腦損傷恢復(fù)和康復(fù)的

理論基礎(chǔ)

一、

簡史

二、

CNS可塑性論

（一）

遠隔功能抑制（功能形態(tài)聯(lián)系不能,diaschisis）消退理論

（二）

替代論（substitution）

（三）

突觸調(diào)整論（synapticmodulation）

（四）

發(fā)芽論（sprouting）

（五）

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）和神經(jīng)生長因子(NGF)的作用

（六）

干細胞與腦再生（NeuralStemcellandregeneration）

（七）

良好環(huán)境與藥物干預(yù)

（八）

結(jié)論

約年代理論倡導(dǎo)者1881替代論MunkH1914功能形態(tài)聯(lián)系不能（遠隔功能抑制消退論）MonakovCV1930可塑性理論BethA(Bach-y-RitaP)1938功能重組論LuriaAR(KennardMA)1950病灶周圍組織代償GleesP1951神經(jīng)生長因子（NGF）LeviMontaleiniR1955對側(cè)半球代償GleesP1958側(cè)枝發(fā)芽ChamberWW1971失神經(jīng)過敏UngerstedtU1978潛伏通路的啟用WallPD1985復(fù)原神經(jīng)病學(xué)Bach-y-RitaP理論簡史

一遠隔功能抑制（功能形態(tài)聯(lián)系不能diaschisis）的消退論

1．

定義：腦的某一部分破壞時，與此有聯(lián)系的遠隔部分功能即停止，一段時間后功能又可重新恢復(fù)。

2．

實驗：鼠貓，先平衡木運動評價，實驗破壞，小腦功能抑制，注射苯丙胺證實。人卒中后PET、rCBF等證實抑制的存在。整合完成為腦干藍斑的NA系統(tǒng)。

3．

給動物或人服用d-苯丙胺（或注射）后，偏癱功能在與對照組比較時迅速恢復(fù)，特別是在對側(cè)小腦注射，使遠隔抑制消除。

4.遠隔功能抑制消失的機制：

去神經(jīng)超敏（denervationsupersensitivity）

代償性發(fā)芽（compensatorysprouting）

5．

對言語功能障礙的認識：一組特殊細胞遭受損傷→言語障礙，意味著僅為腦剩余部分不能完成言語，缺少了正常時“中樞”細胞的功能，而這種功能實際上是起到對言語順序遠隔細胞的興奮性作用。任何方法能使興奮恢復(fù)到先前水平，言語就可能恢復(fù)。故言語功能僅僅是被抑制了，當抑制消退后，功能就可逐步和部分恢復(fù)。

6．

遠隔功能抑制常被用來解釋臨床上一些不易理解的病狀；抑制消失則常是一些急性腦損傷后癥狀消失的基礎(chǔ)。二替代論（substitution）

1.

猴運動感覺皮質(zhì)破壞后2.

人腦一側(cè)半球切除后3.

腦干梗死病人尸檢93%錐體束損傷；小腦病損；脊髓空洞癥。說明：損傷周圍皮質(zhì)能夠替代已失去皮質(zhì)的功能，在損傷皮質(zhì)的鄰近區(qū)存在未曾啟用的突觸重現(xiàn)和突觸連接，是皮質(zhì)缺損邊緣軸束與樹突功能再組的結(jié)果

l

經(jīng)過訓(xùn)練兩側(cè)腦的功能可以替代補償。當新腦部分損傷后，對側(cè)功能可由同側(cè)和對側(cè)古、舊腦來替代完成，在腦中似乎存在著一種特殊環(huán)路來執(zhí)行替代功能，當環(huán)路中某處受損時，有可能啟用以往未用過的環(huán)路替代；l

具有相同基礎(chǔ)的環(huán)路模式可為許多不同神經(jīng)行為所使用在損傷后，這些共同協(xié)調(diào)的環(huán)路可以由一種轉(zhuǎn)換為另一種使用；例：頂葉接受軀體感覺，觸覺信息的皮質(zhì)經(jīng)過訓(xùn)練，也能接受視覺信號。為觸視覺替代系統(tǒng)（TVSS）所證實。三突觸調(diào)整（synapticmodulation）

1.

在發(fā)育中腦神經(jīng)元過多產(chǎn)生與隨后的過剩神經(jīng)元與神經(jīng)元連接的選擇是神經(jīng)系功能在損傷后能夠得到恢復(fù)戰(zhàn)略之一。過多的神經(jīng)元被抑制而不是被消除。

2.

神經(jīng)通路中的突觸對環(huán)境做出功能上（遞質(zhì)合成和釋放）與結(jié)構(gòu)上（受體數(shù)增減）的修飾反應(yīng)，即突觸可塑性。3.

CNS損傷后，在損傷行為適應(yīng)上必須包括未損傷通路應(yīng)用形式改變，也就是包括突觸強度的改變。損傷可使環(huán)路重現(xiàn)，潛在突觸活化，可使少用、劣勢的通路重現(xiàn)，成為一種優(yōu)勢的特殊纖維通路。4.在CNS損傷，一個平時在正常神經(jīng)系統(tǒng)生理上不起作用或相對作用甚小的突觸強度調(diào)整，在功能恢復(fù)上就可起積極作用。此點已為切斷周圍神經(jīng)，，阻滯傳入CNS信息，可以激發(fā)中樞突觸再組所證明。

5.突觸可塑性效能取決于應(yīng)用長時程增強（LTP）：它是由代償行為、某些通路的過度應(yīng)用發(fā)生的生化變化而產(chǎn)生的生理改變而產(chǎn)生的生理可塑性所致。LTP的增強、持續(xù)，就對功能恢復(fù)質(zhì)量上起作用。例如海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元錐體細胞在一次強刺激后，其后對此刺激的響應(yīng)明顯增強，且可保持幾小時、幾天、甚至幾個月，這即LTP。它可見于腦中數(shù)處，認為是谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，配合突觸后膜大的去極化引起，是記憶形成的基礎(chǔ)。另外在弱刺激下即出現(xiàn)長時程壓抑（LTD），也可在海馬CA1區(qū)出現(xiàn)，均與NMDA受體激活有關(guān)?？伤苄允巧窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)其優(yōu)勢功能的保證，也是損傷恢復(fù)的一大機制。6.鼠腦小灶性缺血損傷后→同側(cè)高度興奮性（hyperexcitability）,與損傷區(qū)內(nèi)神經(jīng)分支廣泛散開一致的，受體功能的調(diào)整引起，使傾向于發(fā)生LTP，而支持恢復(fù)過程的。（對照組無）7.當突觸重現(xiàn)時，神經(jīng)細胞失去了正常的傳入，但對新的傳入發(fā)生反應(yīng)，而在正常時是無此反應(yīng)的。這種改變在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)完成。重現(xiàn)還可見于傳入途徑病損時。

8.突觸調(diào)整例：“Sprague現(xiàn)象”與頭眼協(xié)同試驗。

四發(fā)芽（芽生sprouting）

1.

定義：

腦中死亡了的神經(jīng)細胞是不能再生的。在細胞體活著就可重新生長突起，成為發(fā)芽。故軸束，樹突與突觸可從細胞體存活著的部分由胞漿延伸，使之發(fā)芽，走向損傷區(qū)以替代損傷的結(jié)構(gòu)。

2.發(fā)芽的種類：

⑴再生性發(fā)芽（regenerativesprouting）：在軸束損傷后，其近端軸束再生以支配適當目標（靶）。主要見于PNS中，再生過程要數(shù)周至數(shù)月才能完成。

⑵

代償性發(fā)芽（compensatorysprouting）：發(fā)芽見于遠端，由同一神經(jīng)元軸束未損傷的分枝長出，擴伸以支配目標。需數(shù)月才能完成，對腦的神經(jīng)元軸束損傷，功能代償有效。⑶側(cè)枝/反應(yīng)性發(fā)芽（collateral/reactivesprouting）：指完好的神經(jīng)元軸束終末在鄰近另一種神經(jīng)元軸束損傷時長出發(fā)芽與之形成連接，以代替損傷退變軸束。需時8小時至一個月完成。見之于PNS和CNS中。

⑷

內(nèi)生長（in-growth）：也是一種損傷后的神經(jīng)反應(yīng)，擴張的軸束因?qū)h處的NGF反應(yīng)，而走向并支配遠處目標。例：

l

腦中發(fā)芽

l

虹膜移植鼠切斷小腦上腳使其投射到海馬的分枝密度增加，“代償性發(fā)芽”。

五神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）

和神經(jīng)生長因子（NGF）的作用

l

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）是多肽，可以促進神經(jīng)元生長，調(diào)節(jié)突觸作用和塑造新皮質(zhì)。

l

NTF能挽救缺血急性期神經(jīng)元，縮小梗死灶，甚至在缺血數(shù)小時后再給。

l

局部NTF可以促進受體表達改變

l

NTF如能與Ach結(jié)合應(yīng)用可增強上述作用神經(jīng)生長因子（NGF）

l

是一種蛋白，由神經(jīng)靶器官制造，逆行輸送進入神經(jīng)細胞內(nèi)，它作用在前腦基底部的膽堿能性神經(jīng)元，然后經(jīng)過受體作用再作用在大腦皮層上。l

腦室內(nèi)注射NGF可使缺少膽堿能性半球功能顯著提高。l

NGF可以改進記憶和運動功能，尚可減少剩余錐體細胞的樹突萎縮。l

腦衍生生長因子（BNDF）、胰島素生長因子-1（IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）和膠質(zhì)細胞行列衍生神經(jīng)因子（GDNF）等對早期腦缺血病有益。NGF

外源性的上列諸生長因子對脊髓損傷康復(fù)也起一定良好作用。許多NGF不能或不易通過BBB而進入腦中，作用受限。因而常于周圍應(yīng)用能誘發(fā)腦內(nèi)內(nèi)源性的生長因子物質(zhì)，一種叫β2腎上腺素受體協(xié)同劑在長時未經(jīng)治療鼠的局造性缺血時可誘發(fā)出和增加NGF、bFGF和TGF-β1的mRNA并減少梗死容積。

膽囊激肽-8當腹膜內(nèi)注射時，在鼠可增加腦皮質(zhì)和海馬的NGF蛋白和NGFmRNA

。在鼠急性局灶性腦缺血時，腦室內(nèi)應(yīng)用BDNF，可以使神經(jīng)元恢復(fù)。

六神經(jīng)干細胞與腦的再生

神經(jīng)干細胞（NSC）：不僅能自我復(fù)制而且能增殖成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。業(yè)已證實腦與脊髓中存在NSC，不僅見于哺乳類的動物胚胎腦中，而且見于成體中。在哺乳類動物腦中有二個特殊區(qū)所：側(cè)腦室腦室下帶（SubventricularZone.SVZ）→嗅神經(jīng)再生。齒狀回→回的本身生長有關(guān)。

人類也存在有NSC，曾在室管膜下帶和腦室周圍的白質(zhì)中培養(yǎng)出來。NSC在人體內(nèi)分化成神經(jīng)元，在實驗中能由NGF和良好環(huán)境所控制。

成體干細胞具有“橫向分化”能力，即一種組織的特異細胞可以分化成發(fā)育中的不相關(guān)的其他組織細胞。從成年鼠腦內(nèi)分離出的NSC注入雞胚或鼠胚內(nèi)成“嵌合體雞或鼠”，還可分化成肌細胞、肝細胞、幾乎所有的胚層細胞。如果可以完全人為調(diào)控，就有可能利用病人非病變組織代替病變組織而治病，免去異體移植導(dǎo)致的免疫排斥。NSC與再生

1.當做移植材料：先體外進行培養(yǎng)，使分裂、增殖、分化，再移植于腦的需要部位。在大白鼠：

NSC移植于齒狀回，約64%移植細胞化分為神經(jīng)元；移植于唇側(cè)移動通路（Rostralmigratorypath-way），NSC沿著通路移動到嗅球，與此地生長因子反應(yīng)分化成特殊細胞；

l

將O—2A前驅(qū)細胞移植于脊髓脫髓鞘病模型，三個月后8/10個大白鼠中確認有髓鞘再生。l

在動物，當用胚胎神經(jīng)元細胞系或培養(yǎng)的神經(jīng)性多肽前驅(qū)細胞移植到病損腦時，如移植到成鼠的新皮質(zhì)，錐體細胞正在遭受目標性凋亡時，移植物可移動一個長距離到達細胞死亡區(qū)，于此地分化并形成適當長的投射。l

在皮質(zhì)病損后，胎兒新皮質(zhì)細胞移植成功例子已有報道。只有當移植與移植后居住于一個良好的環(huán)境下，移植細胞才能與宿主內(nèi)部組織形成連接。利用bFGF，NGF等將NSC激活，從而促進神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞的生成。

最近有報道NSC移植后,膠質(zhì)細胞增生不止,有形成膠質(zhì)瘤可能。NSC與生長因子結(jié)合須進一步研究應(yīng)用?？赡苁笴NS損傷康復(fù)開辟新的道路。

七良好環(huán)境與藥物干預(yù)

鼠的試驗性腦梗死后，如關(guān)住在一個良好環(huán)境中，可以做各種活動，可以與其他鼠群居，在恢復(fù)的結(jié)果上較關(guān)在一個標準試驗環(huán)境中的鼠顯著性的為好。認為良好環(huán)境可能產(chǎn)生NTF對恢復(fù)起作用，年老鼠飼養(yǎng)在一個良好環(huán)境中可防止突觸性密度的減少。當今人發(fā)生卒中后主張住進卒中單元（strokeunit）

良好環(huán)境與藥物干預(yù)（續(xù)）

在動物實驗卒中后，過度訓(xùn)練能使半暗帶擴大。

Nudo等對猴腦病損5天后使居住于一個良好環(huán)境但不進行特殊訓(xùn)練，顯著的改進了功能。未見有病損擴大和更多腦組織失去。但如在病損后24h進行較多特殊訓(xùn)練就可見到病損組織的增多。認為這可能與腦病損后在早期運動活動刺激使谷氨酸和鄰二苯酚胺釋放，使周圍組織興奮性增高，是神經(jīng)元易于遭受興奮損傷有關(guān)。

良好環(huán)境與藥物干預(yù)（續(xù)2）

腦損傷后有增高的NMDA受體—介導(dǎo)興奮性下降和GABA的抑制性能使突觸功能興奮和抑制不平衡，缺血組織中存在興奮和毒性物質(zhì)，有運動活動導(dǎo)致的附加興奮物質(zhì)的釋放就造成對缺血后早期腦組織的傷害。以上的假設(shè)為NMDA受體拮抗劑MK-801能防止鼠的感覺運動皮質(zhì)受損后肢體強迫使用所造成的繼發(fā)性皮質(zhì)損傷而得到支持

由中國康復(fù)研究中心所牽頭的“九五”攻關(guān)題“急性腦卒中的早期康復(fù)的研究”，對1027個病人多中心，設(shè)有對照組的研究認為：腦缺血梗死，病人在犯病后只要神志清楚，生命體征穩(wěn)定，神經(jīng)系統(tǒng)體征48h不再進展就可開始康復(fù)的三條要求是可行的，安全的，并有效的。

藥物干預(yù)

卒中后理學(xué)療法如能夠結(jié)合以去甲腎上腺素能性藥物苯丙胺（d-amphetamine）注射或口服可以加速癱瘓肢體的運動功能和言語功能的恢復(fù)。

氟西汀（fluoxetine）與丙炔苯丙胺（selegilme）具有類似的作用。反之，已證實一些藥物如可樂定（clonidine）、哌唑嗪（prazoin）、苯妥英鈉、安定類藥、苯巴妥與多巴胺受體拮抗劑如氟哌定醇等，對運動功能的恢復(fù)可產(chǎn)生不良影響，故在卒中早期此類藥物宜不用、少用或以其他藥代用。

D-苯丙胺（D-Amphetamine）可樂寧（clonidine）其他抗高壓藥物去甲丙米嗪（Desipramine）哌唑嗪（Prazosin）其他抗驚厥藥物苯丁胺（phentermine）苯妥英（phenytoin）

苯丙醇胺（PPA）苯二氮類（Benzodiazepine）

多巴胺受體拮抗劑（Dopamine-receptorantagonist)

氟哌啶醇

影響運動功能恢復(fù)的各種藥物有利性藥物有害性藥物中性藥物行為性適應(yīng)

神經(jīng)性損傷生理反應(yīng)易化增強長時程增強習慣性條件作用去神經(jīng)超過敏生化反應(yīng)第二信使即刻早期基因營養(yǎng)因子代謝改變結(jié)構(gòu)反應(yīng)再生軸突發(fā)芽樹突發(fā)芽樹突性肥大