止血藥的合理應用主要內容一.止血機制二.各類止血藥及比較三.圍手術期止血藥使用注意事項2021/3/102一.止血機制止血藥主要作用于凝血過程。這個過程是復雜的“瀑布反應”，多種凝血因子共同參與，一個因子依賴另一個因子，組成多蛋白催化復合物來完成。基本效應是大量α-凝血酶及更大量的纖維蛋白生成，取代血小板血栓，使之更長久。2021/3/103一.止血機制主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接觸激活的FⅪ、FⅫ和維生素K依賴性的FⅡ（凝血酶原）、FⅦ、FⅨ、FⅩ；（2）促凝輔因子：包括FⅧ，FⅤ，TF（組織因子）以及作為FⅧ載體的vWF；（3）纖維蛋白凝塊形成中的凝血因子（纖維蛋白原、FⅩⅢ）：這些蛋白大部分都是以無活性前體形式存在于血液循環中，經激活才具有活性，習慣上在凝血因子代號右下角加個a表示其“活化型”。2021/3/104一.止血機制凝血酶原激活成為凝血酶，凝血酶是一種多功能凝血因子，使纖維蛋白原從N段脫下四段小肽，即兩個A肽和兩個B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。凝血酶也能激活FⅩⅢ，FⅩⅢa使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶性的交聯纖維蛋白多聚體凝塊。2021/3/105二.各類止血藥及比較1、促進凝血過程的止血藥凝血酶、蛇毒“類凝血酶（血凝酶）”、凝血酶原復合物、維生素K2、抗纖溶系統類藥物氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲環酸（止血環酸）3、作用于血管的止血藥酚磺乙胺、卡洛磺酸鈉、垂體后葉素4、其他類止血藥云南白藥、魚精蛋白2021/3/1061、促進凝血過程的止血藥2021/3/107（1）凝血酶（促進難溶性交聯纖維蛋白多聚體產生）是從豬、牛血提取精制而成的無菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛細血管、小血管及實質性臟器局部止血以及凝血機能障礙出血的局部止血。凝血酶僅可口服用于胃腸道出血或局部出血處涂布，嚴禁注射給藥，否則將引起器官、血管栓塞等嚴重后果。凝血酶溶液應在臨用時現配,以生理鹽水為溶媒；凝血酶的止血效果與其劑量、濃度成正相關。2021/3/108（2）蛇毒“類凝血酶（血凝酶）”蛇毒“類凝血酶”制劑是目前臨床使用最多最廣泛的止血藥。蛇毒“類凝血酶”是已在近百種的蛇毒中發現存在的一類絲氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽鍵，對底物專一性較強，可在凝血過程中發揮重要作用，其結構和功能與人類凝血酶相似，故稱“類凝血酶”，也稱蛇毒血凝酶。2021/3/109蛇毒血凝酶與凝血酶的比較可以全身應用和局部應用蛇毒血凝酶凝血酶

作用機理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布啟動后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白Ⅱ單體和其多聚體同時活化凝血因子ⅩⅢ，纖維蛋白Ⅱ多聚體在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交聯聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會造成正常血管內凝血（DIC）

作用機理凝血因子ⅩⅢ*注：DIC=栓塞+出血

凝血酶只能局部應用，一旦入血將發生嚴重的凝血，導致DIC*2021/3/1010

目前市售的蛇毒血凝酶類止血藥，雖然都以蛇毒血凝酶為主要成份，但蛇毒來源和組份有較大差異。目前市售蛇毒“類凝血酶”產品組份及氨基酸測序結果由上表可知，不同來源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量組份，氨基酸測序也說明了這一點2021/3/1011蛇毒“類血凝酶”的藥理作用可促進血管破損處血小板聚集并釋放一系列凝血因子和血小板因子3（PF3）。使凝血因子Ⅰ降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進而交聯聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。此類藥在完整無損的血管內無促進血小板聚集的作用。不宜用于無纖維蛋白血癥血液中缺乏血小板或某些凝血因子時，宜在補充血小板、凝血因子或輸注新鮮血液的基礎上應用。2021/3/1012蛇毒“類凝血酶”純度蛇毒中成份復雜，含有可影響凝血和纖溶系統的復雜成份。因此，人被毒蛇咬傷后，能在咬傷部位迅速止血但繼發多臟器出血及DIC現象，所以蛇毒血凝酶類止血藥中“類凝血酶”純度對臨床使用安全性十分重要，分離和提純工藝一直是瓶頸。第一代蛇毒血凝酶單肽鏈類止血藥代表是臨床廣泛使用的立芷雪。其于90年代初進入我國，凝血酶純度只在90%。2021/3/1013蛇毒“類凝血酶”純度隨著生物制品提純工藝的發展，特別是我國在此領域已具國際領先優勢，純度更高的蛇毒制劑被開發出來。目前新近上市的國家一類新藥尖吻蝮蛇血凝酶，屬于第二代雙肽鏈蛇毒血凝酶類止血藥，純度達到了99%以上，組份單一，氨基酸測序清晰。以往蛇毒血凝酶臨床不良反應報道大多為速發型過敏反應，偶見神經毒性反應，罕見過度凝血反應。文獻表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期臨床研究中，近700人次使用未見一例過敏反應發生，或許這就是單一組份和多組份的差異。2021/3/1014（3）凝血酶原復合物含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其他血漿蛋白，另含肝素及適量枸櫞酸鈉、氯化鈉，由健康人混合血漿提取制成。使用劑量隨因子缺乏程度而異，一般10~20iu/kg。注意事項：①本品專供靜脈輸注，滴注速度開始要緩慢，15min后稍加快滴注速度，一般每瓶200iu在30~60min滴完。②若發現DIC或血栓的臨床癥狀和體征，立即終止使用，并用肝素拮抗。2021/3/1015（4）維生素K維生素K1、K2為脂溶性，K3、K4為人工合成水溶性。維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子，用于梗阻性黃疸、慢性腹瀉、早產兒及新生兒出血。臨床主要用于維生素K缺乏癥及低凝血原血癥。在長期使用頭孢菌素類藥物引起的出血傾向中使用也有效。2021/3/10162、抗纖溶系統類藥物2021/3/1017（1）氨甲苯酸(止血芳酸)通過抑制纖溶系統而起作用。主要用于纖維蛋白溶酶活性升高所致的出血，如婦產科出血，前列腺、肝、胰、肺等內臟手術后的出血。術中早期用藥或術前用藥，可減少手術中滲血，并減少輸血量。對慢性滲血效果較顯著。2021/3/1018（2）氨甲環酸(止血環酸)氨甲環酸是目前廣泛用于臨床的抗纖溶酶藥物。主要用于急慢性、局限性或全身性原發性纖維蛋白溶解亢進所致的器官或腺體出血，如肺、肝、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術后出血及產后出血、前列腺肥大出血等（因這些臟器及尿內存有較大量纖溶酶原激活因子）,但對癌癥出血、創傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效。該藥能透過血腦屏障，可進入腦脊液，導致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經系統癥狀，有惡心、嘔吐等反應，偶有藥物過量致顱內血栓形成或出血的報道。2021/3/1019抗纖溶藥物的作用機制決定,此類藥物不可避免地會帶來血栓栓塞的風險。抑肽酶就是這類藥物，曾被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于圍手術期出血，但因其嚴重不良反應而退市。根據世界衛生組織(WHO)國際藥物監測資料庫掌握的對氨甲環酸疑似不良反應的報告，其中56個涉及深靜脈血栓和(或)肺栓塞、腦血栓和視網膜栓塞，22個報告涉及腦栓塞(包括9例腦動脈栓塞)。2021/3/10203、作用于血管的止血藥2021/3/1021（1）酚磺乙胺（止血敏）該藥通過促使血小板數目增加、增強其聚集性和粘附性，促進血小板釋放凝血活性物質，縮短凝血時間。同時，還可增強毛細血管的抵抗力、降低毛細血管的通透性。靜注1h作用達峰，作用維持4～6小時，但對于原有高凝狀態的患者，存在安全隱患，靜注有發生休克的報道。口服易吸收，也可肌注、靜滴，適用于血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、顱內出血等。可與維生素K并用。2021/3/1022（2）卡洛磺酸鈉是卡巴克絡(安絡血)的磺酸鈉鹽，為腎上腺素的氧化衍生物，因其增強毛細血管對損傷的抵抗力，促進受損毛細血管端回縮而止血。它克服了卡巴克絡溶解度小需水楊酸助溶的副作用，可肌注、靜注、靜滴給藥，主要用于毛細血管通透性增加所致鼻出血、視網膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同時具有腎上腺素的其它部分藥理作用，心腦血管病者（高血壓、冠心病、心梗、腦梗史）應慎用。2021/3/1023（3）垂體后葉素垂體后葉素是一種縮血管作用較強的止血藥，可直接作用于血管平滑肌，收縮毛細血管、小動脈、小靜脈，減少內臟血流量，促進血管破損處的血凝過程并形成凝塊，從而起到止血作用。垂體后葉素在臨床上主要用于治療肺血管破裂所致的咯血、門靜脈高壓引起的消化道出血等急癥，還可用于治療產后出血，以及產后子宮復舊不全、不完全流產等引起的出血。由于其具有較強的縮血管作用，慎用于高血壓、冠心病、肺心病及癲癇患者。2021/3/10244、其他類止血藥2021/3/1025（1）云南白藥本品主要成分是三七，可縮短凝血時間，有止血作用。適應用于治療內外出血及血瘀腫痛。用于跌打損傷、瘀血腫痛、吐血、咯血、便血、痔血、崩漏下血、手術出血等。2021/3/1026（2）魚精蛋白具有強堿性基團，在體內可與強酸性的肝素結合，形成穩定的復合物。這種直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。本品尚具有輕度抗凝血酶原激酶作用，但臨床一般不用于對抗非肝素所致抗凝作用。2021/3/1027主要止血藥的適應癥和注意事項2021/3/1028主要止血藥的適應癥和注意事項2021/3/1029常用止血藥的藥物相互作用2021/3/1030三.圍手術期止血藥使用注意事項2021/3/10311必須要有用藥指征除凝血功能障礙外，以下幾項為應用止血藥的適應證:①已知凝血因子缺乏,如血友病；②有易出血病史，患者本人訴經常出現瘀斑，出血后凝血慢，或者術前檢查凝血指標延長1倍以上；③年老體虛,有手術病史或出血病史者，而無血栓性疾病史者；④飲食長期不良,嚴重貧血,術前中西醫調整不能恢復,甚至輸血亦不能糾正出血者；⑤大量出血，入院后大量輸入不新鮮血者，經輸入新鮮血仍見傷口滲血較多者；⑥術中發現有明顯的廣泛性滲血、明確的凝血功能障礙可以應用止血藥物；⑦出血800mL以上，經補液使血液稀釋者。2021/3/1032對處于高凝狀態的患者,圍手術期一般不需應用止血藥；對于深靜脈血栓、肺栓塞高發的手術，用藥的思路應該考慮預防血栓形成；術前多有房顫，甚至有些有腦梗死、血栓的患者，止血藥的應用當屬禁忌。圍手術期是否應用止血藥物應根據患者體質，病情，凝血功能，手術大小、部位，術中具體情況而行個體化處理。2021/3/10332提倡術前、術中用,術后原則上不用

預防術間出血,使手術野更加清晰,避免血腫產生等,都應在術前用藥。防止術后出血最關鍵的是術中徹底止血。對于術前凝血功能正常的患者，只要不是術中失血太多，其術后凝血功能應該沒有太大變化，甚至有的患者由于手術的應激造成凝血因子的釋放，會造成術后凝血機制更高。2021/3/1034圍手術期患者活動少，大多臥床休息，本身就容易誘發下肢深靜脈血栓形成，手術后患者臥床期間使用止血藥物更加容易導致深靜脈血栓形成，造成肺栓塞等。對于某些手術，如心臟病患者的手術，骨科手術，術后一般不需應用止血藥，而要加用低分子肝素鈣