從NICE指南及藥物選擇標準看急性期藥物治療決策2014年初，NICE對于成人精神分裂癥的診治與管理進行了更新和增補它是迄今最新的國際指南2009Title:Schizophrenia:coreinterventionsinthetreatmentandmanagementofschizophreniainadultsinprimaryandsecondarycare(CG82)2014Title:Psychosisandschizophreniainadults(CG178)NICE是指英國國立健康與臨床優化研究所，是一個為促進健康和防治疾病而提供國家性指導意見的獨立機構，是全球最大的國家級資助指南制定項目，截至2002年，已發表超過120個指南。NICE指南覆蓋所有疾病領域，并在《英國醫學雜志》（BMJ）刊出，每4年更新一次。NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

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20092014更新要點：1、急性期在藥物干預之前，加入治療方案部分2、藥物干預部分的更新和細化3、強調對于攻擊性行為處理，而不僅僅強調快速精神阻滯劑的應用2014NICE指南更新NICE2009.

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NICE指南-急性期治療手段NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

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200920142014版中強調，口服抗精神病藥物仍然是第一治療手段，同時輔助以心理干預NICE指南-急性期藥物干預的選擇充分探討各種藥物的臨床收益及潛在副作用代謝體重增加、糖尿病EPS靜坐不能、運動障礙、肌張力障礙心血管系統QT間期延長激素高催乳素血癥其他各種主觀不適體驗相比2009版，將代謝問題在藥物選擇中的考慮位次提升至第一，加入對心血管事件及激素問題的考慮NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

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NICE指南-如何進行急性期藥物干預2014：更強調基線代謝及心血管系統記錄與評估1、體重2、腰圍3、脈搏及血壓4、空腹血糖、糖化血紅蛋白（Hb1Ac）、血脂、催乳素5、運動障礙的評估 6、營養狀態的評估、飲食及體育鍛煉水平2009：更關注EPS副作用1、EPS2、代謝3、其他：不愉快的個人主觀體驗用藥前，考慮患者目前與既往藥物治療的獲益與副作用NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

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NICE指南-治療過程中須規律、系統監測NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

治療有效性及藥物副作用是臨床醫生常規監測的部分，運動障礙由于表現明顯，也容易被觀察，但對于較長期形成的體重變化、糖脂代謝水平變化，醫生們是否已經形成定期、系統的監測習慣？NICE指南中從藥物方案選擇到隨訪治療過程中

如此突出體重及糖、脂代謝的系統監測

意義何在？相對風險OR值精神分裂癥患者中代謝問題比例顯著增高1McEvoyJP,etal.SchizophrRes2005;80:19-32.CATIE研究顯示，689名符合分析標準的精神分裂癥患者中，代謝綜合征的發病率按照NECP及AHA標準都達到了40%以上！并且女性具有更高的可能伴隨代謝綜合征！CATIE研究中的精神分裂癥男性與NHANESIII的普通美國人群相比，發生MS的概率為后者138%，而女性患者達到了251%！NECP：NationalCholesterolEducationProgramAHA：AmericanHeartAssociationNHANESIII：3rdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey超MS標準的代謝問題發生率精神分裂癥早亡因素分析LaursenTM,etal.Annu.Rev.Clin.Psycho,2014;10425-48AIDS轉移性實體瘤中重度肝病淋巴瘤白血病任何一種腫瘤糖尿病伴隨終末器官損害中重度腎病偏癱I型和II型糖尿病輕度肝病潰瘍結締組織病慢性肺病老年癡呆腦血管疾病周圍血管病充血性心衰心梗精神分裂癥患者相對普通人群，預期壽命（LifeExpectancy）要減少10-25年！丹麥國家注冊研究中心對精神分裂癥患者的早亡因素進行了分析精神分裂癥患者發生其他軀體疾病與普通人群的發生率比（incidencerateratio）>1的因素中，大量為糖脂代謝、心血管疾病僅僅是超重和肥胖就已經在影響你的大腦。

——Convit博士PoLaiYau,MaryGraceCastro,AdrianTagani,WaiHonTsui,AntonioConvit.PEDIATRICS,2012,130(4)代謝綜合征顯著影響認知功能代謝綜合征患者多項認知功能測試評分低于對照組，包括算數、拼寫、注意力和思維靈活性；代謝綜合征患者的海馬體積小于對照組，腦脊液體積大于對照組(P<0.01)，而且白質的顯微結構完整性下降。49例14-20歲患有代謝綜合征的青少年患者，62例作為對照組。采用認知功能量表對參與者的智力、記憶力、注意力、執行力、精神運動效率等進行了全面的評估，并進行了大腦MRI掃描。研究對象研究方法研究結果正常胰島素代謝胰島素抵抗胰島素葡萄糖胰島素葡萄糖腦細胞內葡萄糖攝取正常腦細胞內葡萄糖攝取偏低＋＋胰島素受體功能正常胰島素受體功能異常Miralbell

J.López-Cancio

E.López-Oloriz

J.etal.CerebrovascDis2013;36:98-105PhilipD.Harvey,MartinStrassnig.WorldPsychiatry2012;11:73-79)代謝綜合征影響認知功能的可能機制代謝綜合征引起腦血管病變，導致腦血流下降，大腦缺血缺氧，從而對認知功能造成影響。胰島素功能異常影響腦細胞的葡萄糖攝取及神經元細胞的突觸密度；腦胰島素抵抗導致“正常”鼠出現阿爾茨海默病樣認知損害。使用磁化傳遞成像（magnetizationtransferimaging）檢視代謝綜合征患者的髓鞘時，研究者確鑿發現了腦組織完整性的下降，提示腦微結構的損害。長期功能改善作用與早期體重增加(自基線至6周時體重增加≥7%，p<0.05)呈負相關6周時體重顯著增加患者(≥7%體重增加)隨后的(p=0.031,t=2.156)(如圖)功能改善情況較差AgidO,etal.EurNeuropsychopharmacol.2013Aug;23(8):842-51.藥物引起體重增加≥7%顯著影響功能恢復PORT指南針對首發急性期患者的治療建議SchizophreniaBulletinvol.36no.1pp.71–93,2010The2009SchizophreniaPORTPsychopharmacologicalTreatmentRecommendationsandSummaryStatementsPORT指南：1992年，美國健康研究和質量機構[AHRQ]和NIMH共同資助建立了SchizophreniaPatientOutcomesResearchTeam(PORT)研究，并在98年和2003年分別發表和更新了兩期，該項目對基于循證的精神分裂癥治療的發展和普及起了非常重要的作用2009版中，對于首發精神分裂癥急性期的治療推薦中指出，首發急性期陽性癥狀的患者，可以使用除了氯氮平和奧氮平以外的所有抗精神病藥物CardiometabolicRiskinPatientWithFirst-EpisodeSchizophreniaSpectrumDisorders:BaselineResultsFromtheRAISE-ETPStudy首發精神分裂癥譜系障礙患者的心血管代謝風險：RAISE-ETP研究的基線結果精神分裂癥初發后康復（RAISE）研究的一部分，由美國國立精神衛生研究所（NIMH）所開發，旨在探究社區環境下首發精神病患者的治療狀況研究人群：15-40歲診斷為精神分裂癥譜系，累計抗精神病藥物治療小于6個月（首發）JAMAPsychiatry.onlineOctober08,2014;JAMApsychiatry

2014Dec1;71(12):1350-63JAMAPsych：首發精神病與心血管代謝風險研究結果顯示：48.3%的受試者肥胖或超重，56.5%存在血脂異常，13.2%罹患代謝綜合癥研究結論：心血管代謝風險及異常在精神分裂癥譜系障礙治療早期已經存在！各心血管風險因子的發生率及采取藥物干預的比例%56.5%13.2%JAMAPsych：首發精神病與心血管代謝風險抗精神病藥治療時長與更高的非HDL-C膽固醇、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C、較低的HDL-C、收縮壓顯著相關（所有）多變量分析中，奧氮平與更高的甘油三酯水平、胰島素及胰島素抵抗顯著相關，而富馬酸喹硫平與更高的甘油三酯/HDL-C比值顯著相關（所有）該結論顯示奧氮平治療與較高水平的甘油三酯、胰島素及胰島素抵抗顯著相關，并與大量之前奧氮平的代謝風險證據相一致。該效應在疾病治療如此早期即顯示，支持了PORT指南中對于首發患者不應使用氯氮平及奧氮平的推薦一致ADA/APA聯合聲明強調代謝因素在選藥決策上的重要性參數基線每4周每8周每12周一年四次每年每5年個人/家族史√√體重（體重指數）√√√√√腰圍√√血壓√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√美國糖尿病醫學會（ADA）、美國精神醫學會（APA）、美國臨床內分泌學會及北美肥胖研究學會聯合發表聲明（并同時發表在兩個領域的專業期刊上），指出影響選擇抗精神病藥物的因素雖然很多，但是首要的考量則是藥物是否會引起代謝疾病。Consensusdevelopmentconferenceonantipsychoticdrugsandobesityanddiabetes.DiabetesCare2004;27:596-601.；JClinPsychiatry2004;65:267-72.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&Biological,2011Psychiatry定期監測患者的軀體情況以圖早期發現代謝綜合征，達到早期發現、早期治療的目的抗精神病藥物的選擇標準：在急性期強效控制癥狀的同時，減少藥物對患者長期功能的影響抗精神病藥物的選擇Correll教授（JohnKane教授任主任的美國著名的精神病學研究中心ZuckerHillsideHospital）在2011年的JClinPsychiatry上發文探討了精神分裂癥的治療目標以及理想藥物的選擇標準2011,JClinPsychiatry治療目標：減少癥狀（起效，Response）癥狀緩解（癥狀存在但在診斷標準之下，Resolution）陽性或陰性癥狀在mild或以下達6個月（臨床緩解，Remission）最終治療目標是Recovery同時，他指出理想的治療還應該克服治療抵觸以及預防復發的問題Recovery的定義:癥狀緩解

symptomaticremission最低水平的學習/職業功能恢復aminimumlevelofeducational/vocationalfunctioning無人監督下完成日常生活任務的能力theabilitytoperformday-to-daylivingtaskswithoutsupervision最低水平的社交能力(每周與家庭以外人員至少1次接觸)aminimumlevelofsocialinteractionsofatleastonesocialcontactperweekoutsideofthefamily注：以上4個領域的標準需同時滿足，且持續至少2年。Recovery與功效并重的治療目標KaneJM,CorrellCU.DialoguesClinNeurosci.2010;12(3):345-57CorrellCU.JClinPsychiatry2011:72(supple1):9-13癥狀控制功能改善Recovery治療的“圣杯”-RecoveryMETABOLICEFFECTSOFPALIPERIDONEERVS.ORALOLANZAPINEINPATIENTSWITHSCHIZOPHRENIA

帕利哌酮ER與口服奧氮平對于精神分裂癥患者的代謝影響全球多中心，為期6個月、前瞻性、隨機、對照研究主要療效指標：TG/HDLRatio基線平均變化次要療效指標：PANSS總分；脂代謝、糖代謝、代謝綜合癥、體重/BMI/腰圍等JournalofClinicalPsychopharmacology,2012帕利哌酮ERvs奧氮平–療效顯著且相當SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457***P≤0.0001終點變化的差異(3.1)低于提前規定的最小臨床相關差異(6.0)(P<0.0242)。因此，證實了治療療效的等效性在規定的等效性限度以內。帕利哌酮緩釋片奧氮平PANSS總分均值基線第6周第3個月第6個月終點兩治療組治療后較基線均具有顯著性變化帕利哌酮ER組平均劑量；奧氮平組為TG/HDL的比值(評價胰島素抵抗的敏感參數)***P奧氮平組在每一個評估點與基線的變化都具有顯著性差異(P<0.0001)帕利哌酮ER無顯著性差異終點與基線的差異奧氮平為；帕利哌酮ER組為；兩治療組間差異顯著(P<0.0001)惡化SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457TG：HDL比值較基線的平均變化帕利哌酮ER奧氮平TG/HDL：甘油三脂/高密度脂蛋白平均TG：HDL比值帕利哌酮緩釋片vs口服奧氮平–糖代謝*P=0.0722;**P=0.0568;§P=0.0917HOMA-IR在每個訪視點都與基線有顯著性差異；帕利哌酮ER無HOMA-B奧氮平組在研究終點具有惡化的趨勢（）HOMA-B帕利哌酮ER及奧氮平組間在每個訪視點及末次具有顯著差異(P<0.045)SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457HOMA-IRHOMA-BHOMA-IR：穩態模型評估胰島素抵抗指數HOMA-B：胰島β細胞功能指數帕利哌酮緩釋片vs口服奧氮平–體重變化SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457每一評估和終點，兩治療組體重vs.基線體重的變化均具有顯著性(***P≤0.001)至研究終點，帕利哌酮ER體重平均增長為約為，增長>7%比例18.3%奧氮平平均增長為4.6kg，增長大于>7%的比例為（28.5%）帕利哌酮ER與奧氮平組間具有顯著性差異（）帕利哌酮ER引起新發代謝綜合征比例顯著小于奧氮平%代謝綜合征發生率*^代謝綜合征根據NCEPATPIII的定義代謝綜合征[2001美國國家膽固醇教育計劃]NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII[NCEPATPIII]:1,腰圍男>102cm;女>88cm2,HDL男<40mg/dL;女<50mg/dL;3,TG>150mg/dL4,BP高壓

>130mmHg

低壓>85mmHg

5,空腹血糖

>110mg/dL滿足上述任意三項即為代謝綜合征SchreinerAetal.PresentedatWWP,Barcelona,November15-18,2009代謝綜合征是發生以下情況的一個重要風險因素1：2型糖尿病心血管疾病（CVD）研究小結奧氮平組及帕利哌酮ER組相對基線精神癥狀都有顯著性改善（）胰島素抵抗的特異性指標TG/HDL奧氮平組顯著高于帕利哌酮ER組（）使用穩態模型的胰島素抵抗指數HOMA-IR計算，奧氮平組顯著惡化（）；而帕利哌酮ER組無顯著性差異研究終點奧氮平組體重增加顯著高于帕利哌酮組（）總結：帕利哌酮ER與奧氮平同樣有效，但是在代謝方面的不良反應方面，帕利哌酮ER有顯著性優勢SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457PaliperidoneERinNon-acutePatientsWithSchizophreniaPreviouslyUnsuccessfullyTreatedWithOralOlanzapine帕利哌酮ER在之前使用奧氮平治療不滿意急性期患者中的研究研究目的：探索對于奧氮平治療不滿意（n=396）的非急性期患者換用帕利哌酮ER治療以后的療效及安全性患者來自于23個國家，非急性期定義為在入組前4周CGI-S改變小于1分使用可變劑量的帕利哌酮ER（3-12mg/日）治療6個月Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.換藥原因分析療效不足210(53.0%)耐受性不佳144(36.4%)依從性不佳16(4.0%)其他26(6.6%)Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.換藥患者的療效結果首要療效指標：PANSS總分≥20%的比例從基線到治療終點PANSS總分≥20%的比例均值為57.4%；即從使用奧氮平缺乏療效而換藥的患者仍有60%左右癥狀能得到進一步的改善PANSS總分從換藥后第4周之后每訪視點都與基線有顯著性差異（）患者功能及滿意度的改善換藥后患者的功能改善：功能僅有輕度影響（PSP>7