第十一章非營養物質代謝2012_第1頁
第十一章非營養物質代謝2012_第2頁
第十一章非營養物質代謝2012_第3頁
第十一章非營養物質代謝2012_第4頁
第十一章非營養物質代謝2012_第5頁
已閱讀5頁,還剩77頁未讀 繼續免費閱讀

下載本文檔

版權說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內容提供方,若內容存在侵權,請進行舉報或認領

文檔簡介

第十一章非營養物質代謝第十一章

非營養物質代謝生物轉化作用膽汁與膽汁酸的代謝第四節膽色素的代謝與黃疸第一節第二節第三節血紅素的生物合成第一節

生物轉化作用一、體內非營養物質有內源性和外源性兩類*生物轉化的定義:一些非營養物質在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化(biotransformation)。*生物轉化的對象:非營養物質內源性:如激素、胺類等外源性:如藥物、毒物等*生物轉化的意義:

對體內的非營養物質進行轉化,使其滅活

(inactivate),或解毒(detoxicate);更為重要的是可使這些物質的溶解度增加,易于排出體外。

*生物轉化的主要場所:

肝是主要器官,但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能。※肝的生物轉化作用≠解毒作用二、肝的生物轉化作用不等于解毒作用三、肝的生物轉化作用包括兩相反應概述:

第一相反應包括氧化、水解、還原反應

第二相反應包括結合反應

有些物質經過第一相反應即可順利排出體外

物質即使經過第一相反應后,極性改變仍不大,必須與某些極性更強的物質結合,即第二相反應,才最終排出。

酶類

輔酶或結合物細胞內定位第一相反應

氧化酶類單加氧酶系NADPH+H+、O2、細胞色素P450

微粒體胺氧化酶黃素輔酶

線粒體脫氫酶類NAD+

胞液或線粒體

還原酶類硝基還原酶NADH+H+或NADPH+H+

內質網偶氮還原酶NADH+H+或NADPH+H+

內質網

水解酶類胞液或內質網第二相反應

葡糖醛酸基轉移酶活性葡糖醛酸(UDPGA)內質網硫酸基轉移酶活性硫酸(PAPS)

胞液谷胱甘肽S-轉移酶谷胱甘肽(GSH)

胞液與內質網乙酰基轉移酶乙酰CoA

胞液

酰基轉移酶甘氨酸

線粒體甲基轉移酶

S-腺苷甲硫氨酸(SAM)

胞液與內質網參與肝生物轉化作用的酶類2.1氧化反應——最多見的生物轉化反應:※基本特點:能直接激活氧分子,其中一個氧原子加入底物分子中,另一氧原子被還原為水,故又稱為混合功能氧化酶。1、依賴P450的加單氧酶系(monooxygenase)存在部位:微粒體組成:

CytP450,NADPH+H+,NADPH-細胞色素P450還原酶催化的基本反應:RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O產物:羥化物或環氧化物舉例:NH2NH2OH苯胺對氨基苯酚多環芳烴環氧化物黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子——黃曲霉素B1經CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結合,引起DNA突變。

黃曲霉素B12,3-環氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環曲霉素與DNA的結合產物目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛2、單胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)存在部位:線粒體內催化的反應:催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛3、醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,

ADH)

醛脫氫酶系(aldehydedehydrogenase,ALDH)存在部位:胞液中催化的反應:ADH催化醇類氧化成醛

ALDH催化醛類生成酸CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細胞內定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關的能量變化氧化磷酸化釋能耗能(二)硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶

還原酶類:

硝基還原酶類(nitroreductase)偶氮還原酶類(azoreductase)

還原產物:相應胺類(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉化的主要水解酶

存在部位:肝細胞內質網和胞液中

催化的反應酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等,產生水溶性較強的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。

環氧化物水解酶(epoxidehydrolase)主要存在于肝細胞微粒體中,胞液雖也有環氧化物水解酶,但不重要。該酶水解環氧化物產生鄰二醇。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH

苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP*

結合對象:凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發生結合反應

結合劑:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基、甲基等極性強的水溶性物質(四)結合反應是生物轉化的第二相反應1、葡萄糖醛酸結合反應

——最多見的結合反應葡萄糖醛酸基的直接供體:

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶

催化酶:

葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)舉例:+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷2、硫酸結合反應硫酸供體:

3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸(PAPS)催化酶:

硫酸轉移酶(sulfatetransferase)

舉例:+PAPS雌酮+PAP雌酮硫酸酯3、乙酰基化反應4、谷胱甘肽結合反應:CH3CO~SCoAHS-CoA+++GSH酶:谷胱甘肽S-轉移酶(glutathioneS–transferase部位:胞液6、甲基化反應

甲基的供體:S-腺苷甲硫氨酸(SAM)+S-腺苷甲硫氨酸

甲基轉移酶+S-腺苷同型半胱氨酸5、甘氨酸結合反應:膽酸+甘氨酸甘氨膽酸N-甲基煙酰胺

四、生物轉化作用受許多因素的影響影響因素:

年齡、性別、疾病、誘導劑、抑制物等體內的各種因素。意義:

指導用藥

膽道系統肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)*主要有機成分:

膽汁酸鹽(bilesalts)、無機鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽

膽汁酸(bileacids)的概念:

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱,以鈉鹽或鉀鹽的形式存在,即膽汁酸鹽,簡稱膽鹽(bilesalts)。

膽汁酸的分類:按結構分:游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸有游離型、結合型及初級、

次級之分

膽酸(cholicacid)脫氧膽酸

(deoxycholicacid)

游離膽汁酸

鵝脫氧膽酸(chenodeoxych-olicacid)

石膽酸

(lithocholicacid)

甘氨膽酸(glycocholicacid)

牛磺膽酸(taurocholicacid)

結合膽汁酸

甘氨鵝脫氧膽酸(glycoche-

nodeoxycholicacid)

牛磺鵝脫氧膽酸(taurochen-odeoxycholicacid)游離膽汁酸結合膽汁酸例:膽酸例:甘氨膽酸CONHCH2COOHCONHCH2CH2SO3H例:牛磺膽酸COOH例:鵝脫氧膽酸

結構式:

按來源分:初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)﹡初級膽汁酸:

是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸,包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。﹡次級膽汁酸:

在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸,包括脫氧膽酸及石膽酸。初級膽汁酸膽酸脫氧膽酸7α-羥基脫氧7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸三、膽汁酸的功能(一)

促進脂類的消化與吸收

立體構型——親水與疏水兩個側面(二)

抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(一)

初級膽汁酸的生成:

部位:肝細胞的胞液和微粒體中原料:膽固醇※膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝的主要去路

限速酶:膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7α-羥化酶過程:復雜膽汁酸合成的調節受調節的酶:7α-羥化酶、HMG-CoA還原酶調節因素:A、膽汁酸:抑制膽汁酸和膽固醇的合成B、高膽固醇飲食:促進膽汁酸合成,抑制膽固醇的合成C、糖皮質激素、生長激素:促進膽汁酸合成D、甲狀腺激素:促進膽汁酸合成E、消膽胺和富含纖維素的食物:促進膽汁酸合成(二)次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成﹡部位:小腸下段和大腸﹡過程:初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥

熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基轉變為7-羥基

※初級膽汁酸和次級膽汁酸簡要生成過程:(三)膽汁酸的腸肝循環使有限的膽汁酸庫存循環利用

﹡概念:膽汁酸隨膽汁排入腸腔后,通過重吸收經門靜脈又回到肝,在肝內轉變為結合型膽汁酸,經膽道再次排入腸腔的過程。膽汁酸池(bileacidpool)機體內膽汁酸儲備的總量,成人膽汁酸池約35g。

﹡過程:﹡腸肝循環的生理意義:將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第三節

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme一、血紅素的生物合成過程

組織和細胞定位:主要骨髓在幼紅細胞和網織紅細胞

合成原料:甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+

亞細胞定位:

起始和終末階段均在線粒體內進行,而中間階段在胞漿內進行。

合成過程:分為四個步驟

A、

-氨基--酮戊酸(aminolevulinicacid,ALA)的生成:由ALA合酶(ALAsynthase)催化,是血紅素合成的關鍵酶COOHCH2CH2C~SCoAO+CH2NH2COOHCOOHCH2CH2COCH2NH2HSCoA+CO2

ALA合酶(磷酸吡哆醛)反應部位:線粒體①B、膽色素原的生成:ALA生成后從線粒體進入胞液COOHCH2CH2COCH2NH2COOHCH2CH2COH—C—HH—N—HALA脫水酶2H2O反應部位:胞液C、尿卟啉原與糞卟啉原的生成:4膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應部位:胞液D、血紅素的生成:

胞液中的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體反應部位:線粒體糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶A、合成的主要部位是骨髓和肝臟,但成熟紅細胞不能合成;B、合成的原料簡單:琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質;C、合成過程的起始與最終過程在線粒體,中間過程在胞液。

血紅素合成的特點:①ALA合酶:是血紅素合成的限速酶,

受血紅素反饋抑制;

高鐵血紅素強烈抑制。

某些固醇類激素可誘導其生成。②促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO):

與膜受體結合,加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化。二、血紅素合成的調節③

重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶

膽色素是體內鐵卟啉化合物的主要分解代謝產物,包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。*來源:體內的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶※約80%來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解2膽紅素(bilirubin)的生成與轉運一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產物(一)膽紅素主要源自衰老紅細胞的破壞部位:肝、脾、骨髓單核-巨噬細胞系統細胞

微粒體與胞液中過程:血紅蛋白血紅素+珠蛋白氨基酸膽紅素膽紅素的性質;親脂疏水,對大腦具有毒性作用(二)血紅素加氧酶和膽綠素還原酶

催化膽紅素的生成M:-CH3P:-CH2CH2COOH膽紅素的生成過程膽紅素空間結構示意圖膽紅素的特有結構賦予其親脂疏水的性質,易自由透過細胞膜進入血液。血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶:HO-1、HO-2和HO-3。HO-1(32kDa)是一種誘導酶,為熱激蛋白32(HSP32)。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細胞的組織器官。HO-2(36kD)是組成型酶,僅受糖皮質激素誘導,主要存在于大腦及睪丸組織內,其功能多認為與CO的神經信使作用有關。HO-3(33kDa)與HO-2有90%的同源性,亦屬組成型表達,其功能尚未明晰。HO-1在血紅素代謝中居重要地位,其生物合成可被其底物血紅素迅速激活,以及時清除循環系統中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導物最多的誘導酶。缺氧、高氧、內毒素、重金屬、白細胞介素-10(IL-10)、一氧化氮(NO)、促紅細胞生成素(EPO)、炎癥細胞因子等許多能引發細胞氧化應激(oxidativestress)的因素均可誘導此酶的表達,從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產生。許多疾病亦表現HO-1的表達增加,例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應激蛋白,其誘導因素的多樣性是對細胞的一種重要保護機制。HO-1在上述諸多有害環境刺激和疾病存在條件下所呈現的對機體保護作用,主要是通過其催化生成的產物來實現的,這些產物主要是CO與膽紅素。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸

運輸形式:膽紅素-清蛋白復合體意義:

增加水溶性,易于運輸。

水溶性增加,透過生物膜的能力降低,毒性降低。競爭結合劑:如磺胺藥,水楊酸,膽汁酸等

新生兒生理性黃疸新生兒出生時血清未結合膽紅素水平在17~35mol/L,出生后3天可上升至80~100mol/L,一周后逐漸下降至15~20mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內肉眼可見黃疸。高未結合膽紅素血癥可嚴重的損害新生兒的大腦,產生核黃疸(kernicterus),或稱膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸,其直接原因是肝細胞合成UDP-葡糖醛酸基轉移酶(UGT)的能力低下。

三、膽紅素在肝細胞中轉變為結合膽紅素并泌入膽小管

▲攝取:

肝細胞膜表面的特異膽紅素受體對膽紅素主動地攝取▲轉運:由胞漿→內質網膽紅素載體蛋白——Y蛋白和Z蛋白谷胱甘肽S-轉移酶是膽紅素在肝細胞漿的主要載體

(二)膽紅素在內質網結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素部位:滑面內網質

反應:結合反應(主要為UDPGA)酶:葡萄糖醛酸基轉移酶產物:主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素,另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素,統稱為結合膽紅素

葡糖醛酸膽紅素的生成及其結構理化性質未結合膽紅素結合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結合未結合結合水溶性小大脂溶性大小透過細胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應*間接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質的比較*重氮試劑反應又稱凡登白反應(vandenBergh’stest),臨床檢驗已停止使用排泄:結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中,再隨膽汁排入腸道。(三)肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。多耐藥相關蛋白2(MRP2)是肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉運蛋白。四、膽紅素在腸道中的變化

結合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯系上傳者。文件的所有權益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網頁內容里面會有圖紙預覽,若沒有圖紙預覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經權益所有人同意不得將文件中的內容挪作商業或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內容的表現方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內容負責。
  • 6. 下載文件中如有侵權或不適當內容,請與我們聯系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論