EGFRTKIs耐藥后治療策略研究進展

江蘇省腫瘤醫院內科史美祺TKIs耐藥的方式—藥理性和生物性Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2021EGFR-TKI獲得性耐藥機制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2021EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機制不明~15-20%EGFRTKI耐藥后治療選擇EGFRTKI耐藥繼續TKI治療加或換化療局部治療獲益程度？適宜患者？TKI+化療？化療？哪些患者需要？新藥的研發二次活檢新藥臨床研究RECIST標準進展后持續TKI治療?ASPIRATION研究：在RECIST進展后繼持續TKI治療18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫師評估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標準：18歲，確認為IV期或復發NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測量病灶，ECOGPS0-2排除標準：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經存在的肺部疾病，使用華法林主要終點：PFS1(至RECISTPD或死亡的時間)次要終點：PFS2(如RECISTPD后繼續使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park,etal.2021ESMOAbstract1223o結論：RECIST標準耐藥后繼續TKI治療是可行的，能夠延緩后續的治療，包括化療可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評分相對較好者需要隨機對照研究來驗證PD后新發病灶比照在PFS1時，PD后未接受厄洛替尼治療的患者出現新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治療的患者(10.8%)PD后繼續接受厄洛替尼治療患者的腦轉移發生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治療的患者(1.3%)01020304050新病灶腦胸部其他比例(%)PD后有厄洛替尼治療PD后無厄洛替尼治療K.Park,etal.2021ESMOAbstract1223o結論：RECIST標準耐藥后繼續TKI治療是可行的，能夠延緩后續的治療，包括化療可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評分相對較好者需要隨機對照研究來驗證一線EGFR-TKI治療影像學進展后EGFR-TKI用于EGFR突變

陽性突變晚期或復發NSCLC的觀察研究設計：多中心、前瞻性研究目的：評估EGFR+的NSCLC患者一線TKI治療，根據RECIST標準判斷PD后，臨床上實際治療模式研究人群：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復發NSCLC主要終點：根據自RECIST判斷PD后繼續EGFR-TKI治療至臨床PD的時間EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64，13%)PD后持續TKI(C組，N=84，16%)R-PD但未C-PD時，中止TKI(B組，N=154，30%)同時出現R-PD/C-PD時中止TKI(A組，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出現臨床惡化的患者中，35%(84/238)持續接受TKI治療HosomiY,etal.2021ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD研究結果R-PDFS=264d；C-PDFS=461d；6例(1.3%)患者中止治療后出現“疾病反彈〞中位自初始TKI治療中止到開始二線治療時間：11.5d；294例患者接受后續治療R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD；R-PDFS=無RECIST-PD生存期；C-PDFS=無臨床PD生存期后線再次TKI治療%中位再次治療時間(d)A(n=51)34.577B(n=53)34.477.5C(n=21)25.077.5D(n=19)29.777生存期開始TKI治療后的中位時間(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9初始TKI治療時間中位(d)A247B264C557D55研究結論：約35%的R-PD但未C-PD的患者持續TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩定6個月TKI治療中止后的“疾病反彈〞率低于既往報告初始TKI治療直至臨床進展(C組)患者的預后看來更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療HosomiY,etal.2021ASCOAbstract8071.繼續TKI+化療vs化療?IMPRESS研究：繼續TKI+化療vs化療N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學確認IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR4個月或SD6個月研究隨機前疾病進展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點：PFS次要終點：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關QOL探索性終點：生物標志物中位隨訪11.2個月隨機不包括分層因素，對兩類協變量進行校正：年齡(<65vs.>=65歲)，既往吉非替尼療效(SDvs.PR/CR)MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.研究人群基線特征吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)65歲32%26%平均年齡(歲)(范圍)59(33-79)57(35-79)女性65%64%PS0,141%,59%40%,60%不吸煙66%69%腺癌95%99%轉移性疾病(基線)93%90%腦轉移(基線)33%23%一線吉非替尼治療CR或PR/SD68%/32%76%/24%至初始吉非替尼治療后進展時間

10個月>10個月39%61%44%56%外顯子19缺失,L858R64%,30%65%,32%MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.ORR&DCR(ITT)OR=0.9295%CI:0.55-1.55P=0.760患者OR=1.39P=0.308OR>1代表對吉非替尼有利MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.33%成熟度IMPRESS研究結論IMPRESS是第一項且唯一一項在一線吉非替尼耐藥的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中評估持續吉非替尼聯合化療與單純化療的隨機III期研究IMPRESS顯示，對于EGFR突變陽性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進展后持續吉非替尼聯合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFS，兩組間ORR或DCR也沒有差異。OS數據不成熟(次要終點；33%的事件)，不能得出任何結論撫慰劑組的OS較吉非替尼組有延長去勢后續治療不均衡，撫慰劑組接受后續治療的情況更為有利IMPRESS結果不支持在疾病進展(RECIST標準)后，二線含鉑兩藥化療的根底上聯合吉非替尼治療MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.化療與靶向的序貫作用拮抗作用：EGFR-TKIs將腫瘤細胞阻滯于G1期，減弱了多西他賽在M期的作用(先靶向后化療)協同作用：EGFR-TKIs可增強多西他賽的促凋亡作用(先化療后靶向)DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.厄洛替尼多西他賽凋亡凋亡細胞周期厄洛替尼誘導G1停滯，阻斷多西他賽M期活性MG2SG1多西他賽厄洛替尼凋亡細胞周期多西他賽誘導M期阻滯與凋亡，并為厄洛替尼增強MG2SG1初治、未選擇人群：TKI與化療同步聯合

未見生存獲益TrialChemoRegimenRR

(%)TTP

(months)OS(months)INTACT1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50047.251.250.365.85.510.99.99.9INTACT2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.43055.34.69.99.88.7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.321.54.95.110.610.8.1+1≈1：化療同步聯合TKI顯示出拮抗作用？GiacconeG,JClinOncol2004;22:777-84HerbstRS,JClinOncol2004;22:785-94GatzemeierU,JClinOncol2007;25:1545-52HerbstRS，JClinOncol2005;23:5892-9..化療與TKI的間插治療模式FASTACT-II研究：一線治療EGFRTKI耐藥后：化療與TKI的間插治療TKI獲得性耐藥患者27例繼續TKI治療

d2-16PEM:d1中位6個療程ORR25.9%DCR77.8%mPFS7.0個月mOS11.4個月吉非替尼的再治療入組標準：在2021年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分，沒有接受過根治性外科手術或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.LungCancer.

2021Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再治療(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療(n=270)：中位774天P0.001OS(%)EGFRM+一線吉非替尼二線化療三線吉非尼替治療有效≥6個月1stPD2ndPD治療有效≥4個周期療效平安性生活質量動態監測EGFR入組CTONG1304研究：該工程由南京軍區總院宋勇主任牽頭的多中心研究Re-Challenge治療模式：期待研究結果EGFRTKI耐藥后：臨床現象的異質性EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發進展化療緩慢進展

局部進展持續TKI治療持續TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2021Jan;79(1):33-9.個體化治療新藥臨床研究——第三代TKI及其它?30EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療選擇換成化療局部進展者考慮加用局部治療加用化療RECIST定義的PD后繼續TKI治療—特別是無病癥緩慢進展時明確耐藥機制&參加新藥臨床研究—T790M突變占耐藥突變的60%第三代EGFR-TKI2021ESMOLungHighlights.第三代EGFR-TKI：針對T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門衛”耐藥突變(T790M)-+++++對活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2021ESMOLBA33.AZD9291治療TKI耐藥NSCLC的I期研究數據更新隊列120mg隊列240mg隊列380mg隊列4160mg隊列5240mgT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢TabletT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+6個研究組劑量遞增隊列未根據T790M狀態預選擴展隊列根據本地檢測T790M狀態結果入組后中心實驗室確認或僅由中心實驗室檢測研究人群：既往EGFR-TKI連續治療期間影像學疾病進展，對既往EGFR或全身治療方案次數無限制EGFR突變型腫瘤或根據Jackman標準獲益于EGFR-TKI主要終點：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的平安性與耐受性次要終點：定義MTD，藥代動力學和初步療效YangJ,etal.2021ESMOAbstract449PD全體可評估患者療效反響YangJ,etal.2021ESMOAbstract449PDAZD9291用于T790M+患者療效YangJ,etal.2021ESMOAbstract449PD第三代TKI的平安性比較Anygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcErlotinib57%80%1%NRNRAfatanib/Cetux71%97%NRNRNRCO-168623%4%NR55%(22%)15(7%)AZD929120%27%31%1%HM6171321%24%100%3%KimDW,etal.2021ASCOAbstract8011.其他耐藥基因對應化合物的研發進展機制發生率可能的治療正在進行的研究MET擴增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期

(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2擴增12-13%高劑量間插式阿法替尼DacomitinibIb期

(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰劑，預設EGFR突變亞組分析)PIK3CA突變0-5%間插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK擴增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRA