癌痛規范化治療學習手冊（醫師篇）

目錄第一章概述 3一、慢性疼痛和慢性癌痛的概念 3二、慢性癌痛的特點 5第二章慢性癌痛的評估和治療 9一、慢性癌痛的評估 9二、慢性癌痛的治療 11第三章止痛藥物常見不良反應的防治 22一、便秘 23二、惡心及嘔吐 27三、瞻妄 29四、尿潴留 32五、嗜睡和過度鎮靜 32

第一章概述一、慢性疼痛和慢性癌痛的概念國際疼痛協會把疼痛定義為“一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴有實質或潛在的組織損傷”，這一定義強調疼痛對患者感覺和情感上的影響及疼痛產生的病理生理學和心理學因素，包含了疼痛經歷中個體的主觀因素及個人獨特的情感體驗。疼痛通常持續時間短暫，祛除疼痛刺激、潛在損害或導致疼痛的病理機制后多數疼痛會隨之消失，此類疼痛稱為急性痛。但有些疼痛，如風濕性關節炎、外周神經病變所致的神經病理性疼痛、癌性疼痛以及自發性疼痛等可持續數年之久，謂之慢性疼痛。近些年，國際疼痛界已就“慢性疼痛本身就是一種疾病”達成共識。癌性疼痛是惡性腫瘤患者最常見的主訴，新診斷的癌癥患者中四分之一伴有疼痛，三分之一接受抗腫瘤治療的患者、四分之三晚期腫瘤患者均合并疼痛。多數癌性疼痛符合慢性疼痛的特點，所以常謂之慢性癌痛。就數量而言，慢性癌痛在慢性疼痛中的人數不是最多，但就其嚴重程度和臨床處置的緊迫性而言，慢性癌痛患者是構成慢性疼痛的最重要的人群。（一）急慢性疼痛的概念和主要區別以往區分急慢性疼痛主要依據疼痛的持續時間由醫務人員主觀設定。最常采用的時間為3個月和6個月，也有學者認為12個月比較適合；還有學者把急性疼痛定位為持續時間短于1個月的疼痛，慢性疼痛持續時間為6個月以上，而介于二者之間的，即持續時間在1～6個月之間的疼痛為亞急性疼痛。目前，更多學者認為這并不能客觀反映急慢性疼痛的本質區別，越來越少采用上述以疼痛持續時間區別急慢性疼痛的方法。例如，骨折后疼痛往往持續數月，但仍可歸為急性疼痛。更多采用的標準是：疼痛遷延、超過正常損傷修復時間時為慢性疼痛。慢性疼痛按其發生的病因可分為兩類：癌性痛及良性痛（即非癌性疼痛）。（二）傷害性感受疼痛和神經病理學疼痛的概念疼痛按形成機制可分為傷害感受性疼痛和神經病理性疼痛。傷害感受性疼痛是指有害刺激作用于傷害感受器而導致的疼痛，它與實際的組織損傷或潛在損傷相關，是機體對損傷所表現出的生理性痛覺神經傳導和應答過程。傷害性疼痛包括軀體痛和內臟痛。神經病理性疼痛是由原先只負責痛覺傳遞的神經纖維或疼痛中樞產生了異常神經沖動而導致的疼痛，由中樞或外周神經受損引起。神經病理性疼痛通常定位較差，患者感覺為持續性或間斷性的刺痛、燒灼樣痛、電擊樣痛、麻木痛或麻刺痛，常合并自發性疼痛、痛覺超敏、痛覺過敏和痛覺異常。如神經病理性疼痛起源于脊髓或腦，稱之為中樞性疼痛；起源于外周神經時，則稱之為周圍神經痛。癌性疼痛形成機制復雜，混合性疼痛常見，如惡性腫瘤胸腰椎轉移可致炎性骨痛（軀體痛），骨轉移灶還可壓迫脊髓，產生神經病理性疼痛。二、慢性癌痛的特點要成功診治慢性癌痛應首先應了解其特點，熟悉慢性疼痛與急性疼痛的主要區別以及癌性疼痛與非癌性疼痛的主要區別，現分述如下：（一）急性疼痛與慢性疼痛的區別急性疼痛一般有明確的病因，多為損傷或疾病所致；是機體的正常生理應答過程，表現為人體趨利避害的本能，有利于避免有害因素對機體的進一步損害。急性疼痛多突然出現，持續時間比較短，治療相對簡單，對因治療是主要止痛手段，一旦導致疼痛的病因祛除了，疼痛也隨之逐漸消失。癌痛患者的急性疼痛也同樣具備上述特點，稱之為疼痛急癥，如腫瘤腦膜轉移致急性重度頭痛、腸道或腸系膜轉移致腸梗阻或穿孔、骨轉移致病理性骨折等。疼痛急癥一旦出現需立即處理，盡量去除病因，如采用姑息性放療、手術等，同時也應盡快給予止痛治療。慢性疼痛本身就是一種疾病，也可由疾病或損傷引起，但病因祛除后疼痛仍持續存在，超出正常的損傷修復時間，常與心理疾患互為因果。因此，慢性疼痛的治療相對復雜，常需聯合多種治療手段，即便如此，少數患者的疼痛也難以滿意控制。癌性疼痛多屬慢性疼痛，持續時間長，導致患者疼痛的病因很難全部去除，即便完全去除也有可能后遺慢性疼痛。（二）癌性疼痛與非癌性疼痛的區別1、預期生存時間隨著腫瘤整體防治水平的提高，癌癥患者的預后明顯改善，更多患者獲得臨床治愈。但是，多數中晚期患者仍不可治愈，預期生存有限。治療癌性疼痛時應首先了解患者的腫瘤分期、判斷預期生存時間，以便選擇有針對性的個體化治療手段。例如：一些良性疼痛采用介入治療手段可根治疼痛，但為有創操作、治療費用昂貴，對于晚期腫瘤患者，尤其是終末期患者并不適合，他們中多數可通過藥物治療達到同樣滿意的止痛效果。2、體能狀況良性疼痛患者全身情況一般相對較好，伴發疾病較少，對止痛治療的總體耐受性較好。癌性疼痛患者多經歷過手術、化療、放療等對機體損傷較大的抗腫瘤治療，對所有治療、包括止痛治療的耐受性明顯減低，止痛治療尤其是介入治療的并發癥可能相對較多。3、疼痛的病因癌性疼痛的病因復雜，常難以完全祛除而持續存在，如惡性腫瘤多發骨轉移所致的疼痛；良性疼痛，尤其是其中的急性疼痛，對因治療往往是最有效的根治性止痛方法。4、疼痛的性質和程度癌性疼痛多呈持續性，常為混合性疼痛，如結腸癌肝轉移、骨轉移患者，內臟痛和軀體痛可同時存在，晚期卵巢癌患者常有內臟痛和神經病理性疼痛等；癌性疼痛程度相對較重，中至重度疼痛多見。5、心理因素任何慢性疼痛都可能導致情緒、心理異常。但是，癌性疼痛導致心理異常的因素更普遍，如腫瘤診斷、疾病復發或轉移等“壞消息”往往先于疼痛出現，導致患者出現焦慮、恐懼、抑郁等，部分患者發展為焦慮或抑郁癥，這些負面情緒與癌性疼痛相互影響，形成惡性循環。（三）慢性癌痛治療的主要原則1、多數癌性疼痛采用藥物治療為主的止痛治療手段實踐證明，80～90%的癌性疼痛可以通過止痛藥物治療得到有效控制。2、WHO三階梯止痛原則仍是癌痛治療領域普遍采用的基本原則WHO三階梯止痛原則歷經20余年的實踐檢驗，目前仍是全球各國普遍采用的主要止痛原則。盡管近年鑒于各個國家、地區的法律、經濟發展水平、醫療服務體制、文化背景等差異，各國或區域性學術團體相繼制定了更具本國或本地區特點、更具實用性的癌痛指南，但這些指南仍然遵守了WHO三階梯止痛的基本原則。WHO三階梯止痛原則專指非介入性藥物止痛，但并不意味著其忽視或排斥介入性治療手段；相反，三階梯指南堅持“讓癌癥患者疾病全程無痛的基本原則”，提倡無論患者是否采用藥物治療以及采用哪一階梯藥物治療，如存在明確的介入治療指征、又無禁忌癥，都應及早進行。3、熟悉藥物治療及癥狀控制的基本原則止痛藥物是治療癌性疼痛的主要手段，因此應熟悉各類止痛藥物的藥代動力學、藥效學特點及其常見不良反應的防治；癌癥患者除疼痛以外常合并惡心嘔吐、便秘、呼吸困難、多汗、食欲減退/惡液質、腸梗阻等癥狀，這對止痛治療的療效和不良反應都可能產生影響。因此，只有臨床醫生全面掌握這些常見癥狀的診治原則，才能給患者以更有效的止痛治療，改善患者的整體生活質量。4、重視多學科協作和會診癌癥及癌痛對患者的影響是全身性的、復雜的。已故現代姑息醫學創始人\o"CicelySaunders"CicelySaunders博士提出了“TotalPain”的概念，國內有學者將之譯為“總疼痛”。此概念被止痛專家和姑息治療專家普遍認同，這不僅導致止痛觀念的深刻變革，也對姑息治療的團隊及專科組成產生影響。目前，一些發達國家的姑息治療團隊不僅包括腫瘤專科醫生、止痛專家、心理醫生、理療康復醫生，還包括專科護士、社會工作者及志愿者等成員。我國的姑息醫學專業尚在萌芽階段，各級醫院鮮有姑息治療專科，因此疼痛專科醫生在診治慢性疼痛，尤其是癌性疼痛時應充分重視多學科協作，積極開展學科間的會診，這不僅有利于癌痛患者，也有利于多學科醫生之間的相互學習、取長補短。5、把握介入治療的時機盡管癌痛治療中，絕大多數患者都能從非介入性治療中獲益，但仍有部分患者在治療的某一階段（特別是癌癥晚期）需行介入治療方能有效止痛。此時，需要臨床醫生不僅了解癌癥、癌痛的特點，還要熟練掌握藥物治療及介入治療的原則及主要技術，恰當把握實施介入治療的時機（見下述）。6、重視潛在有效的抗腫瘤治療手段盡管癌性疼痛病因復雜、缺乏有效的根治手段，但一些常用的抗腫瘤治療，如局部放療、內分泌治療、解救化療、雙磷酸鹽治療都有可能通過控制腫瘤進展而緩解疼痛。因此，如患者存在抗癌治療指征，在癌痛治療的同時，也應繼續抗癌治療。7、區別對待終末期患者的止痛治療癌癥終末期癌痛患者的止痛治療不同于一般慢性癌痛的治療。十分有限的生存期、惡液質狀態以及多種癥狀的疊加，使常規止痛治療難以開展或難以奏效。美國NCCN姑息治療指南及歐洲腫瘤內科學會（ESMO）制定的癌痛指南都建議終末期患者可用鎮靜劑輔助止痛，盡管越來越多的有識人士對此理解并接收，但仍可能引發爭議，需謹慎借鑒。8、個體化治療是癌痛治療的根本個體化治療并不是對止痛基本原則的違背，更不是隨意治療。是在熟練掌握癌痛診治策略和腫瘤診治原則基礎之上的、根據患者自身特點開展的有針對性的客觀全面的治療，既是癌痛治療能否成功的關鍵之所在，也是止痛治療是否正確、恰當的權衡標準。第二章慢性癌痛的評估和治療一、慢性癌痛的評估患者的主訴是疼痛評估的金標準。所有癌癥患者在疾病診治過程中都應全程、動態評估有無疼痛；對疼痛的全面評估是癌痛治療的首要步驟。疼痛評估的第一步是讓患者詳細描述其疼痛情況，這不僅有助于發現疼痛的病因，還可區分不同機制所致疼痛。應詳細詢問疼痛出現的時間、持續時間、部位、有無放射、加重或緩解因素等，以便初步判斷疼痛性質。此外。還要詢問患者既往是否接受過止痛治療及其療效、既往抗腫瘤治療史等，以便有針對性的選擇止痛藥物及其他治療手段。疼痛評估的第二步是疼痛程度評估。盡可能使用簡單有效的方法，如視覺模擬評分法（VAS法）和數字分級法（NRS）法等。兒童、沒有語言交流能力的老年人或存在語言溝通障礙的成年人可采用臉譜法評估。疼痛按程度分為三類，即輕度、中度及重度疼痛；疼痛程度評估時，不僅要明確患者評估當時的疼痛程度，還要了解過去24小時內的一般疼痛程度和最嚴重的疼痛程度，了解靜息和活動狀態下的疼痛程度變化。疼痛評估的第三步是了解疼痛對患者生活質量產生的影響。包括對患者的心理、軀體功能、日常生活的影響等。疼痛的全面臨床評估還應包括患者的預期生存、體能狀況以及疼痛產生的心理、社會、經濟和宗教信仰因素，篩查有無抑郁或焦慮，了解患者及其親屬的疼痛認知、止痛治療的預期目標等。詳細的體格檢查是評估疼痛病因和性質的重要步驟，既可驗證醫生問診時對患者疼痛性質的初步判斷，還可能發現有用的信息，彌補患者主訴的不足。例如，一位晚期癌癥患者主訴右側面頰重度燒灼樣疼痛，初步判斷為病毒感染導致的面神經炎。臨床醫生可通過神經系統查體，了解患者的面部感覺、運動、聽力變化，從而判斷外周神經炎癥的部位，并與腫瘤轉移至顱內、導致中樞痛相鑒別，這有助于選擇正確的治療方案。疼痛的評估還包括必要的實驗室檢查和影像學診斷。二、慢性癌痛的治療如前所述，80～90%的癌痛可通過簡單的藥物治療而有效控制。止痛治療時應盡可能在止痛效果及不良反應之間達到最佳平衡，在實現最佳鎮痛效果時，盡可能減輕止痛藥物的不良反應。從本質上看，藥物止痛為對癥治療，還要根據患者的個體情況開展可行的對因治療。對所有癌痛患者都應給予心理支持，必要的止痛知識宣教，去除患者對阿片類藥物的恐懼心理及不良反應的擔心等。盡管多數癌痛都可經藥物治療得以控制，但少數患者可能需要非藥物治療手段止痛，應動態評估止痛效果，必要時進行會診，開展有針對性的非藥物治療，如介入治療、手術、放療、放松訓練、認知-行為訓練、康復治療等。（一）慢性癌痛的藥物治療1、WHO三階梯止痛原則1986年WHO開始在全球范圍內推廣的癌癥“三階梯止痛”原則，仍是癌痛治療的最基本原則。其主要內容包括下述五個方面：(1)首選口服給藥途徑：應盡量選擇無創、簡便、安全的給藥途徑；口服給藥是首選給藥途徑，患者能口服藥物時應首選口服止痛藥。除非急性疼痛，需要盡快采用其他起效更快的給藥途徑或患者出現口服不能耐受的不良反應時才考慮其他給藥途徑；不能吞咽或存在口服吸收障礙的患者可采用非口服途徑，如：透皮貼劑、栓劑肛納止痛，也可持續靜脈或皮下輸注止痛藥。靜脈途徑給予阿片藥物起效快、給藥15分鐘左右達血漿峰濃度（口服給藥為60分鐘），適于需要快速止痛的患者。(2)按階梯給藥：根據疼痛程度按階梯選擇止痛藥物。輕度疼痛選擇對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎止痛藥（non-steroidalantiinflammatorydrus,NSAIDs）,中度疼痛選擇弱阿片類藥物，如可待因、曲馬多；重度疼痛選擇強阿片類藥物，如嗎啡、羥考酮、芬太尼等。低劑量強阿片類藥物也可用于中度疼痛的治療。(3)按時給藥：癌痛多表現為持續性慢性過程，按時給藥時止痛藥物可在體內達到穩態血藥濃度，有效緩解基礎性疼痛。常選擇持續鎮痛時間長的控緩釋型藥物。按時給藥后，患者的疼痛可緩解，如出現爆發性疼痛時，還應按需給予快速止痛治療，常選擇起效快的即釋型藥物。(4)個體化治療：制定止痛方案前應全面評估患者的具體情況，如肝腎功能、基礎疾病、全身狀況等，有針對性的開展個體化的止痛治療。（5）注意具體細節：止痛治療時的細節是指可能影響止痛效果的所有潛在因素，既包括疼痛的全面評估、準確的藥物治療、動態隨訪等，又包括患者的心理、精神、宗教信仰、經濟狀況、家庭及社會支持等諸多方面。2、WHO“三階梯”止痛藥物的變遷盡管“三階梯”的基本原則一直沿用至今，但隨著基礎醫學研究和臨床實踐的發展和進步，“三階梯”止痛原則的藥物選擇也逐漸發生了變化。（1）第一階梯藥物:阿司匹林是WHO三階梯鎮痛指南推薦的第一階梯代表藥物，也是最早人工合成的NSAIDs，可有效緩解輕度癌性疼痛及各種炎性疼痛。NSAIDs通過抑制前列腺素（Prostaglandin，PG）合成過程中的限速酶即環氧合酶（Cyclooxygenase,COX），使花生四烯酸不能轉變為前列腺素而發揮解熱、鎮痛、抗炎作用。圖示如下:細胞膜破損釋放磷脂↓←磷脂酶花生四烯酸↓←環氧合成酶←非甾體抗炎藥(抑制)前列腺素↓炎癥發熱疼痛目前，已發現三種COX同工酶，即COX-1，COX-2和COX-3，對作用機制了解得比較清楚的是前兩種酶。COX-1為結構酶，存在于正常組織中，維持胃腸、腎臟、血小板等組織器官的生理功能；該酶受抑制則產生消化道潰瘍、穿孔、出血、腎損傷等不良反應。COX-2為誘導酶，只有在受炎癥因子刺激時才在炎癥組織中表達產生，參與炎癥反應和炎性疼痛。理想的NSAIDs應選擇性抑制COX-2，產生抗炎、止痛作用而不影響COX-1，因此器官毒性較小。但是后續研究逐漸發現：COX-1和COX-2的作用靶點分布有重疊現象，對兩者的認識不應過于簡單、絕對，COX-2在一些組織和器官也有表達，如胃、血管內皮、腎、中樞神經系統以及生殖器官等，這些器官的表達與炎癥無關。隨著COX同工酶的發現及相關研究的逐漸完善，發現阿司匹林主要作用于COX-1，鎮痛劑量下對胃腸道的不良反應及出血風險堪虞，因此不再普遍提倡用于慢性疼痛和姑息止痛治療。目前，取代阿司匹林的第一階梯代表藥物分為乙酰氨基酚和NSAIDs。對乙酰氨基酚有解熱鎮痛作用，但無抗炎作用，不屬于NSAIDs類藥物，適用于除炎性疼痛之外的各類輕度疼痛。因服用對乙酰氨基酚可能會對肝臟造成嚴重損傷，《中國藥典》規定，服用該藥物日劑量不得超過2g/日，連續服用不得超過10天。另外，需要提醒那些有飲酒習慣的患者，服用對乙酰氨基酚會導致其肝損傷風險增加；對正在服用抗血栓藥物的患者，提醒他們在服用對乙酰氨基酚前應向醫生咨詢。NSAIDs按其對COX同工酶抑制作用的特點主要分為4類：①COX-1傾向性抑制劑：主要作用于COX-1，阿司匹林屬此類藥物；②非選擇性COX抑制劑：該類藥物對COX-1和COX-2的抑制作用無選擇性，吲哚美辛、布洛芬、萘普生均屬此類藥物；③選擇性COX-2抑制劑：在有效治療劑量時，對COX-2的抑制作用明顯大于COX-1。萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸屬此類藥物；④特異性COX-2抑制劑：即使在最大治療劑量時也不會對COX-1產生抑制作用。塞來昔布和羅非昔布屬此類藥物。姑息治療的對象多為惡性腫瘤或其他不可治愈疾病的終末期患者，多數為老年人，合并癥比較多，因此選擇NSAIDs鎮痛應注意個體化原則，患者合并腎臟、胃腸、心血管疾病以及血小板減少癥或其他出血性疾病時應謹慎評估用藥風險。臨床使用NSAIDs時應遵循以下原則：①輕度非炎性疼痛時，首選對乙酰氨基酚止痛，療效不佳或合并炎性疼痛時再考慮使用NSAIDs治療；②任何NSAIDs均不宜長期、大量服用，以避免毒性反應；③不推薦同時使用兩種NSAIDs，因為療效不增加，而不良反應會加重；④無胃腸道潰瘍或出血的危險因素時，可用非選擇性COX抑制劑，酌情考慮是否同時給質子泵抑制劑；⑤確需長期者，應避免使用非選擇性NSAIDs；⑥需NSAIDs治療的老年人應首選選擇性COX-2抑制劑，但用前應評估心血管事件的風險；同時合并心血管疾患，最好不選NSAIDs止痛，可用對乙酰氨基酚或弱阿片類藥物替代；⑦合并NSAIDs使用禁忌癥的患者可選擇對乙酰氨基酚止痛或直接選擇阿片類鎮痛藥；⑧如果連續使用兩種NSAIDs都無效，則換用其他鎮痛方法；如果一種NSAIDs治療有效但是出現非重度毒性反應，考慮換用其他NSAIDs；⑨用NSAIDs時，注意與其他藥物的相互作用，如β受體阻斷劑可降低NSAID藥效；應用抗凝劑時，避免同時服用阿司匹林；與洋地黃合用時，應注意洋地黃中毒；⑩服用NSAIDs時要定期監測血壓、尿素氮、肌酐、血常規和大便潛血。（2）第二階梯藥物:可待因是WHO最早推薦的第二階梯代表藥物，可與第一階梯藥物制成復合劑型，用于中度疼痛的治療。如患者以前沒使用過阿片類藥物，則不能用芬太尼止痛。；近年涌現的阿片類藥物新劑型和不斷豐富的臨床證據使中度疼痛的止痛藥物選擇更廣泛，低劑量起始的強阿片類藥物，如嗎啡、羥考酮、芬太尼等也逐漸用于中度疼痛的治療，它們克服了傳統復合劑型中對乙酰氨基酚或NSAIDs的天花板效應，便于調整劑量，而且當病情進展、疼痛加重時，患者也不必再行阿片藥物轉換。（3）第三階梯藥物:嗎啡是WHO推薦的第三階梯代表藥物。硫酸嗎啡是具有高度穩定的雙分子嗎啡結構的硫酸5水化合物，硫酸嗎啡控釋片“美施康定?”CONTIN?控釋技術保證血藥濃度相對平穩，目前仍是最常用的強阿片藥物。羥考酮，氫嗎啡酮、芬太尼等是嗎啡之外的常用強阿片類藥物。羥考酮化學結構中的3-甲氧基保護該藥免受首過效應的影響,是生物利用度最高的口服強阿片藥。奧施康定?采用獨特的ACROCONTIN?技術，實現藥物雙相釋放和吸收，38%的羥考酮即刻釋放，吸收半衰期為37分鐘，62%的羥考酮緩慢釋放，吸收半衰期為6.2小時。美沙酮也是治療重度癌痛的有效藥物。但因其半衰期、作用時間存在顯著的個體差異，不適合老人和兒童，僅限于有豐富使用經驗的醫生使用。3、阿片類藥物治療的兩個階段（1）短效阿片藥物的滴定階段：目的是盡快止痛，確定有效的止痛劑量，穩定控制疼痛。按時給予短效阿片藥物控制基礎性疼痛，按需給藥治療爆發痛。控制爆發痛應優選起效快、作用時間短的止痛藥，止痛藥劑量為每日阿片類藥物劑量的10-15%；每日治療爆發痛的劑量應計入次日阿片總量，再折算成分次給藥的劑量，按時給予。（2）控緩釋阿片藥物的維持階段：癌痛多呈慢性持續性疼痛，需要長期服用止痛藥物，可在疼痛控制后將每日短效阿片藥物的劑量轉換成控緩釋阿片藥物劑量，延長給藥間隔，簡化治療，使患者不必因夜間服藥而影響睡眠。4、阿片藥物治療前應明確的兩個問題（1）患者的疼痛是否為腫瘤急癥所致的疼痛：如系腫瘤急癥所致疼痛應立即進行相關的病因治療；常見的腫瘤急癥包括骨折或承重骨的先兆骨折；腦實質、硬腦膜或軟腦膜轉移癌、與感染相關的疼痛、內臟梗阻或穿孔等。（2）患者是否存在阿片耐受：美國FDA對阿片耐受的定義為：已按時服用阿片類藥物至少一周以上，且每日總量至少為口服嗎啡50mg、羥考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、羥嗎啡酮25mg或其他等效藥物；用芬太尼貼劑止痛時，其劑量至少為25ug/h。不能滿足上述持續止痛時間、劑量要求時則定義為阿片未耐受。區分阿片未耐受和阿片耐受概念的意義在于：①為采用不同的短效阿片藥物滴定起始劑量提供依據。對于阿片尚未耐受的中度以上癌痛患者，短效起始劑量為口服嗎啡5～15mg或其他等劑量藥物；而阿片耐受的患者則應將前24小時的累積劑量換算成短效阿片，在此基礎上再增加10～20%劑量；②對于阿片未耐受的中至重度癌痛患者，嗎啡多為首選，芬太尼透皮貼劑不適于此類患者。在阿片耐受的患者，如疼痛仍不能滿意控制，則可在原有阿片劑量基礎上，酌情增加劑量，疼痛持續控制不滿意時還可考慮阿片類藥物轉換和專科會診。③芬太尼貼劑不能在短效滴定階段使用，只用于疼痛穩定控制后阿片耐受的患者。5、阿片藥物的選擇原則應選擇純阿片受體激動劑，如可待因、嗎啡、羥考酮，氫嗎啡酮、芬太尼等，盡量不選混合激動劑，如布托啡諾、噴他佐辛；盡量選擇半衰期較短的阿片藥物，而避免使用半衰期較長的阿片藥物，如美沙酮、羥甲左嗎喃；短效阿片藥物滴定階段不適用芬太尼，芬太尼只推薦用于癌痛穩定控制之后；如患者以前沒使用過阿片類藥物，則不能用芬太尼止痛。腎功能衰竭的患者不用嗎啡、曲馬多止痛；丙氧芬、哌替啶不用于癌痛治療；不建議使用安慰劑治療癌痛；6、阿片藥物治療的安全性使用阿片藥物時，對老年和肝腎功能不全患者必須加以重視，他們對止痛藥物敏感，可能較低劑量就會引起過度鎮靜等不良反應。應從較低劑量起始，緩慢加量。安全和良好疼痛控制的關鍵在于全面動態的疼痛評估。另外，對使用苯二氮藥物的人群要注意譫妄和過度鎮靜的發生，適當減少阿片藥物劑量有助于改善譫妄。呼吸抑制是阿片藥物的另一相關不良反應，發生前患者常有過度鎮靜，因此過度鎮靜是適度減少阿片藥物的早期警告信號。7、阿片類藥物的不良反應阿片藥物常見不良反應包括便秘、惡心、嘔吐和過度鎮靜。惡心、嘔吐和過度鎮靜一般在服藥1周內逐漸緩解。便秘與其他不良反應不同，不會隨著長期使用而減輕。因此所有阿片藥物使用者需要同服通便藥物，通便藥物成分中至少包括刺激胃腸蠕動的成分，如番瀉葉、比沙可啶等，可視患者的具體情況決定是否聯合糞便軟化劑，如多庫酯、丹蒽醌等，詳見后述。正確使用阿片藥物，極少出現呼吸抑制。阿片類藥物所致的呼吸抑制多出現在阿片初始滴定或快速增加劑量時，一般不會在鎮痛藥劑量比較穩定時發生，除非患者代謝、藥物排泄產生變化或同時使用其他鎮靜藥。過度鎮靜是藥物過量的最初表現，進一步會發展為呼吸抑制。對于病情尚穩定的過度鎮靜患者，首選治療應包括：阿片類藥物減量或暫停使用、吸氧、喚醒治療。有明顯呼吸抑制者，使用納洛酮0.4mg，用10ml生理鹽水稀釋后，每1～2min靜推，直至呼吸頻率滿意。治療目的是逆轉呼吸抑制而不逆轉阿片鎮痛效應，應警惕快速納洛酮靜推可能會引起長期服用阿片藥物的患者出現疼痛危象。8、難治性疼痛的治療策略經規范的藥物止痛后，一些患者仍感疼痛，此時最常見的原因為止痛藥物劑量不足，增加止痛藥物劑量可改善止痛效果。反復調整治療方案后仍不能穩定控制的疼痛稱為難治性疼痛，應考慮以下可能：（1）神經病理性疼痛：有效的輔助用藥，如加巴噴丁（100～300mg口服，每日1次，逐步增量至300～600mg，每日3次，最大劑量為3600mg/d）；或三環抗抑郁藥（阿米替林10～25mg口服，每晚1次，逐步增至最佳治療劑量）；美沙酮、氯胺酮可阻斷NMDA受體，對部分神經病理性疼痛有效。（2）爆發痛：選用快速起效的短效阿片藥物（劑量為阿片日劑量的10%～20%），對可預見的爆發痛應給予預先止痛治療（如穿衣或預期活動）。對于骨轉移所致的爆發痛，考慮輔助藥物NSAIDs或放射治療。（3）藥物耐受：考慮增加阿片藥物劑量或轉換為另一種阿片藥物。（4）心理成癮性：在癌痛患者中罕見，但有藥物濫用史者有較高風險。（5）心理疾病的軀體化：應向心理醫生、疼痛醫生或姑息治療機構咨詢。有效的疼痛控制需要綜合治療，包括其他癥狀評估、藥物和非藥物治療以及對患者及其家屬進行有關如何獲得合理鎮痛的教育。當上述標準鎮痛治療仍無效時，應當請教有關專業人員。9、患者及其親屬的宣傳教育在癌痛的治療過程中，患者及親屬的理解和配合至關重要。要有針對性的開展止痛知識教育，使其認識到止痛治療是腫瘤綜合治療的重要部分，忍痛對患者有害無益；多數癌痛可通過藥物治療有效控制，止痛治療時常需按時服藥，一種藥物無效時，其他藥物也可有效；要在醫務人員指導下進行止痛治療，患者不宜自行調整止痛藥劑量和止痛方案；嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，在癌痛治療時罕見成癮現象，此類藥物屬管制藥物，應確保安全放置；止痛治療時要密切觀察療效和藥物的不良反應，隨時與醫務人員溝通，定期隨訪或復診。（二）慢性癌痛的非藥物治療和介入治療主要包括疼痛存在的全程給予必要的心理關懷，可開展認知－行為訓練、物理治療和中醫針灸治療等；還可采用必要的介入治療手段。心理關懷主要是幫助患者克服緊張、焦慮情緒，進行自我調節，充分調動患者自身的積極性，配合止痛治療和必要的康復訓練。研究顯示，盡管心理關懷并不減少止痛藥物的不良反應，但對患者的整體疼痛控制有益。認知－行為訓練內容復雜。轉移止痛法、放松訓練、催眠法和認知重建是慢性癌痛治療時常采用的方法。轉移止痛法輔助止痛時可以讓患者采用舒適的體位，閉目回憶自己的童年趣事或自己愿意想的任何事情或經歷，也可根據個人喜好選放一些輕快高調的音樂，還可看一些笑話、幽默小說，聽一段相聲取樂，達到轉移止痛目的。全身放松可給患者帶來輕快、愉悅感受，肌肉松弛還可緩解疼痛。放松訓練時可輔導患者閉目放松，作嘆氣、打呵欠等動作，隨后屈髖屈膝平臥，放松腹肌、背肌、足部肌肉，作緩慢的腹式呼吸。或讓患者在安靜環境下閉目，進行深而慢的吸氣和呼氣，使清新空氣進入肺部，緩解患者的緊張和焦慮。物理療法包括應用各種物理因素，如電、光、聲、磁、冷、熱、機械等治療方法，可降低神經興奮性、調節植物神經功能、緩解肌肉痙攣、促進血液循環、改善組織缺氧，加速致痛物質的排泄，對消除或減輕炎癥、創傷、肌肉痙攣、代謝、精神性疼痛均有明顯療效。中醫針灸治療疼痛可追溯到砭石時期，《帛書》中已有灸法鎮痛的記載，《內經》中涉及疼痛的篇章有十余篇，其中三篇是痛癥專論，對疼痛的病因、臨床表現、治療原則、預后和轉歸進行了系統的論述，是現存最早的關于疼痛的理論。目前，疼痛性疾病依然是針灸的主要適應癥之一，1996年世界衛生組織意大利米蘭會議推薦的64種針灸適應癥中，有32種與疼痛有關。臨床觀察表明，針刺可有效緩解癌痛，其機制復雜，通過許多神經遞質或調質的共同參與而實現鎮痛作用。針刺鎮痛時，腦內內源性阿片肽釋放增加，其中β-內啡肽和腦啡肽在腦內具有很強的鎮痛效應，腦啡肽與強啡肽在脊髓內有鎮痛作用。研究者報道，針刺雙側足三里穴對腹部癌疼痛的有效率，胃癌為93％，肝癌為87%，結腸癌為88%，淋巴瘤為90%。介入治療是慢性癌痛治療的重要手段，治療目的包括兩個方面：一是克服傳統給藥途徑下患者不能耐受的止痛藥物不良反應，例如可通過硬膜外、椎管內、神經叢給藥等途徑給藥，減輕阿片類藥物的胃腸道反應，還可降低阿片的使用劑量；二是有可能通過單神經阻滯而有效控制的慢性癌痛。對病灶明確的癌痛可采用經皮椎體成形術、神經損毀性手術、神經刺激療法、射頻消融術等。介入治療前應謹慎評估患者的預期生存及體能狀況、是否存在抗腫瘤治療指征、介入治療的潛在獲益和風險等。如前所述，要準確把握介入治療和藥物治療實施的時機，動態評估患者的疼痛變化，正確判斷藥物治療和介入治療的療效。第三章止痛藥物常見不良反應的防治如前所述，多數慢性癌痛采用藥物治療，其目標是最大限度緩解疼痛，并盡量減少止痛藥物的不良反應，力求在二者之間達到最佳平衡，實現最佳鎮痛效果。因此，臨床醫生除了掌握癌痛的全面評估、止痛藥物的選擇技巧和原則外，還應重視常用止痛藥物不良反應的防治原則，注重積累臨床經驗。阿片類藥物是癌痛治療的核心藥物，但對其不良反應的過度擔心和缺乏防治經驗一直是影響癌痛治療效果的重要因素。循證醫學證據已經證明，阿片類藥物的不良反應可在短期內形成耐受，隨著給藥時間的延長而逐漸緩解，只有便秘很難產生耐受，需積極防治。癌痛患者除阿片止痛外，多接受其他藥物止痛或合并其他癥狀，所以對止痛治療期間出現的不良反應要綜合分析。事實上，第一階梯藥物的臟器毒性作用遠高于預期，因此，癌痛治療時使用第一階梯藥物更應謹慎。癌痛患者如同時接受全身化療，則化療藥物對血液、肝臟、腎臟和心臟等器官可能產生潛在的損傷或毒性，此時如果使用第一階梯藥物止痛其潛在毒性風險比阿片藥物更高。因此，美國2010版NCCN成人癌痛指南指出：相比而言，阿片類藥物比NSAIDs更安全、有效。晚期癌癥患者除疼痛外常合并其他各種癥狀，尤其是消化道癥狀，此時開展止痛治療，更應注意毒不良反應的防治。掌握晚期癌癥患者常見癥狀的診治策略有益于提高慢性癌痛的整體治療水平。一、便秘便秘是指糞便干結、排便困難或排便不盡感和排便次數減少。既是晚期癌癥患者的常見癥狀，也是阿片類藥物及常用輔助鎮痛藥物（如加巴噴丁、阿米替林）的常見不良反應。臨床醫生應認識到導致患者便秘的因素是多方面的，了解這些病因不僅有助于便秘的治療、還會改善癌痛的治療效果。（一）便秘的病因1.非藥物性因素主要包括：體能狀況差，活動量減少，胃腸蠕動減弱；飲水量下降或合并脫水、營養不良等導致大便干結；體虛致排便無力，長期臥床，不能正常排便，腹部或肛周疼痛（如痔瘡）引起“排便畏懼”，影響排便導致大便淤結于腸道等；腫瘤浸潤腸道引起腸道狹窄或阻塞可導致糞便通過障礙引起便秘，嚴重者可導致不全或完全性腸梗阻；腫瘤壓迫或浸潤腰骶部脊神經、盆神經可致排便反射中斷，產生便秘；高鈣血癥、低鉀血癥也會使胃腸動力下降，引起便秘。2.藥物性因素導致便秘的常見藥物包括：阿片類止痛劑、非阿片類止痛劑（如非甾體類止痛藥物）、抗膽堿藥、抗組胺藥、三環類抗抑郁藥物、吩噻嗪類利尿劑、鈣離子拮抗劑、抑酸藥、氟哌啶醇、止瀉藥、5-羥色胺受體拮抗劑、有神經毒性的化療藥物如長春堿類、紫杉類藥物等。（二）評估在治療便秘前應對便秘進行全面評估，了解原因，明確診斷。晚期癌癥患者的便秘可分為器質性和功能性兩類，腫瘤浸潤腸管、神經或抗腫瘤藥物所致的神經毒性可引起器質性便秘；50%左右的晚期癌癥患者合并功能性便秘。應詳細詢問與便秘有關的病史，兩次排便間隔時間、大便性狀、費力程度、排氣情況、每日進食量及主要成分、飲水量及排尿情況、服藥種類和名稱以及既往便秘治療情況等。還應詳細詢問患者是否合并其他伴隨癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等，腹部查體有助于幫助判斷糞塊的位置和軟硬度、胃腸蠕動情況及是否合并腸梗阻等，必要時還應進行直腸指診。腹部X-線檢查有助于判斷是否合并腸梗阻、了解糞石的位置、便秘的程度等。（三）預防應努力排除便秘形成的可逆因素，如為體質虛弱的患者改進排便條件，增加膳食纖維和液體攝入量等。在保證患者能有足量液體攝入的前提下，可補充纖維素產品如車前子、甲基纖維素等，否則會影響療效。口服阿片止痛劑的患者都需藥物預防便秘，防治便秘藥物的劑量也隨止痛劑量增加而酌情增加。（四）治療按藥物作用機制分兩大類，即糞便軟化劑和刺激性瀉劑，有的藥物或復合制劑兼有以上兩種功能。糞便軟化劑主要包括：多庫酯鈉、聚乙二醇、乳果糖、氫氧化鎂、山梨醇等；刺激性瀉劑主要有：比沙可啶、蒽醌類（番瀉葉、鼠李皮）、酚酞、礦物油（石蠟油、蓖麻油等）。國外常選擇多庫酯鈉和番瀉葉提取成分構成的復合制劑（ColoxylwithSenna）作為防治便秘的一線藥物，該藥包括糞便軟化劑和刺激性通便成分，作用溫和有效，非常適于晚期腫瘤患者。在口服阿片類止痛劑時該藥可作為預防性藥物使用，也可用于輕度便秘的治療。該藥尚未在我國上市，國內可替代的復合制劑為多庫酯鈉丹蒽醌膠囊、車前番瀉顆粒等，作用與前者近似。常用的治療便秘的二線藥物有：比沙可啶、聚乙二醇、氫氧化鎂、乳果糖、山梨醇、檸檬酸鎂等，嚴重便秘可考慮口服液體石蠟，因其口味差，可導致腹痛、電解質紊亂，多次使用還影響脂溶性維生素吸收，故應盡量避免用于晚期癌癥患者。惡性腫瘤終末期患者便秘防治藥物的劑量需視病情滴定，有時可適當超出藥品說明書劑量。使用糞便軟化劑中的滲透性通便藥物多不能通過腸道吸收，可在腸道形成高滲環境，吸收腸外水分，導致腸內容積增加，刺激腸壁，引起蠕動增加，促進排便。因此，這類藥物容易加重或導致電解質紊亂，破壞癌癥患者特別是重癥晚期患者本已脆弱的內環境，應慎用。常用的瀉鹽有鎂制劑和鈉制劑，如氫氧化鎂或鎂乳等，有腎臟損傷者應避免；有水腫、心功能不全或高血壓的患者應避免使用鈉鹽制劑，如磷酸鈉鹽；乳果糖易導致腹脹、腹痛，應避免頻繁或長期使用。要關注直腸內滯留糞塊的處理。口服藥物治療便秘前應明確患者是否有直腸內糞塊滯留。發現患者直腸內有不易排出的糞塊時，可首先考慮經直腸使用通便的栓劑，無效則應灌腸。直腸栓劑包括刺激性栓劑和潤滑性栓劑。刺激性栓劑可選比沙可啶栓、酚酞栓，適于直腸內積聚的糞塊較軟，但因體虛無力排便者。潤滑性栓劑有助于直腸內比較硬的糞塊排出。常用的潤滑性直腸栓劑有甘油、山梨醇栓劑，可潤滑并刺激腸道，促進排便。患者使用直腸栓劑后仍無效時，應灌腸。首選溫鹽水或清水灌腸，也可采用磷酸鹽類灌腸；當糞便非常堅硬時，還可考慮石蠟油保留灌腸，應避免使用肥皂水灌腸，因其配制濃度比較隨意，濃度過高對腸粘膜會造成損害，也會導致患者不適。以上措施均失敗時，可考慮人工直腸取便，應預先取得患者同意，并預先給予短效止痛、鎮靜藥物，如即釋嗎啡、勞拉西泮或米達唑侖等，以減輕操作時患者的痛苦。中藥是我國便秘防治的一大特色，治療前先應辨證施治，便秘一般分為虛實兩類，以調理氣機，滋潤腸道為治療原則。有通便作用的中藥多達50余種，如麻仁、大黃、芒硝、番瀉葉、蘆薈等，常用的中成藥有：麻仁潤腸丸（或膠囊）、番瀉葉顆粒、四磨湯、蓯蓉通便丸、大黃通便顆粒、大黃瀉火丸、清腸通便丸等。應在中醫指導下辨證施治、合理選擇。長期應用中成藥防治便秘時應注意毒性反應，尤其是重金屬中毒。二、惡心及嘔吐（一）病因是止痛藥物常見的不良反應，在接受化療、放療等抗腫瘤治療時更常見。胃腸道炎癥、潰瘍、便秘和腸梗阻時也常發生。此外，代謝性因素，如肝腎功能衰竭、腫瘤所致高鈣血癥、副腫瘤綜合征、感染、高顱壓、心理和精神因素也會導致惡心嘔吐。（二）機制盡管導致惡心嘔吐的病因復雜，但機制近似。各種誘因使延髓嘔吐中樞的傳入興奮增加是惡心嘔吐產生的主要原因，患者惡心嘔吐的病因及誘因多種多樣，因此在治療前，應首先明確病因。延髓嘔吐中樞興奮分為外周和中樞機制兩大類。1、中樞機制主要包括三種：①中樞化學感受區感受血液和腦脊液中的毒性物質，傳遞興奮至嘔吐中樞。常見的化療相關性嘔吐（chemotherapy-inducednausiaandvomiting，CINV）以及代謝因素所致嘔吐都經此途徑產生。②內耳前庭、視系統直接傳入沖動至嘔吐中樞。③皮層直接發出下行沖動至嘔吐中樞，化療預期性嘔吐就是經此途徑引發，焦慮及其他情感因素也經此途徑產生惡心嘔吐。2、外周機制主要是通過復雜的傳入系統興奮嘔吐中樞及中樞化學感受區。藥物、毒素、病原微生物、潰瘍等誘因可刺激胃腸道平滑肌，觸發化學和壓力感受器興奮，經交感和副交感神經傳入嘔吐中樞及中樞化學感受區，導致惡心嘔吐。參與惡心嘔吐神經興奮傳遞的神經遞質主要有5-HT3、P物質、組胺、多巴胺、乙酰膽堿、γ氨基丁酸等，中樞化學感受區內及臨近組織的一些酶，如ATP，單胺氧化酶、膽堿酯酶等也可能參與了CINV的形成。（三）預防對有惡心嘔吐傾向的患者提前給予藥物治療，如化療前的止吐藥物治療；當患者服用有可能導致惡心嘔吐的藥物，如阿片類藥物時，要同時處方止吐藥，患者一旦出現先兆，盡早按時服用。（四）治療應遵循以下原則：①一旦出現，應按時給予止吐藥，而不是嘔吐時臨時給藥；②先選擇一種藥物止吐，逐漸滴定至最佳劑量，效果不滿意時再聯合另一種藥物，療效差時應換另一類藥物，而不是同類藥物間的轉換；③聯合治療常優于單方給藥，是有效的止吐策略。按發病機制進行有針對性的藥物治療：①中樞化學感受區的興奮通過多巴胺及5-HT3傳遞，所以多巴胺受體和5-HT受體拮抗劑可有效緩解此途徑導致的嘔吐。常用的多巴胺受體拮抗劑有胃復安、氟哌啶醇、三氟啦嗪、多潘立酮等；其中胃復安最常用，因之不僅作用于中樞，還可促進胃排空，通過外周機制發揮作用。常用的5-HT3拮抗劑有昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾斯瓊，但此類藥物可致便秘，如不能有效控制反而會加重惡心嘔吐，甚至產生腸梗阻，應予重視；②對于因前庭或視系統傳入沖動增多所致嘔吐，可選擇抗組胺藥物治療，如敏可靜、賽克利嗪等；東莨菪堿為M1型膽堿能神經元受體拮抗劑，也可用于此類嘔吐的治療。③皮層興奮所致嘔吐的主要神經遞質為5-HT3和γ氨基丁酸，因此，5-HT3受體拮抗劑及γ氨基丁酸受體拮抗劑，如勞拉西泮可能有效。糖皮質激素也可能有效，該藥還可減輕腦轉移灶所致的顱高壓。地塞米松聯合胃復安是姑息治療中最常用、最有效的聯合方案，勞拉西泮和其他苯二氮卓類藥