待訂購設備對消費工藝適用性的審查及對供給商的選定等第十三頁，共76頁。與驗證相關的定義安裝確認IQ〔InstallationQualification〕指機器設備安裝后進展的各種系統檢查及技術資料的文件化工作第十四頁，共76頁。與驗證相關的定義運行確認OQ〔OperationQualification〕為證明設備和系統到達設定要求而進展的各種運行試驗及文件化工作第十五頁，共76頁。與驗證相關的定義性能確認PQ〔PerformanceQualification 〕為證明設備或系統到達設計性能的試驗，就消費工藝而言也可以指模擬消費試驗第十六頁，共76頁。與驗證相關的定義產品驗證〔ProductValidation)指在特定監控條件下的試消費；在試消費期間，為了在正式投入正常消費時能確有把握地控制消費工藝，往往需要抽取較多的樣品，包括半成品及環境監控〔必要時〕的樣品，并需要對試消費獲得的產品進展必要的穩定性考察試驗。第十七頁，共76頁。與驗證相關的定義工藝驗證〔ProcessValidation)也稱過程驗證，指與加工產品有關的工藝過程的驗證第十八頁，共76頁。與驗證相關的定義驗證總方案VMP〔ValidationMasterPlan)也稱工程驗證規劃，它是工程工程整個驗證方案的概述驗證方案〔ValidationPlan)按驗證總方案制定，是驗證總方案的細化和擴展第十九頁，共76頁。與驗證相關的定義驗證方案〔ValidationProtocol)一個闡述如何進展驗證并確定驗證合格標準的書面方案驗證報告〔ValidationReport〕對驗證方案及已完成驗證試驗的結果、漏項及發生的偏向等進展回憶、審核并作出評估的文件第二十頁，共76頁。與驗證相關的定義前驗證〔ProspectiveValidation)也稱前瞻性驗證，指一項工藝、過程、系統、設備或材料等正式使用前進展的，按照預定驗證方案進展的驗證同步驗證〔ConcurrentValidation〕指消費中在某項工藝運行的同時進展的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數據作為驗證文件的根據，以證明某項工藝到達預定要求的一系列活動第二十一頁，共76頁。與驗證相關的定義回憶性驗證〔RetrospectiveValidation)指以歷史數據的統計分析為根底的旨在證實正式消費工藝條件適用性的驗證第二十二頁，共76頁。與驗證相關的定義再驗證〔Revalidation)指一項工藝、過程、系統、設備或材料等經過驗證并在使用一個階段以后進展的，旨在證實已驗證狀態沒有發生漂移而進展的驗證。關鍵工藝往往需要定期進展在驗證第二十三頁，共76頁。驗證的分類

§按驗證施行的階段分：---前驗驗證(ProspectiveValidation)同步驗證(ConcurrentValidation)---回憶性驗證(RetrospectiveValidation)---再驗證〔Revalidation〕第二十四頁，共76頁。驗證的分類

§按驗證施行的對象分：---廠房設施驗證---設備驗證---工藝驗證---材料驗證---清潔驗證---檢驗方法驗證---計算機系統的驗證第二十五頁，共76頁。企業施行驗證的原那么要求WHOGMP對驗證規定：

驗證是GMP的重要組成部分，應按照預定的方案進展驗證；

應有書面的驗證報告，概述驗證結果和結論，并予保存歸檔。

消費工藝和規程/方法確實立應以驗證的結果為根底，并需定期進展再驗證，以確保到達預期結果。

應特別注意消費工藝、檢驗及清潔方法的驗證第二十六頁，共76頁。企業施行驗證的原那么要求中國藥品GMP〔第七章〕對驗證的要求：第五十七條藥品消費驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。

第五十八條產品的消費工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進展驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要消費設備等發生改變時，以及消費一定周期后，應進展再驗證。

第五十九條應根據驗證對象提出驗證工程、制定驗證方案，并組織施行。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。

第六十條驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。第二十七頁，共76頁。

驗證施行的一般性原那么和步驟前驗證

同步驗證回憶性驗證再驗證第二十八頁，共76頁。

驗證施行的一般性原那么和步驟前驗證

第二十九頁，共76頁。

驗證施行的一般性原那么和步驟前驗證△前驗證通常指投入使用前必須完成并到達設定要求的驗證。△這一方式通常用于產品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠消費控制及成品檢查缺乏以確保重現性及產品質量的生產工藝或過程。第三十頁，共76頁。

驗證施行的一般性原那么和步驟前驗證△新品、新型設備及其消費工藝的引入應采用前驗證的方式。△前驗證的成功是實現新工藝從開發部門向生部門轉移的必要條件，它是一個新品開發方案的終點，也是常規消費的起點。

第三十一頁，共76頁。

驗證施行的一般性原那么和步驟前驗證應注意：△前驗證的目的主要是考察并確認工藝的重現性及可靠性，而不是優選工藝條件，更不是優選處方；△為了使前驗證到達預計的結果，消費和管理人員在前驗證之前進展必要的培訓是至關重要的；△施行前驗證的人員應當清楚地理解所需驗證的工藝及其要求，消除盲目性，否那么前驗證就有流于形式的可能；△由于沒有將影響質量的重要因素列入驗證方案，或在驗證中沒有制訂適當的合格標準，結果驗證獲得了一大堆所謂的驗證文件，但最終并沒有起到確立“運行標準〞及保證質量作用的事例并不少見。第三十二頁，共76頁。

前驗證的步驟1、設計確認〔DQ〕○設計確認(OQ)是由設計、咨詢單位專家、本企業高層指導和專業技術人員參加，對設計進展審查和確認。○根據GMP的要求、本企業設定的目的、設計中所選用設備或系統用戶實際使用的反響意見、咨詢單位專家提供的數據資料，審查設計的合理性，看設計中所選用的設備或系統的性能及設定的技術參數是否符合GMP的要求，是否合適本企業產品、消費工藝、維修保養、清洗、消毒等方面的要求。○邀請資深專家參與設計確認是非常有益的。○FDA認為，法規并不規定企業必須將新建企業或大型技改工程的設計方案報FDA認可，但他們不能回絕企業對設計進展審核的懇求。○錯誤或不完善的設計完全有可能使企業最終浪費資金。第三十三頁，共76頁。

前驗證的步驟2、安裝確認〔IQ〕○對供給商提供技術資料的核查○對設備、備品備件的檢查、驗收以及設備的安裝檢查，

○確證其符合GMP、廠商的標準及企業特定技術要求的一系列活動第三十四頁，共76頁。

前驗證的步驟2、安裝確認〔IQ〕安裝確認的詳細工作通常包括以下內容：1．技術資料檢查歸檔2.備品備件的驗收3．安裝的檢查及驗收第三十五頁，共76頁。

前驗證的步驟3、運行確認〔OQ〕運行確認(OQ)試驗系指通過按草擬的標準操作規程(SOP)進展單機或系統的運行試驗，俗稱試車。第三十六頁，共76頁。

前驗證的步驟3、運行確認〔OQ〕考慮設備運行的各項參數是否穩定，各步作業功能與標準是否一致，儀表是否可靠，運行中平安性是否有保證等因素。全面考慮草擬的標準操作規程是否適用，必要時應作出相應的補充與修改。安裝確認與運行確認一般可以由設備供給商與使用單位共同完成。供貨商通過運行確認，將設備或系統調至適當的工作狀態，同時培訓了企業的人員；企業那么通過這一活動，學習了操作、日常維護保養的技巧并驗收設備。第三十七頁，共76頁。

前驗證的步驟3、運行確認〔OQ〕運行確認應注意以下各點：1．計量器具檢定／校準設備安裝后檢查流量、壓力、溫度、重量等關鍵儀表是否已經檢定／校準并有相應的標志。2．功能測試按照有關標準以及設備技術說明書所列標準，檢查設備的每一功能及平安性。

第三十八頁，共76頁。

前驗證的步驟3、運行確認〔OQ〕運行確認應注意以下各點：3．操作規程及培訓主要設備應制訂相應的操作、清洗、日常維修規程，規程一般由設備的使用部門負責起草，并由質量管理部門批準。能否編寫這類規程在一定程度上可以說是培訓成效的見證，假如在運行確認中還沒有規程的草案，就很難有理由認為人員已經到達了培訓的要求。應制訂這類規程的草案并在運行確認的后期由有關人員批準這類草案，使其成為正式規程。有正式的規程是運行確認最終批準的先決條件。第三十九頁，共76頁。

前驗證的步驟3、性能確認〔PQ〕○性能確認(PQ)是為了證明設備、系統是否到達設計標準和GMP有關要求而進展的系統性檢查和試驗。○就輔助系統而言，經過安裝確認、運行確認后再進展性能確認，性能確認即是輔助系統驗證的終點。如工業蒸汽、冷凍站、壓縮空氣系統、凈化空調系統，它們的性能確認即是系統試車，沒有模擬消費可言。第四十頁，共76頁。

前驗證的步驟3、性能確認〔PQ〕○就消費設備而言，性能確認系指通過系統聯動試車的方法，考察工藝設備運行的可靠性、主要運行參數的穩定性和運行結果重現性的一系列活動。○其實際意義即指模擬消費。第四十一頁，共76頁。

前驗證的步驟3、性能確認〔PQ〕○一般情況下，模擬消費至少應重復3次。○對于比較簡單、運行較為穩定、人員已有一定同類設備實際運行經歷的消費線，也可跳過模擬消費，直接進展試消費。

第四十二頁，共76頁。

前驗證的步驟3、性能確認〔PQ〕★性能確認中應注意以下各點：①流量、壓力和溫度等監測儀器必須按國家技術監視部門規定的標準進展校驗，并有校驗證書；②制訂詳細的取樣方案、試驗方法和試驗周期，并分發到有關部門或試驗室；第四十三頁，共76頁。

前驗證的步驟3、性能確認〔PQ〕★性能確認中應注意以下各點：③性能確認時至少應草擬好有關的SOP(StandardOperatingProcedure，標準操作規程)BPR(BatchProductionRecord，批消費記錄)草案，按照草案的要求操作設備，觀察、調試、取樣并記錄運行參數；④將驗證數據和結果直接填人方案的空白記錄部分，或作為其附件，防止轉抄。人工記錄和計算機打印的數據作為原始數據。數據資料必須注明日期、簽名，并具有可溯性。第四十四頁，共76頁。

前驗證的步驟4、工藝驗證及產品驗證定義回憶產品驗證：指在特定監控條件下的試消費◎至少3個連續批試驗◎特殊取樣方案，樣本數大◎監控工程比正常消費多◎驗證合格后產品方可投放市場工藝驗證：也稱過程驗證，指與加工產品有關的工藝過程的驗證第四十五頁，共76頁。

前驗證的步驟4、工藝驗證及產品驗證工藝驗證與設備及系統確實認在實際上是一個不分割的整體，盡管它更多地與消費設備相關。以注射劑消費用的滅菌柜為例，滅菌柜在安裝確認及運行確認后，需要進展性能確認，性能確認中當然需要對產品的滅菌程序進展驗證，如121℃10min，需進展熱分布試驗或熱穿透試驗，并在驗證中考察裝載方式給產品滅菌帶來的影響。因此，滅菌柜性能確認中包括了滅菌工藝的驗證內容。配制設備、灌裝機、貼簽機也都存在類似的情況。因此，許多工藝過程，如洗瓶、洗塞、配液、灌裝、滅菌、貼簽一般都不予單列，因為這類工藝過程的驗證已在工藝設備確認的同時完成了。第四十六頁，共76頁。

前驗證的步驟4、工藝驗證及產品驗證產品驗證應注意以下各點：①新產品或新工藝有完善的研究開發資料，以致工藝設備性能確認中可以擬訂出能切合消費實際的驗證方案；②產品／工藝開發部門、質量管理部門及消費部門至少應當制訂出消費方法、批消費記錄、標準操作規程的草案；③根據法定標準制定產品質量標準、中間控制標準；第四十七頁，共76頁。

前驗證的步驟4、工藝驗證及產品驗證產品驗證應注意以下各點：④制訂好成品和中間控制取樣方案，以確保樣品的代表性并有足夠的樣品對有關工藝參數進展考察；⑤制訂必要的產品穩定性考察方案，通過穩定性考察進一步確認工藝參數的合理性和可靠性；⑥為確認工藝的重現性，至少需要進展連續3批的試消費；⑦產品驗證的批次量應盡可能與實際消費的批次量一致；第四十八頁，共76頁。

前驗證的步驟4、工藝驗證及產品驗證產品驗證應注意以下各點：⑧與產品消費相關的工藝，已在相關設備／系統的性能確認中通過驗證；⑨產品驗證試驗如因故無法按預計驗證方案進展，或驗證結果達不到預計標準時，須調查原因，采取必要的糾正措施，對驗證方案作適當修訂后再繼續進展。驗證方案的重大修改，均需經質量管理部經理和消費部經理的共同批準；⑩只有驗證總方案獲得最終批準后，質量管理部門方有權批準通過穩定性考察并符合法定標準的產品投放市場。第四十九頁，共76頁。

前驗證的步驟4、工藝驗證及產品驗證的相關性有人認為產品驗證屬工藝驗證，他們認為工藝驗證涵蓋了產品驗證，這種觀點并沒有錯。工藝驗證的范圍要寬一些，產品驗證的范圍窄系統及工藝設備的設計總是會考慮各種產品的特點及通用要求，因此其運行參數及范圍必然要寬一些，然而在消費某特殊產品時，寬范圍的工藝參數或設定的條件可能滿足不了特殊品種消費的質量要求，所以需要在設備或系統的某一定范圍內進展試驗，這即是所謂的工藝驗證其實際是指設備、系統在某詳細品種消費條件下進展的各種必要試驗，具有準模擬消費或模擬消費的性質，工藝驗證以產品驗證為終點。驗證過程其實是個動態的過程，前者與后者并不能截然分開工藝驗證的先決條件是完成IQ、OQ，二者是不同階段的工作第五十頁，共76頁。

同步驗證同步驗證同步驗證系指“在工藝常規運行的同時進展的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數據來確立文件的根據，以證明某項工藝到達預計要求的活動〞。第五十一頁，共76頁。

同步驗證同步驗證同步驗證的方式用于消費工藝的驗證，通常有以下先決條件：——有完善的取樣方案，即消費及工藝條件的監控比較充分；——有經過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；——對所驗證的產品或工藝過程已有相當的經歷及把握。第五十二頁，共76頁。

同步驗證同步驗證可以同時獲得兩方面的結果：

一是合格的產品二是驗證的結果第五十三頁，共76頁。

同步驗證同步驗證驗證是一個技術性很強的工作，人員的素質及設備條件將直接影響驗證的結果和可靠性。什么條件下采用何種驗證方式，企業須根據自己的實際情況作出適當的選擇。重要的問題是在制訂驗證方案并施行驗證時，應當特別注意這種驗證方式的先決條件，分析主客觀的情況并預計驗證結果對保證質量可靠性的風險程度。第五十四頁，共76頁。回憶性驗證第五十五頁，共76頁。當有充分的歷史數據可以利用時，可以采用回憶性驗證的方式進展驗證。同前驗證的幾個批或一個短時間運行獲得的數據相比，回憶性驗證所依托的積累的資料比較豐富；從對大量歷史數據的回憶分析可以看出工藝控制狀況的全貌，因此其可靠性也更好。回憶性驗證第五十六頁，共76頁。回憶性驗證應具備的必要條件：——通常需要求有20個連續批號的數據，如回憶性驗證的批次少于20批，應有充分理由并對進展回憶性驗證的有效性作出評價；——檢驗方法經過驗證，檢驗的結果可以用數值表示并可用于統計分析；——批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；——有關的工藝變量必須是標準化的，并一直處于控制狀態。如原料標準、消費工藝的干凈級別、分析方法、微生物控制等。回憶性驗證第五十七頁，共76頁。所謂再驗證系指一項消費工藝、一個系統或設備或者一種原材料經過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態〞沒有發生漂移而進展的驗證。再驗證第五十八頁，共76頁。再驗證的類型一、強迫性再驗證和檢定二、改變性再驗證三、定期再驗證再驗證第五十九頁，共76頁。強迫性再驗證和檢定1.無菌操作的培養基灌裝試驗(WHOGMP指南的要求)2.計量器具的強迫檢定一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必查工程再驗證第六十頁，共76頁。改變性再驗證由于各種主觀及客觀的原因，需要對設備、系統、材料及管理或操作規程作某種變更。有些情況下，變更可能對產品質量造成重要的影響，因此，需要進展驗證，這類驗證稱為改變性再驗證再驗證第六十一頁，共76頁。改變性再驗證舉例原料、包裝材料質量標準的改變或產品包裝形式的改變工藝參數的改變或工藝道路的變更設備的改變消費處方的修改或批量數量級的改變常規檢測說明系統存在著影響質量的變遷跡象再驗證第六十二頁，共76頁。定期再驗證由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產品的質量和平安性起著決定性的作用，如無菌藥品消費過程中使用的滅菌設備、關鍵干凈區的空調凈化系統等。因此，即使是在設備及規程沒有變更的情況下也應定期進展再驗證。再驗證第六十三頁，共76頁。組織機構是管理的主體主管驗證的專職人員應當是熟悉工藝和設備的管理人員，此人應有相當的實際工作經歷由于驗證是一項經常性的工作，由專管部門及專人管理是必要的驗證委員會咨詢公司提供的驗證效勞

驗證機構和職能第六十四頁，共76頁。驗證專職管理機構的職責一般包括：有關驗證管理及操作規程的制訂和修訂；變更方案的審核；日常驗證方案、驗證方案的制訂和監視施行；日常驗證活動的組織、協調；參加企業新建和改建工程的驗證以及新產品消費工藝的驗證；驗證的文檔管理等。

驗證機構和職能第六十五頁，共76頁。

驗證機構和職能第六十六頁，共76頁。驗證文件的根本要求○驗證，正如定義中所說的需要提供“文件根據〞○“文件證據〞的概念應當表到達標準的制訂＼各類合同文件、賣方設計報告書、測試檢查和最后試車等各個方面○每一個新的工程都必須有一個全面而完好的文件系統(aComprehensiveDocumentationPackage)。○驗證文件既是施行驗證的指導性文件，也是完成驗證，確立消費運行各種標準的客觀證據第六十七頁，共76頁。驗證文件的組成第六十八頁，共76頁。驗證文件的組成○總方案(即驗證主方案ValidationMasterPlan)、○驗證方案ValidationPlan○驗證方案ValidationProtocol○驗證報告ValidationReport○驗證總結(包括驗證小結和工程驗證總結)ValidationSummary○施行驗證過程中形成的其他相