口服降糖藥物的應用課件第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日胰島素抵抗肝糖產生胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并發癥大血管并發癥

2型糖尿病發生、發展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發生NGT第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類羅格列酮，吡格列酮研發中的藥物第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日各類口服降糖藥的作用部位↑非磺脲類↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損↓糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服降糖藥物單藥治療降低糖化血紅蛋白

(隨機對照研究)磺脲類 0.9-2.5%二甲雙胍 0.8-3.0%α-糖苷酶抑制劑 0.4-1.3%噻唑烷二酮 1.1-1.6%非磺脲類胰島素促泌劑

(瑞格列奈) 1.7-1.9%

(那格列奈) 0.6- 1.0%StevenVetal.SouthernMedicalJournal2005,3(18);363-371第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服降糖藥適應證用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日2型糖尿病控制目標（亞太地區-中國）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5

<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2

<2.5（3.0）

2.5–4.0>4.0理想尚可差第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發生率低、肝腎副作用小）依從性（服藥的方便性）個體化（合理選擇病人）第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日磺脲類藥物第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日磺脲類藥物作用機理刺激胰島b細胞分泌胰島素 可與b細胞膜上的SU受體特異性結合關閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日ATP敏感性鉀離子通道的結構SURx和Kir6.x按4:4構成四聚體的功能單位（SURx/Kir6.x）×4

第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日常用磺脲類藥物的臨床特點第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日磺脲類藥物的不良反應磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為格列本脲）

—老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日磺脲類藥物－總結適用于b細胞功能尚存的2型糖尿病患者臨床應用時根據每種藥物的特點選擇主要不良反應為低血糖，尤以格列苯脲多見腎功能不全的患者大多數藥物禁忌使用第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日非磺脲類胰島素促泌劑

瑞格列奈 那格列奈第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日胰島素促泌劑藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日EurJClinPharmacol2001;57:147-152.諾和龍?-腎功能不全時可安全使用92%

經糞膽途徑排出，不加重腎臟負擔，無因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評審委員會去除了諾和龍?“腎功能不全”的藥物禁忌癥，使諾和龍?成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日瑞格列奈的不良反應

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日瑞格列奈的特點（與磺脲類的差別）作用更快、持續時間更短促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發生率更低在腎功能不全患者可以安全使用第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負擔減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日二甲雙胍藥代動力學攝取6小時內，從小腸吸收達峰時間為1－2小時半衰期為4－8小時從腎臟中清除第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日二甲雙胍劑量二甲雙胍常用劑量；最大劑量2.5g/day二甲雙胍緩釋片：起始劑量500mg/day,最大劑量2000mg/day第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日雙胍類藥物不良反應常見有消化道反應 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日雙胍類藥物－總結由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類的作用機制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉位

第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類的作用機制PPARγRXRTZD增加胰島素敏感基因的轉錄GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日TZD的代謝與排泄（羅格列酮）經腎臟排泄占64％經糞膽途徑排泄23％第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類藥物的不良反應頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現低血糖。部分患者的體重增加。可加重水鈉瀦留可增加心臟負荷－2級以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少治療時需監測肝功能第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日TZD的常用劑量藥物 常用劑量羅格列酮(文迪雅) 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮(瑞彤)15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜唐蘋)伏格列波糖(倍欣)米格列醇第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效IndustrialBiology2003,3,33(1)糖化血紅蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發酵導致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現黃疸第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服降糖藥失效主要指磺脲類藥物失效原發性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物１個月后未見降糖效應繼發性失效：治療初期能有效控制血糖，但長期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服藥聯合應用的目的和意義單藥治療療效有限繼發失效2型糖尿病不同的發病機理作用機制不同的藥物聯合應用療效相加第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服藥聯合應用的益處改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護細胞功能，延緩其衰竭減輕胰島素抵抗延緩、減少并發癥的發生和死亡減少不良反應第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日7698HbA1c(%)10口服藥單藥治療飲食口服藥聯合治療口服藥+基礎胰島素口服藥單藥治療逐漸加量糖尿病病程口服藥

+每天多次胰島素注射保守的治療方式:傳統階梯治療方案第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服藥+基礎胰島素口服藥+每天多次胰島素注射飲食口服藥單藥治療口服藥聯合治療調整口服藥劑量糖尿病病程7698HbA1c(%)10積極的治療:早期聯合治療策略第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日聯合藥物增加的療效

HbA1c(%)FBG(mmol/L)磺脲類+二甲雙胍磺脲類+噻唑烷二酮類磺脲類+α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍+噻唑烷二酮類二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍+瑞格列奈噻唑烷二酮類＋瑞格列奈 美國FDA批準的聯合口服降糖藥的

治療療效FDAprescriptioninformation第四十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日固定劑量的復合新劑型美國食品和藥物管理局（FDA）批準格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip）羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲雙胍第四十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日研發中的口服降糖藥的作用部位PPARα/γagonist第四十三頁，共四十五頁，20