MM骨病（MyelomaBoneDiseaseMBD）的發病率骨質破壞是多發性骨髓瘤最具特征性的病變。MBD是造成患者生活質量和體力下降的主要原因。約70-80%的初發骨髓瘤患者合并不同程度的MBD,100%的骨髓瘤患者隨著病程的發展會出現MBD,包括：彌散性的骨量減少灶性溶骨性損害病理性骨折高鈣血癥骨痛MM骨病（MyelomaBoneDiseaseMBD）1MBD發生的常見部位顱骨椎骨盆骨長骨PicturecourtesyoftheInternationalMyelomaFoundationMBD發生的常見部位顱骨Picturecourtesyo2病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件3骨細胞生理學

破骨細胞前體破骨細胞活化增殖溶解的骨鹽消化有機質H+蛋白水解酶成骨細胞占據吸收空洞合成骨基質鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動態平衡RANK—RANKLOPGH+骨細胞生理學破骨細胞前體破骨細胞活化增殖溶解4MBD的發病機制骨髓瘤細胞破骨細胞活性增強成骨細胞活性受到抑制細胞因子MBD的發病機制骨髓瘤細胞破骨細胞活性增強成骨細胞活性受到抑5破骨細胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖細胞）GM-CFU破骨細胞前體多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,

進行骨吸收,形成骨吸收陷窩GM-CSFM-CSFRANKL破骨細胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖細胞）6成骨細胞間充質干細胞骨髓基質細胞前成骨細胞成骨細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3成骨細胞間充質干細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非7含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3已完成I期臨床試驗58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16SDF-1aAftervelcadeMIP-1aandMIP-1bTerposetal.Bortezomib1.推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。27.(2007)129–138Terpos1&M.減少破骨祖細胞再生分化及活化約50%的患者在X檢查發現病灶前，已經存在骨病變。方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標25例MM患者：萬珂1.DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b8個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或治療時間以顯示其的改善。在漿細胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑，促使破骨細胞的形成和激活。3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。MM骨病發病機制破骨細胞活動OAFsRANKL/OPGSDF-1aMIP-1aandMIP-1b

成骨細胞功能Wnt通路

DKK-1含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3M8核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和護骨素（OPG）對破骨細胞形成和激活發揮關鍵性作用。在漿細胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑，促使破骨細胞的形成和激活。骨髓瘤細胞導致RANKL/OPG系統失衡破骨細胞活動↑骨髓瘤細胞導致RANKL/OPG系統失衡破骨細胞活動↑9MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞前體細胞分化并促進骨髓培養中破骨細胞生成。MIP-1a和MIP-1b均由MM細胞產生。研究表明MIP-1a和MIP-1b的水平與MM骨病的嚴重程度或MM細胞提高破骨細胞骨吸收的能力相關。MIP-1a（巨噬細胞炎癥蛋白1a）破骨細胞活動↑MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞10MM產生SDF-1a蛋白。MM病人SDF-1a血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關。在體外，SDF-1a增加破骨細胞和骨吸收的活性。破骨細胞活動↑SDF-1a（間質細胞衍生因子-1α）

破骨細胞活動↑SDF-1a（間質細胞衍生因子-1α）11WNT動物實驗顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細胞的壽命和促使其分化，形成成熟的成骨細胞。WNT動物實驗顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細胞的壽命12MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表達，可阻止WNT介導的間充質干細胞和成骨細胞祖細胞向成骨細胞終末分化。MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或13DKK-1MM細胞高表達DKK-1，而且與MM骨病患者的灶型溶骨性病變有緊密的關系。Dkk1通過鈍化成骨細胞膜表面的受體LPR5/LPR6和阻止β-catenin的結構組裝來干擾Wnt通路。DKK-114病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件15MBD的臨床監測MBD的臨床監測16影像學診斷X線檢查MRI檢查核素骨掃描檢查PET-CT檢查FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138影像學診斷X線檢查FrancoSilvestriset17X-線檢查典型的表現有：穿鑿樣溶骨性病變：類圓形透亮型，是本病的特殊X表現。以顱骨、盆骨處最易發現。彌散性骨質疏松病理性骨折，常見于下胸椎及上腰椎，其次為肋骨和四肢長骨等處。約50%的患者在X檢查發現病灶前，已經存在骨病變。因為骨髓瘤細胞對骨的破壞首先發生于骨松質，而X檢查只在骨皮質受累時，才能發現。有些骨損害在正位射片時，容易遺漏，需結合側位片。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138X-線檢查典型的表現有：FrancoSilvestris18MRI檢查MRI檢查可以較早發現骨病。因為利用短的反轉時間的反轉恢復加權技術，能減少骨髓中脂肪對背景的影響，更清楚的顯示骨松質的實際受累情況在脊柱和盆骨病變方面尤其具有優勢。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138MRI檢查MRI檢查可以較早發現骨病。FrancoSilv19核素骨掃描99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MIBI）對骨髓瘤骨病檢測的敏感度和特異度較高。約90%可發現X線檢查不到的病灶FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138核素骨掃描99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MI20PET-CT（正電子發射計算機掃描）檢查發現小的溶骨病變方面比X線檢查更靈敏在發現脊柱和盆骨方面不及MRI檢查。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138PET-CT（正電子發射計算機掃描）檢查發現小的溶骨病變方面21多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,FrancoSilvestrisetal.SDF-1aAftervelcadeBortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsBortezomibinduceapoptosisofmyelomacells已完成I期臨床試驗因為利用短的反轉時間的反轉恢復加權技術，能減少骨髓中脂肪對背景的影響，更清楚的顯示骨松質的實際受累情況誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用(2007)129–138對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復發和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。bjhshortreport2006,135,688-692Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,Fengetal.IMW2007(abstractPO-320)誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用Treatmenttime均應用過激素，26例用過擇泰。目的比較不同化療方案的成骨功能MBD的治療多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,MBD的治療22指南推薦的治療方法指南推薦的治療方法23雙膦酸鹽所有骨病的患者包括骨量減少的，都應該應用雙膦酸鹽在冒煙型MM或者I期的患者，可能已經有了骨損害，在臨床中也要應用雙膦酸鹽。在MM很早期的患者，大約有10-20%，無合并骨損害，也可以考慮使用，但是不作為臨床推薦。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。在使用過程中要特別監測腎功能和下頜骨壞死事件雙膦酸鹽所有骨病的患者包括骨量減少的，都應該應用雙膦酸鹽24放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體病變給予40Gy）。低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復發和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體25外科微創治療Kyphoplasty，球囊擴張椎體后凸成形術Vertebroplasty，經皮椎體成形術二者的出現使得椎體壓縮性骨折的患者大大提高了生活質量。外科微創治療Kyphoplasty，球囊擴張椎體后凸成形術26球囊擴張椎體后凸成形術目標在于：校正了由于椎體壓縮性骨折造成的椎體畸形，增加了骨折的穩定性球囊擴張椎體后凸成形術目標在于：校正了由于椎體壓縮性骨折27經皮椎體成形術

在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用專用注射器注入椎體,起到了增加脊柱強度和穩定性。經皮椎體成形術在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯28TreatmenttimeFrancoSilvestrisetal.3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。Serumosteocalcinug/LGiulianietal.30.Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma萬珂組p值AD組p值MP組p值T組p值99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MIBI）對骨髓瘤骨病檢測的敏感度和特異度較高。方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標AftervelcadeBortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsDKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D33mg/m21，4，8，11/21day2NS24.315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率0245.2NS24.BAP(U/L)治療前新的治療方法OPG類似物：已完成I期臨床試驗重組RANKL拮抗劑(RANKL-Fc):進入臨床試驗MIP-1a和MIP-1b的抗體Treatmenttime新的治療方法OPG類似物：29萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用30體內、外試驗顯示蛋白酶體抑制劑的作用Terposetal.ASH;2006;abs506#Feng

etal.

ASH;2006;abs507#Giulianietal.ASH;2006;abs508#控制骨髓瘤骨病（MBD）

減少破骨祖細胞再生分化及活化誘導成骨細胞活性誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用體內、外試驗顯示蛋白酶體抑制劑的作用Terposetal31BortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsBortezomibinduceapoptosisof32萬珂對MM骨病的影響Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)萬珂單藥萬珂+地塞米松萬珂+馬法蘭+地米+沙利度胺n301153ORR46%54%60%對骨吸收標志物的作用：

DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b顯著下降顯著下降顯著下降對骨形成標志物的作用：bALP,osteocalcin兩個指標顯著提高輕微提高兩個指標bALP水平下降，Osteocalcin上升Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)萬珂對MM骨病的影響Terposetal.IMW2033Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma

bjhshortreport2006,135,688-692Bortezomibreducesserumdickk34FrancoSilvestrisetal.MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞前體細胞分化并促進骨髓培養中破骨細胞生成。合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)所有骨病的患者包括骨量減少的，都應該應用雙膦酸鹽25例MM患者：萬珂1.SDF-1a（間質細胞衍生因子-1α）Fengetal.315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表達，可阻止WNT介導的間充質干細胞和成骨細胞祖細胞向成骨細胞終末分化。Terposetal.MIP-1aandMIP-1b在MM患者使用萬珂治療期間,成骨細胞活化的標志物（例如ALP）可用于預測緩解率和緩解持續時間蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma因為骨髓瘤細胞對骨的破壞首先發生于骨松質，而X檢查只在骨皮質受累時，才能發現。MIP-1a和MIP-1b的抗體Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyelomaCR/PR,P<0.MM病人SDF-1a血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關。2NS24.病例和方法34例難治復發MM。均應用過激素，26例用過擇泰。Bortezomib1.3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。33例健康對照方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標FrancoSilvestrisetal.病例和方法335病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件368個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或治療時間以顯示其的改善。硼替佐米通過增加骨形成減少骨吸收，使骨的重建正常化。這些結果似乎與療效無關，有待進一步探討。小結8個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或37蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的

比較不同化療方案的成骨功能樣本和治療

25例MM患者：萬珂1.3mg/m21，4，8，11/21day58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16結果BAP(U/L)治療前

治療后萬珂組

p值

AD組p值

MP組p值

T組p值

19.7<0.000520.1NS29.2NS24.6NS30.217.130.920.56.30.0245.9NS7.5NS7.6NS10.84.78.27.0Osteocalcin

治療前（ug/L)治療后蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的比較不同化療方案的成38萬珂抗腫瘤活性與成骨激活相關TreatmenttimeALPml/l050556065707580859095100DexSUMMIT：有效組無效組萬珂有效組萬珂無效組APEX：Dex有效組P<0.001P<0.05P<0.05Zangarietal.

clinicallymphoma&myeloma;2006;109-114萬珂抗腫瘤活性與成骨激活相關Treatmenttime39萬珂誘導成骨活性Serumosteocalcinug/L25%-75%Median05101520BeforevelcadeAftervelcade3mosP=0.024Aftervelcade3mos0102030405060BeforevelcadeP<0.0005Bone-specificALPU/LN=25HeiderU,etal.EurjHaematol;2006:77:233-238萬珂誘導成骨活性Serumosteocalcinug/L40萬珂治療期間堿性磷酸酶水平：

（APEX試驗）0%20%40%60%80%>25%ALP<25%ALPCR,P=0.1476PR,P<0.0001CR/PR,P<0.0001315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率從基線到第6周，ALP增加25%與CR+PR以及更長的TTP顯著相關在MM患者使用萬珂治療期間,成骨細胞活化的標志物（例如ALP）

可用于預測緩解率和緩解持續時間萬珂治療期間堿性磷酸酶水平：

（APEX試驗）0%20%4041ALP升高預示更長的TTP：

(APEX試驗)ALP升高預示更長的TTP：

(APEX試42謝謝大家！謝謝大家！43成骨細胞間充質干細胞骨髓基質細胞前成骨細胞成骨細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3成骨細胞間充質干細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非44130.217.FrancoSilvestrisetal.Serumosteocalcinug/LFrancoSilvestrisetal.體內、外試驗顯示蛋白酶體抑制劑的作用Dkk1通過鈍化成骨細胞膜表面的受體LPR5/LPR6和阻止β-catenin的結構組裝來干擾Wnt通路。Bone-specificALPU/LLeukemiaResearch31130.AftervelcadeTerpos1&M.FrancoSilvestrisetal.2NS24.AftervelcadeGiulianietal.Treatmenttime130.0245.217.WNT動物實驗顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細胞的壽命和促使其分化，形成成熟的成骨細胞。130.WNT動物實驗顯示45病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件46放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體病變給予40Gy）。低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復發和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體47經皮椎體成形術

在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用專用注射器注入椎體,起到了增加脊柱強度和穩定性。經皮椎體成形術在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯48萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用49蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的

比較不同化療方案的成骨功能樣本和治療

25例MM患者：萬珂1.3mg/m21，4，8，11/21day58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16結果BAP(U/L)治療前

治療后萬珂組

p值

AD組p值

MP組p值

T組p值

19.7<0.000520.1NS29.2NS24.6NS30.217.130.920.56.30.0245.9NS7.5NS7.6NS10.84.78.27.0Osteocalcin

治療前（ug/L)治療后蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的比較不同化療方案的成50BortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsAftervelcadeAftervelcadeSerumosteocalcinug/L萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。BAP(U/L)治療前(2007)129–138315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率0245.（ug/L)治療后治療后FrancoSilvestrisetal.BAP(U/L)治療前IMW2007(abstractPO-320)萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用3mg/m21，4，8，11/21dayDKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。造成的椎體畸形，增加了骨折的穩定性Giulianietal.ALP升高預示更長的TTP：

(APEX試驗)Bortezomibinduceapoptosisof51MM骨病（MyelomaBoneDiseaseMBD）的發病率骨質破壞是多發性骨髓瘤最具特征性的病變。MBD是造成患者生活質量和體力下降的主要原因。約70-80%的初發骨髓瘤患者合并不同程度的MBD,100%的骨髓瘤患者隨著病程的發展會出現MBD,包括：彌散性的骨量減少灶性溶骨性損害病理性骨折高鈣血癥骨痛MM骨病（MyelomaBoneDiseaseMBD）52MBD發生的常見部位顱骨椎骨盆骨長骨PicturecourtesyoftheInternationalMyelomaFoundationMBD發生的常見部位顱骨Picturecourtesyo53病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件54骨細胞生理學

破骨細胞前體破骨細胞活化增殖溶解的骨鹽消化有機質H+蛋白水解酶成骨細胞占據吸收空洞合成骨基質鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動態平衡RANK—RANKLOPGH+骨細胞生理學破骨細胞前體破骨細胞活化增殖溶解55MBD的發病機制骨髓瘤細胞破骨細胞活性增強成骨細胞活性受到抑制細胞因子MBD的發病機制骨髓瘤細胞破骨細胞活性增強成骨細胞活性受到抑56破骨細胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖細胞）GM-CFU破骨細胞前體多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,

進行骨吸收,形成骨吸收陷窩GM-CSFM-CSFRANKL破骨細胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖細胞）57成骨細胞間充質干細胞骨髓基質細胞前成骨細胞成骨細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3成骨細胞間充質干細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非58含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3已完成I期臨床試驗58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16SDF-1aAftervelcadeMIP-1aandMIP-1bTerposetal.Bortezomib1.推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。27.(2007)129–138Terpos1&M.減少破骨祖細胞再生分化及活化約50%的患者在X檢查發現病灶前，已經存在骨病變。方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標25例MM患者：萬珂1.DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b8個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或治療時間以顯示其的改善。在漿細胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑，促使破骨細胞的形成和激活。3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。MM骨病發病機制破骨細胞活動OAFsRANKL/OPGSDF-1aMIP-1aandMIP-1b

成骨細胞功能Wnt通路

DKK-1含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3M59核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和護骨素（OPG）對破骨細胞形成和激活發揮關鍵性作用。在漿細胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑，促使破骨細胞的形成和激活。骨髓瘤細胞導致RANKL/OPG系統失衡破骨細胞活動↑骨髓瘤細胞導致RANKL/OPG系統失衡破骨細胞活動↑60MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞前體細胞分化并促進骨髓培養中破骨細胞生成。MIP-1a和MIP-1b均由MM細胞產生。研究表明MIP-1a和MIP-1b的水平與MM骨病的嚴重程度或MM細胞提高破骨細胞骨吸收的能力相關。MIP-1a（巨噬細胞炎癥蛋白1a）破骨細胞活動↑MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞61MM產生SDF-1a蛋白。MM病人SDF-1a血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關。在體外，SDF-1a增加破骨細胞和骨吸收的活性。破骨細胞活動↑SDF-1a（間質細胞衍生因子-1α）

破骨細胞活動↑SDF-1a（間質細胞衍生因子-1α）62WNT動物實驗顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細胞的壽命和促使其分化，形成成熟的成骨細胞。WNT動物實驗顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細胞的壽命63MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表達，可阻止WNT介導的間充質干細胞和成骨細胞祖細胞向成骨細胞終末分化。MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或64DKK-1MM細胞高表達DKK-1，而且與MM骨病患者的灶型溶骨性病變有緊密的關系。Dkk1通過鈍化成骨細胞膜表面的受體LPR5/LPR6和阻止β-catenin的結構組裝來干擾Wnt通路。DKK-165病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件66MBD的臨床監測MBD的臨床監測67影像學診斷X線檢查MRI檢查核素骨掃描檢查PET-CT檢查FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138影像學診斷X線檢查FrancoSilvestriset68X-線檢查典型的表現有：穿鑿樣溶骨性病變：類圓形透亮型，是本病的特殊X表現。以顱骨、盆骨處最易發現。彌散性骨質疏松病理性骨折，常見于下胸椎及上腰椎，其次為肋骨和四肢長骨等處。約50%的患者在X檢查發現病灶前，已經存在骨病變。因為骨髓瘤細胞對骨的破壞首先發生于骨松質，而X檢查只在骨皮質受累時，才能發現。有些骨損害在正位射片時，容易遺漏，需結合側位片。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138X-線檢查典型的表現有：FrancoSilvestris69MRI檢查MRI檢查可以較早發現骨病。因為利用短的反轉時間的反轉恢復加權技術，能減少骨髓中脂肪對背景的影響，更清楚的顯示骨松質的實際受累情況在脊柱和盆骨病變方面尤其具有優勢。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138MRI檢查MRI檢查可以較早發現骨病。FrancoSilv70核素骨掃描99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MIBI）對骨髓瘤骨病檢測的敏感度和特異度較高。約90%可發現X線檢查不到的病灶FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138核素骨掃描99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MI71PET-CT（正電子發射計算機掃描）檢查發現小的溶骨病變方面比X線檢查更靈敏在發現脊柱和盆骨方面不及MRI檢查。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138PET-CT（正電子發射計算機掃描）檢查發現小的溶骨病變方面72多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,FrancoSilvestrisetal.SDF-1aAftervelcadeBortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsBortezomibinduceapoptosisofmyelomacells已完成I期臨床試驗因為利用短的反轉時間的反轉恢復加權技術，能減少骨髓中脂肪對背景的影響，更清楚的顯示骨松質的實際受累情況誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用(2007)129–138對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復發和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。bjhshortreport2006,135,688-692Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,Fengetal.IMW2007(abstractPO-320)誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用Treatmenttime均應用過激素，26例用過擇泰。目的比較不同化療方案的成骨功能MBD的治療多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,MBD的治療73指南推薦的治療方法指南推薦的治療方法74雙膦酸鹽所有骨病的患者包括骨量減少的，都應該應用雙膦酸鹽在冒煙型MM或者I期的患者，可能已經有了骨損害，在臨床中也要應用雙膦酸鹽。在MM很早期的患者，大約有10-20%，無合并骨損害，也可以考慮使用，但是不作為臨床推薦。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。在使用過程中要特別監測腎功能和下頜骨壞死事件雙膦酸鹽所有骨病的患者包括骨量減少的，都應該應用雙膦酸鹽75放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體病變給予40Gy）。低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復發和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體76外科微創治療Kyphoplasty，球囊擴張椎體后凸成形術Vertebroplasty，經皮椎體成形術二者的出現使得椎體壓縮性骨折的患者大大提高了生活質量。外科微創治療Kyphoplasty，球囊擴張椎體后凸成形術77球囊擴張椎體后凸成形術目標在于：校正了由于椎體壓縮性骨折造成的椎體畸形，增加了骨折的穩定性球囊擴張椎體后凸成形術目標在于：校正了由于椎體壓縮性骨折78經皮椎體成形術

在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用專用注射器注入椎體,起到了增加脊柱強度和穩定性。經皮椎體成形術在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯79TreatmenttimeFrancoSilvestrisetal.3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。Serumosteocalcinug/LGiulianietal.30.Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma萬珂組p值AD組p值MP組p值T組p值99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MIBI）對骨髓瘤骨病檢測的敏感度和特異度較高。方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標AftervelcadeBortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsDKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D33mg/m21，4，8，11/21day2NS24.315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率0245.2NS24.BAP(U/L)治療前新的治療方法OPG類似物：已完成I期臨床試驗重組RANKL拮抗劑(RANKL-Fc):進入臨床試驗MIP-1a和MIP-1b的抗體Treatmenttime新的治療方法OPG類似物：80萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用萬珂對多發性骨髓瘤骨疾病的作用81體內、外試驗顯示蛋白酶體抑制劑的作用Terposetal.ASH;2006;abs506#Feng

etal.

ASH;2006;abs507#Giulianietal.ASH;2006;abs508#控制骨髓瘤骨病（MBD）

減少破骨祖細胞再生分化及活化誘導成骨細胞活性誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用體內、外試驗顯示蛋白酶體抑制劑的作用Terposetal82BortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsBortezomibinduceapoptosisof83萬珂對MM骨病的影響Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)萬珂單藥萬珂+地塞米松萬珂+馬法蘭+地米+沙利度胺n301153ORR46%54%60%對骨吸收標志物的作用：

DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b顯著下降顯著下降顯著下降對骨形成標志物的作用：bALP,osteocalcin兩個指標顯著提高輕微提高兩個指標bALP水平下降，Osteocalcin上升Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)萬珂對MM骨病的影響Terposetal.IMW2084Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma

bjhshortreport2006,135,688-692Bortezomibreducesserumdickk85FrancoSilvestrisetal.MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞前體細胞分化并促進骨髓培養中破骨細胞生成。合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)所有骨病的患者包括骨量減少的，都應該應用雙膦酸鹽25例MM患者：萬珂1.SDF-1a（間質細胞衍生因子-1α）Fengetal.315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表達，可阻止WNT介導的間充質干細胞和成骨細胞祖細胞向成骨細胞終末分化。Terposetal.MIP-1aandMIP-1b在MM患者使用萬珂治療期間,成骨細胞活化的標志物（例如ALP）可用于預測緩解率和緩解持續時間蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma因為骨髓瘤細胞對骨的破壞首先發生于骨松質，而X檢查只在骨皮質受累時，才能發現。MIP-1a和MIP-1b的抗體Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyelomaCR/PR,P<0.MM病人SDF-1a血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關。2NS24.病例和方法34例難治復發MM。均應用過激素，26例用過擇泰。Bortezomib1.3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。33例健康對照方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標FrancoSilvestrisetal.病例和方法386病的發生和治療以及萬珂對骨病的影響課件878個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或治療時間以顯示其的改善。硼替佐米通過增加骨形成減少骨吸收，使骨的重建正常化。這些結果似乎與療效無關，有待進一步探討。小結8個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或88蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的

比較不同化療方案的成骨功能樣本和治療

25例MM患者：萬珂1.3mg/m21，4，8，11/21day58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16結果BAP(U/L)治療前

治療后萬珂組

p值

AD組p值

MP組p值

T組p值

19.7<0.000520.1NS29.2NS24.6NS30.217.130.920.56.30.0245.9NS7.5NS7.6NS10.84.78.27.0Osteocalcin

治療前（ug/L)治療后蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的比較不同化療方案的成89萬珂抗腫瘤活性與成骨激活相關TreatmenttimeALPml/l050556065707580859095100DexSUMMIT：有效組無效組萬珂有效組萬珂無效組APEX：Dex有效組P<0.001P<0.05P<0.05Zangarietal.

clinicallymphoma&myeloma;2006;109-114萬珂抗腫瘤活性與成骨激活相關Treatmenttime90萬珂誘導成骨活性Serumosteocalcinug/L25%-75%Median05101520BeforevelcadeAftervelcade3mosP=0.024Aftervelcade3mos0102030405060BeforevelcadeP<0.0005Bone-specificALPU/LN=25HeiderU,etal.EurjHaematol;2006:77:233-238萬珂誘導成骨活性Serumosteocalcinug/L91萬珂治療期間堿性磷酸酶水平：

（APEX試驗）0%20%40%60%80%>25%ALP<25%ALPCR,P=0.1476PR,P<0.0001CR/PR,P<0.0001315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率從基線到第6周，ALP增加25%與CR+PR以及更長的TTP顯著相關在MM患者使用萬珂治療期間,成骨細胞