新藥研發過程及項目管理正大天晴顧紅梅新藥研發過程及項目管理正大天晴顧紅梅1提綱一、研發流程及項目管理二、藥學研究及管理原料藥研究制劑研究質量研究三、正大天晴研發管理制度簡介提綱一、研發流程及項目管理2新藥研發流程臨床前研究(GLP)臨床研究(GCP)工業化生產(GMP)申報臨床申報生產兩報兩批以化學藥為例新藥研發流程臨床前研究臨床研究工業化生產申報臨床申報生產兩報3項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大車間放大申報臨床批臨床申報生產處方工藝研究車間放大申報臨床批臨床臨床試驗申報生產批生產批生產處方工藝研究小試樣品試制車間放大申報臨床批臨床生產臨床樣品申報生產項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大生產臨床樣品用原料藥制劑研發藥學研究流程圖原料藥研發全過程：質量研究項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大車間4研發項目管理研發項目管理5藥物研究院南京研究所連云港研究所質量管理部項目發展部化學部制劑部分析部中藥室新藥篩選室生物藥物室化學1部化學2部分析部制劑部共建實驗室博士后工作站植化室生化室注冊事務部醫學事務部藥理事務部科研管理辦公室組織機構吸入送藥中心氘代藥物中心藥物研究院南京研究所連云港研究所質量管理部項目發展部化學部制6立項調研該課題產品的主要特點、技術創新點、國內外專利情況，市場需求狀況、競爭產品情況、是否存在商業機會。該課題產品的經濟費用預測。包括：生產制造成本、能源消耗、環保情況、未來定價及預期盈利情況。本公司對該產品生產的適應情況。如：生產能力是否適應、技術能力能否達到等。該課題投入開發的時間，包括分階段時間及費用開支等。整理立項報告（研發中心、市場部、知識產權部）批準立項立項調研該課題產品的主要特點、技術創新點、國內外專利情況，市7課題組成立課題組成員組成及分工課題協調人:原料+制劑課題負責人：原料或制劑課題成員，包括：工藝研究、質量研究、中試研究、藥理毒理監查、臨床監查等等課題組成員備案課題組成立課題組成員組成及分工8課題協調人工作職責建立并逐步完善課題小組制訂研發計劃組織實施：直到生產上市，至少6批全過程監督管理合作開發課題，與合作單位聯系溝通：資料交接、工藝交接、樣品交接、質量研究方法轉移等等。研發計劃及實施課題協調人工作職責研發計劃及實施9課題組成立，制訂研究計劃著手準備申報資料質量標準形成初稿申報資料基本成型申報資料最終定稿（召開全體會議）收到補充資料通知課題遇到問題課題組會議課題組成立，制訂研究計劃課題組會議10季度任務目標管理課題組制訂季度計劃部室負責人匯總批準計劃個人制訂計劃總結本季度工作自我總結評價部室主管評價激勵制度：彈性業績考核季度任務目標管理課題組制訂季度計劃11技術資料的審查課題組成員部室負責人原料/制劑負責人總協調人注冊事務部：形式審查質量管理部：技術總監技術資料的審查課題組成員12原料藥研究原料藥研究13原料藥研究內容工藝開發中試放大工藝驗證質量研究及質量控制原料藥研究內容工藝開發14工藝開發路線設計查閱文獻，確定擬開發原料藥的名稱和化學結構；對文獻報道的各種合成路線的優缺點進行分析、比較，設計或選擇合成路線，要求避開專利、成本可控、操作簡易、便于工業化。工藝開發路線設計15工藝參數研究以提高收率和純度、簡化操作和便于工業化生產、穩定工藝為目的。結合TLC或HPLC、GC等監控手段，對包括反應溶劑、試劑、催化劑、投料比、溫度、壓力、時間等進行優化；對工藝參數優化結果按步驟列表總結，比較內容包括選擇溶劑、試劑、反應溫度、時間、收率、純度、殘留雜質情況等。工藝參數研究16打通合成路線參考文獻方法，通過化學反應、純化分離等手段，按照設計路線得到各步中間體和終產品；通過質譜、核磁等手段對各步驟中間體和成品進行結構鑒定。以鑒定的結果是否和目標化合物相符為標志，確認路線是否打通；根據打通路線的初步工藝參數研究結果，設計工藝優化方案。中試放大打通合成路線中試放大17過程控制和雜質譜分析在工藝參數研究過程中，結合分析檢測人員的雜質追蹤結果，從起始原料開始逐步分析雜質譜，建立和完善過程控制；雜質譜分析：反映從起始原料至中間體直至成品的雜質衍化和去除途徑，包括降解雜質的分析；過程控制：應包括原輔料質量控制、工藝參數控制、設備操作控制、反應過程監控、后處理監控、中間體質量控制、粗品質量控制、成品質量控制。質量研究與質量控制過程控制和雜質譜分析質量研究與質量控制18雜質制備在申報路線基本確立后，基于雜質譜分析結果，制備雜質譜列表中所列雜質。成品中實際檢出雜質或主要降解雜質，應優先制備；雜質制備的基本方法：化學反應制備、分離純化制備、破壞分離純化制備。雜質制備19鹽、晶型和粒度研究1.1類新藥需對成藥的鹽進行研究，根據生物利用度研究結果，確定擬開發的鹽。對藥物的多晶現象進行研究，并和原研上市晶型進行對比，對擬定開發晶型的穩定性進行研究。口服難溶性固體制劑，尤須關注。根據制劑處方要求，對粒度進行控制；晶型的主要影響因素包括：純度、溶劑、溫度、攪拌。需找到最佳的工藝結合點，穩定制備所需晶型；粒徑：會影響原料藥的均勻度，一般應為分散的粉末。根據制劑處方工藝的需要，有時需要進一步加工成具體粒度。鹽、晶型和粒度研究20樣品檢驗和雜質追蹤：樣品首次送檢送檢人員需提供反應物料平衡方程式，分析人員根據反應物料平衡方程式開發分析方法；送檢人員需提供樣品的溶解性、酸堿中的穩定性等基本信息，分析人員需對樣品的待測溶液穩定性進行初步研究。起始原料外購起始原料，需提供檢驗報告、制備路線、中間體和粗品，以便于分析人員開發分析方法。樣品檢驗和雜質追蹤：21雜質追蹤基本確立申報路線后，工藝人員需按步驟提供反應原料、反應液、粗品、精制品、精制母液供分析，以確定工藝過程的雜質衍化和去除途徑，并列表總結。對單雜大于0.5%，并在下步發生轉化的雜質，必須解析其結構，推測并驗證轉化途徑。雜質限度研究按步驟對雜質限度進行研究，至少提供一批限度以下的樣品進行工藝研究，以提供限度制定依據。雜質追蹤22樣品制備和使用：精制工藝終產品不僅有關物質要求合格，同時含量、溶劑殘留、晶型、熾灼殘渣、干燥失重、重金屬等均要求合格。需合理設計精制工藝流程，一般包括溶解、吸附、過濾、結晶、干燥、粉碎等步驟。應明晰每一環節所去除的雜質種類或目的。終產品的精制原則：通過合理設計，有效去除各種雜質，獲取符合藥用要求的終產品。樣品制備和使用：23樣品制備按擬定申報路線和工藝制備樣品樣品檢驗樣品使用前，必須經過HPLC、GC等檢驗，關鍵質量指標合格后方可交給有關部門使用。樣品統計需按項目分類列表統計樣品信息，包括批號、批量、檢驗報告、使用量、剩余量、使用部門、使用日期等信息。樣品制備24工藝驗證制訂工藝規程設計工藝驗證方案連續生產三批工藝驗證制訂工藝規程25制劑研究制劑研究26處方開發過程按藥物性狀分固體制劑液體制劑氣霧劑半固體制劑……按給藥途徑分口服注射外用……以口服固體制劑(仿制)為例處方開發過程按藥物性狀分固體制劑按給藥途徑分口服以口服固體制27選擇劑型：原料藥基本性質：化學名稱結構式分子式分子量性狀、引濕性、生物藥劑學分類……..用量（規格）晶型溶解度：不同PH粒度穩定性輔料相容性選擇劑型：28處方工藝開發輔料篩選：粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑、包衣成分型號、用量粉體學性質比較：休止角、堆密度、振實密度、壓縮指數、豪斯比、可壓性、中間體含量均勻度溶出度比較：溶出曲線處方工藝開發29初步確定處方、制法實驗室樣品與參比制劑溶出曲線相似度比較處方工藝再調整溶出曲線再比較：相似因子高于50，差異因子低于15。確定工藝初步確定處方、制法30中試工藝中試放大制備多批次比較（與參比制劑）有關物質溶出度含量雜質譜溶出曲線：四種溶出介質中試工藝中試放大制備31對原輔料的要求保存好發票復印件；供應商審計報告，注冊證；質量標準，或進口注冊標準；批號、廠家檢驗報告自檢，自檢報告；領發料做好記錄對原輔料的要求保存好發票復印件；32直接接觸藥品的包裝材料保存好發票復印件；供應商審計報告，注冊證；質量標準，或進口注冊標準；批號、廠家檢驗報告自檢，自檢報告；領發料做好記錄直接接觸藥品的包裝材料保存好發票復印件；33儀器設備設備和儀器，專人管理，運行狀況良好；使用時做好記錄儀器設備設備和儀器，專人管理，運行狀況良好；34成品儲存及使用成品倉庫，儲存條件，需經過穩定性考察做好成品入庫及使用記錄，批號、規格、入庫數量、領用量、剩余量。包裝材料、包裝規格與將來市售規格一致成品儲存及使用成品倉庫，儲存條件，需經過穩定性考察35參比制劑保存好發票復印件；內、外包裝完整；參比制劑的數量滿足實驗需求；參比制劑的批號、規格、生產廠家等信息及時記錄保存好參比制劑說明書參比制劑保存好發票復印件；36穩定性試驗設計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取樣數量，考察指標等檢查恒溫恒濕箱的溫度及濕度是否符合要求，是否有報警系統；樣品放置前做好穩定性試驗記錄：樣品批號、試驗時間、儀器設備、檢測數據等；試驗過程中，保存照片、圖譜信息；做好留取樣記錄；穩定性試驗設計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取37質量研究質量研究38原料質量研究過程項目啟動交流和查閱文獻，初步了解原料晶型、雜質等相關情況試驗材料準備合成路線確立初步摸索檢測條件：HPLC、GC起始原料、中間體、雜質的跟蹤、鑒定、純度等。原料質量研究過程項目啟動39制備粗品、小試樣品和精制品優化檢測條件，參與過程跟蹤、鑒定、純度；確定晶型和其它理化性質；初步研究物料、中間體、粗品，成品雜質譜；初步影響因素試驗，了解穩定性和降解雜質。制劑：進行處方開發（研究內容略）原料質量研究過程制備粗品、小試樣品和精制品原料質量研究過程40實驗室放大再優化檢測條件，檢測樣品，需符合要求；初步穩定性試驗，預判穩定性情況符合預期。進一步研究雜質譜；擬定物料、中間體、成品、對照品標準。制劑：進行中試處方開發（研究內容略）。原料、制劑質量研究過程實驗室放大原料、制劑質量研究過程41車間放大檢測物料、中間體和成品；根據測定結果充分分析，進一步完善相關質量標準。選擇連續放大三批進行穩定性試驗。制劑：進行工業化生產工藝開發，確定生產工藝參數，進行穩定性試驗。（研究內容略）車間放大42申報臨床完善試驗和質控項目，總結申報資料，經研究院內部規范流程審核后申報；部分項目申報后可能有補充試驗。批準臨床/生產臨床樣品用原料藥配合檢驗中心檢驗和結果分析。申報臨床43申報生產根據臨床批件相關要求，結合臨床樣品，報產樣品的質量情況，穩定性試驗情況，查閱最新文獻，補充和完善相關質量研究試驗。重新完善標準，總結報產資料；與檢驗中心進行方法轉移；與生產車間、技術部門合作完成工藝驗證現場考核后配合省所標準復核和樣品檢驗。申報生產44質量研究基本要求及時做好記錄：完整、規范；儀器：按規定定期校驗，電子圖譜保存好，定期備份，做好使用記錄；對照品：統一管理，并按照規定條件儲存；標準溶液和試液按期標化；做好取用記錄；方法學驗證：要求完整、規范。質量研究基本要求及時做好記錄：完整、規范；45正大天晴研發管理制度正大天晴研發管理制度46管理制度分類類

別代號類別代號綜合管理類ADM實驗儀器類EQM動物管理類ANT人員管理類HRM檔案管理類ARC健康、安全和環保HSE計算機技術和軟件驗證CSV實驗方法及工作流程類MET實驗記錄、原始數據處理和計算DAT樣品安全和監管SAM管理制度分類類別代號類別代號綜合管理類ADM實驗儀47綜合管理類ADMSOP的制訂、審核、管理實驗室安全衛生管理物料采購管理合同管理固定資產管理……..綜合管理類ADM48檔案管理ARC檔案管理部門職責檔案管理辦法電子檔案管理檔案管理ARC49實驗記錄、表格編號和計算DAT實驗記錄本的領取和管理檢驗報告書管理常規計算公式異常數據的判別和處理數學修約規則…….實驗記錄、表格編號和計算DAT50人員管理HRM新進員工實習制度培訓管理健康檔案管理人員檔案管理入職離職管理人員管理HRM51健康、安全、環保HSE職業健康與安全環保危險化學品安全管理實驗室廢棄物的處理健康、安全、環保HSE52實驗儀器類EQM儀器標準操作規程SOP設備標準操作規程SOP附：SOP圖片實驗儀器類EQM53新藥研發過程及項目管理課程課件54實驗方法及工作流程類MET原始記錄的填寫、修改與原始數據處理原則標準品與對照品的管理儀器校準與檢定的管理藥品注冊工作程序藥代動力學實驗方案的制訂………..實驗方法及工作流程類MET55上市藥品：“安全、有效”，安全至上！研發工作：“有序、整潔”，質量唯一！上市藥品：56謝謝聆聽！謝謝聆聽！571、Geniusonlymeanshard-workingallone'slife.(Mendeleyer,RussianChemist)

天才只意味著終身不懈的努力。20.8.58.5.202011:0311:03:10Aug-2011:032、Ourdestinyoffersnotonlythecupofdespair,butthechaliceofopportunity.(RichardNixon,AmericanPresident)命運給予我們的不是失望之酒，而是機會之杯。二〇二〇年八月五日2020年8月5日星期三3、Patienceisbitter,butitsfruitissweet.(JeanJacquesRousseau,Frenchthinker)忍耐是痛苦的，但它的果實是甜蜜的。11:038.5.202011:038.5.202011:0311:03:108.5.202011:038.5.20204、Allthatyoudo,dowithyourmight;thingsdonebyhalvesareneverdoneright.----R.H.Stoddard,Americanpoet做一切事都應盡力而為，半途而廢永遠不行8.5.20208.5.202011:0311:0311:03:1011:03:105、Youhavetobelieveinyourself.That'sthesecretofsuccess.----CharlesChaplin人必須相信自己，這是成功的秘訣。-Wednesday,August5,2020August20Wednesday,August5,20208/5/20206、Almostanysituation---goodorbad---isaffectedbytheattitudewebringto.----LuciusAnnausSeneca差不多任何一種處境---無論是好是壞---都受到我們對待處境態度的影響。11時3分11時3分5-Aug-208.5.20207、Althoughtheworldisfullofsuffering,itisfullalsooftheovercomingofit.----HellenKeller,Americanwriter雖然世界多苦難，但是苦難總是能戰勝的。20.8.520.8.520.8.5。2020年8月5日星期三二〇二〇年八月五日8、Formanismanandmasterofhisfate.----Tennyson人就是人，是自己命運的主人11:0311:03:108.5.2020Wednesday,August5,20209、Whensuccesscomesinthedoor,itseems,loveoftengoesoutthewindow.-----JoyceBrothers成功來到門前時，愛情往往就走出了窗外。11:038.5.202011:038.5.202011:0311:03:108.5.202011:038.5.202010、Lifeismeasuredbythoughtandaction,notbytime.——Lubbock衡量生命的尺度是思想和行為，而不是時間。8.5.20208.5.202011:0311:0311:03:1011:03:1011、Tomakealastingmarriagewehavetoovercomeself-centeredness.要使婚姻長久，就需克服自我中心意識。Wednesday,August5,2020August20Wednesday,August5,20208/5/202012、Treatotherpeopleasyouhopetheywilltreatyou.你希望別人如何對待你，你就如何對待別人。11時3分11時3分5-Aug-208.5.202013、Todowhateverneedstobedoneto

preservethislastandgreatestbastionof

freedom.(RonaldReagan,AmericanPresident)為了保住這最后的、最偉大的自由堡壘，我們必須盡我們所能。20.8.520.8.5Wednesday,August5,202014、Wherethereisawill,thereisaway.(ThomasEdison,Americaninventor)有志者，事竟成。11:01:1911:01:1911:018/5/202011:01:19AM15、

Everymanisthemasterofhisownfortune.----RichardSteele每個人都主宰自己的命運。20.8.511:01:1911:01Aug-205-Aug-2016、Asselfishnessandcomplaintcloudthemind,solovewithitsjoyclearsandsharpensthevision.----HelenKeller自私和抱怨是心靈的陰暗，愉快的愛則使視野明朗開闊。11:01:1911:01:1911:01Wednesday,August5,202017、Donot,foronerepulse,giveupthepurposethatyouresolvedtoeffect.----WillianShakespeare,Britishdramatist不要只因一次失敗，就放棄你原來決心想達到的目的。20.8.520.8.511:01:1911:01:19August5,202018、Thereisnoabsolutesuccessintheworld,onlyconstantprogress.世界上的事沒有絕對成功，只有不斷的進步。2020年8月5日星期三上午11時1分19秒11:01:1920.8.519、Nothingismorefataltohappinessthantheremembranceofhappiness.

沒有什么比回憶幸福更令人痛苦的了。2020年8月上午11時1分20.8.511:01August5,202020、Nomanishappywhodoesnotthinkhimselfso.——PubliliusSyrus認為自己不幸福的人就不會幸福。2020年8月5日星期三11時1分19秒11:01:195August202021、Theemperortreatstalentastools,usingtheirstrongpointtohisadvantage.

君子用人如器，各取所長。上午11時1分19秒上午11時1分11:01:1920.8.5謝謝觀看THEEND1、Geniusonlymeanshard-worki58新藥研發過程及項目管理正大天晴顧紅梅新藥研發過程及項目管理正大天晴顧紅梅59提綱一、研發流程及項目管理二、藥學研究及管理原料藥研究制劑研究質量研究三、正大天晴研發管理制度簡介提綱一、研發流程及項目管理60新藥研發流程臨床前研究(GLP)臨床研究(GCP)工業化生產(GMP)申報臨床申報生產兩報兩批以化學藥為例新藥研發流程臨床前研究臨床研究工業化生產申報臨床申報生產兩報61項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大車間放大申報臨床批臨床申報生產處方工藝研究車間放大申報臨床批臨床臨床試驗申報生產批生產批生產處方工藝研究小試樣品試制車間放大申報臨床批臨床生產臨床樣品申報生產項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大生產臨床樣品用原料藥制劑研發藥學研究流程圖原料藥研發全過程：質量研究項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大車間62研發項目管理研發項目管理63藥物研究院南京研究所連云港研究所質量管理部項目發展部化學部制劑部分析部中藥室新藥篩選室生物藥物室化學1部化學2部分析部制劑部共建實驗室博士后工作站植化室生化室注冊事務部醫學事務部藥理事務部科研管理辦公室組織機構吸入送藥中心氘代藥物中心藥物研究院南京研究所連云港研究所質量管理部項目發展部化學部制64立項調研該課題產品的主要特點、技術創新點、國內外專利情況，市場需求狀況、競爭產品情況、是否存在商業機會。該課題產品的經濟費用預測。包括：生產制造成本、能源消耗、環保情況、未來定價及預期盈利情況。本公司對該產品生產的適應情況。如：生產能力是否適應、技術能力能否達到等。該課題投入開發的時間，包括分階段時間及費用開支等。整理立項報告（研發中心、市場部、知識產權部）批準立項立項調研該課題產品的主要特點、技術創新點、國內外專利情況，市65課題組成立課題組成員組成及分工課題協調人:原料+制劑課題負責人：原料或制劑課題成員，包括：工藝研究、質量研究、中試研究、藥理毒理監查、臨床監查等等課題組成員備案課題組成立課題組成員組成及分工66課題協調人工作職責建立并逐步完善課題小組制訂研發計劃組織實施：直到生產上市，至少6批全過程監督管理合作開發課題，與合作單位聯系溝通：資料交接、工藝交接、樣品交接、質量研究方法轉移等等。研發計劃及實施課題協調人工作職責研發計劃及實施67課題組成立，制訂研究計劃著手準備申報資料質量標準形成初稿申報資料基本成型申報資料最終定稿（召開全體會議）收到補充資料通知課題遇到問題課題組會議課題組成立，制訂研究計劃課題組會議68季度任務目標管理課題組制訂季度計劃部室負責人匯總批準計劃個人制訂計劃總結本季度工作自我總結評價部室主管評價激勵制度：彈性業績考核季度任務目標管理課題組制訂季度計劃69技術資料的審查課題組成員部室負責人原料/制劑負責人總協調人注冊事務部：形式審查質量管理部：技術總監技術資料的審查課題組成員70原料藥研究原料藥研究71原料藥研究內容工藝開發中試放大工藝驗證質量研究及質量控制原料藥研究內容工藝開發72工藝開發路線設計查閱文獻，確定擬開發原料藥的名稱和化學結構；對文獻報道的各種合成路線的優缺點進行分析、比較，設計或選擇合成路線，要求避開專利、成本可控、操作簡易、便于工業化。工藝開發路線設計73工藝參數研究以提高收率和純度、簡化操作和便于工業化生產、穩定工藝為目的。結合TLC或HPLC、GC等監控手段，對包括反應溶劑、試劑、催化劑、投料比、溫度、壓力、時間等進行優化；對工藝參數優化結果按步驟列表總結，比較內容包括選擇溶劑、試劑、反應溫度、時間、收率、純度、殘留雜質情況等。工藝參數研究74打通合成路線參考文獻方法，通過化學反應、純化分離等手段，按照設計路線得到各步中間體和終產品；通過質譜、核磁等手段對各步驟中間體和成品進行結構鑒定。以鑒定的結果是否和目標化合物相符為標志，確認路線是否打通；根據打通路線的初步工藝參數研究結果，設計工藝優化方案。中試放大打通合成路線中試放大75過程控制和雜質譜分析在工藝參數研究過程中，結合分析檢測人員的雜質追蹤結果，從起始原料開始逐步分析雜質譜，建立和完善過程控制；雜質譜分析：反映從起始原料至中間體直至成品的雜質衍化和去除途徑，包括降解雜質的分析；過程控制：應包括原輔料質量控制、工藝參數控制、設備操作控制、反應過程監控、后處理監控、中間體質量控制、粗品質量控制、成品質量控制。質量研究與質量控制過程控制和雜質譜分析質量研究與質量控制76雜質制備在申報路線基本確立后，基于雜質譜分析結果，制備雜質譜列表中所列雜質。成品中實際檢出雜質或主要降解雜質，應優先制備；雜質制備的基本方法：化學反應制備、分離純化制備、破壞分離純化制備。雜質制備77鹽、晶型和粒度研究1.1類新藥需對成藥的鹽進行研究，根據生物利用度研究結果，確定擬開發的鹽。對藥物的多晶現象進行研究，并和原研上市晶型進行對比，對擬定開發晶型的穩定性進行研究。口服難溶性固體制劑，尤須關注。根據制劑處方要求，對粒度進行控制；晶型的主要影響因素包括：純度、溶劑、溫度、攪拌。需找到最佳的工藝結合點，穩定制備所需晶型；粒徑：會影響原料藥的均勻度，一般應為分散的粉末。根據制劑處方工藝的需要，有時需要進一步加工成具體粒度。鹽、晶型和粒度研究78樣品檢驗和雜質追蹤：樣品首次送檢送檢人員需提供反應物料平衡方程式，分析人員根據反應物料平衡方程式開發分析方法；送檢人員需提供樣品的溶解性、酸堿中的穩定性等基本信息，分析人員需對樣品的待測溶液穩定性進行初步研究。起始原料外購起始原料，需提供檢驗報告、制備路線、中間體和粗品，以便于分析人員開發分析方法。樣品檢驗和雜質追蹤：79雜質追蹤基本確立申報路線后，工藝人員需按步驟提供反應原料、反應液、粗品、精制品、精制母液供分析，以確定工藝過程的雜質衍化和去除途徑，并列表總結。對單雜大于0.5%，并在下步發生轉化的雜質，必須解析其結構，推測并驗證轉化途徑。雜質限度研究按步驟對雜質限度進行研究，至少提供一批限度以下的樣品進行工藝研究，以提供限度制定依據。雜質追蹤80樣品制備和使用：精制工藝終產品不僅有關物質要求合格，同時含量、溶劑殘留、晶型、熾灼殘渣、干燥失重、重金屬等均要求合格。需合理設計精制工藝流程，一般包括溶解、吸附、過濾、結晶、干燥、粉碎等步驟。應明晰每一環節所去除的雜質種類或目的。終產品的精制原則：通過合理設計，有效去除各種雜質，獲取符合藥用要求的終產品。樣品制備和使用：81樣品制備按擬定申報路線和工藝制備樣品樣品檢驗樣品使用前，必須經過HPLC、GC等檢驗，關鍵質量指標合格后方可交給有關部門使用。樣品統計需按項目分類列表統計樣品信息，包括批號、批量、檢驗報告、使用量、剩余量、使用部門、使用日期等信息。樣品制備82工藝驗證制訂工藝規程設計工藝驗證方案連續生產三批工藝驗證制訂工藝規程83制劑研究制劑研究84處方開發過程按藥物性狀分固體制劑液體制劑氣霧劑半固體制劑……按給藥途徑分口服注射外用……以口服固體制劑(仿制)為例處方開發過程按藥物性狀分固體制劑按給藥途徑分口服以口服固體制85選擇劑型：原料藥基本性質：化學名稱結構式分子式分子量性狀、引濕性、生物藥劑學分類……..用量（規格）晶型溶解度：不同PH粒度穩定性輔料相容性選擇劑型：86處方工藝開發輔料篩選：粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑、包衣成分型號、用量粉體學性質比較：休止角、堆密度、振實密度、壓縮指數、豪斯比、可壓性、中間體含量均勻度溶出度比較：溶出曲線處方工藝開發87初步確定處方、制法實驗室樣品與參比制劑溶出曲線相似度比較處方工藝再調整溶出曲線再比較：相似因子高于50，差異因子低于15。確定工藝初步確定處方、制法88中試工藝中試放大制備多批次比較（與參比制劑）有關物質溶出度含量雜質譜溶出曲線：四種溶出介質中試工藝中試放大制備89對原輔料的要求保存好發票復印件；供應商審計報告，注冊證；質量標準，或進口注冊標準；批號、廠家檢驗報告自檢，自檢報告；領發料做好記錄對原輔料的要求保存好發票復印件；90直接接觸藥品的包裝材料保存好發票復印件；供應商審計報告，注冊證；質量標準，或進口注冊標準；批號、廠家檢驗報告自檢，自檢報告；領發料做好記錄直接接觸藥品的包裝材料保存好發票復印件；91儀器設備設備和儀器，專人管理，運行狀況良好；使用時做好記錄儀器設備設備和儀器，專人管理，運行狀況良好；92成品儲存及使用成品倉庫，儲存條件，需經過穩定性考察做好成品入庫及使用記錄，批號、規格、入庫數量、領用量、剩余量。包裝材料、包裝規格與將來市售規格一致成品儲存及使用成品倉庫，儲存條件，需經過穩定性考察93參比制劑保存好發票復印件；內、外包裝完整；參比制劑的數量滿足實驗需求；參比制劑的批號、規格、生產廠家等信息及時記錄保存好參比制劑說明書參比制劑保存好發票復印件；94穩定性試驗設計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取樣數量，考察指標等檢查恒溫恒濕箱的溫度及濕度是否符合要求，是否有報警系統；樣品放置前做好穩定性試驗記錄：樣品批號、試驗時間、儀器設備、檢測數據等；試驗過程中，保存照片、圖譜信息；做好留取樣記錄；穩定性試驗設計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取95質量研究質量研究96原料質量研究過程項目啟動交流和查閱文獻，初步了解原料晶型、雜質等相關情況試驗材料準備合成路線確立初步摸索檢測條件：HPLC、GC起始原料、中間體、雜質的跟蹤、鑒定、純度等。原料質量研究過程項目啟動97制備粗品、小試樣品和精制品優化檢測條件，參與過程跟蹤、鑒定、純度；確定晶型和其它理化性質；初步研究物料、中間體、粗品，成品雜質譜；初步影響因素試驗，了解穩定性和降解雜質。制劑：進行處方開發（研究內容略）原料質量研究過程制備粗品、小試樣品和精制品原料質量研究過程98實驗室放大再優化檢測條件，檢測樣品，需符合要求；初步穩定性試驗，預判穩定性情況符合預期。進一步研究雜質譜；擬定物料、中間體、成品、對照品標準。制劑：進行中試處方開發（研究內容略）。原料、制劑質量研究過程實驗室放大原料、制劑質量研究過程99車間放大檢測物料、中間體和成品；根據測定結果充分分析，進一步完善相關質量標準。選擇連續放大三批進行穩定性試驗。制劑：進行工業化生產工藝開發，確定生產工藝參數，進行穩定性試驗。（研究內容略）車間放大100申報臨床完善試驗和質控項目，總結申報資料，經研究院內部規范流程審核后申報；部分項目申報后可能有補充試驗。批準臨床/生產臨床樣品用原料藥配合檢驗中心檢驗和結果分析。申報臨床101申報生產根據臨床批件相關要求，結合臨床樣品，報產樣品的質量情況，穩定性試驗情況，查閱最新文獻，補充和完善相關質量研究試驗。重新完善標準，總結報產資料；與檢驗中心進行方法轉移；與生產車間、技術部門合作完成工藝驗證現場考核后配合省所標準復核和樣品檢驗。申報生產102質量研究基本要求及時做好記錄：完整、規范；儀器：按規定定期校驗，電子圖譜保存好，定期備份，做好使用記錄；對照品：統一管理，并按照規定條件儲存；標準溶液和試液按期標化；做好取用記錄；方法學驗證：要求完整、規范。質量研究基本要求及時做好記錄：完整、規范；103正大天晴研發管理制度正大天晴研發管理制度104管理制度分類類

別代號類別代號綜合管理類ADM實驗儀器類EQM動物管理類ANT人員管理類HRM檔案管理類ARC健康、安全和環保HSE計算機技術和軟件驗證CSV實驗方法及工作流程類MET實驗記錄、原始數據處理和計算DAT樣品安全和監管SAM管理制度分類類別代號類別代號綜合管理類ADM實驗儀105綜合管理類ADMSOP的制訂、審核、管理實驗室安全衛生管理物料采購管理合同管理固定資產管理……..綜合管理類ADM106檔案管理ARC檔案管理部門職責檔案管理辦法電子檔案管理檔案管理ARC107實驗記錄、表格編號和計算DAT實驗記錄本的領取和管理檢驗報告書管理常規計算公式異常數據的判別和處理數學修約規則…….實驗記錄、表格編號和計算DAT108人員管理HRM新進員工實習制度培訓管理健康檔案管理人員檔案管理入職離職管理人員管理HRM109健康、安全、環保HSE職業健康與安全環保危險化學品安全管理實驗室廢棄物的處理健康、安全、環保HSE110實驗儀器類EQM儀器標準操作規程SOP設備標準操作規程SOP附：SOP圖片實驗儀器類EQM111新藥研發過程及項目管理課程課件112實驗方法及工作流程類MET原始記錄的填寫、修改與原始數據處理原則標準品與對照品的管理儀器校準與檢定的管理藥品注冊工作程序藥代動力學實驗方案的制訂………..實驗方法及工作流程類MET113上市藥品：“安全、有效”，安全至上！研發工作：“有序、整潔”，質量唯一！上市藥品：114謝謝聆聽！謝謝聆聽！1151、Geniusonlymeanshard-workingallone'slife.(Mendeleyer,RussianChemist)

天才只意味著終身不懈的努力。20.8.58.5.202011:0311:03:10Aug-2011:032、Ourdestinyoffersnotonlythecupofdespair,butthechaliceofopportunity.(RichardNixon,AmericanPresident)命運給予我們的不是失望之酒，而是機會之杯。二〇二〇年八月五日2020年8月5日星期三3、Patienceisbitter,butitsfruitissweet.(JeanJacquesRousseau,Frenchthinker)忍耐是痛苦的，但它的果實是甜蜜的。11:038.5.202011:038.5.202011:0311:03:108.5.202011:038.5.20204、Allthatyoudo,dowithyourmight;thingsdonebyhalvesareneverdoneright.----R.H.Stoddard,Americanpoet做一切事都應盡力而為，半途而廢永遠不行8.5.20208.5.202011:0311:0311:03:1011:03:105、Youhavetobelieveinyourself.That'sthesecretofsuccess.----CharlesChaplin人必須相信自己，這是成功的秘訣。-Wednesday,August5,2020August20Wednesday,August5,20208/5/20206、Almostanysituation---goodorbad---isaffectedbytheattitudewebringto.----LuciusAnnausSeneca差不多任何一種處境---無論是好是壞---都受到我們對待處境態度的影響。11時3分11時3分5-Aug-208.5.20207、Althoughtheworldisfullofsuffering,itisfullalsooftheovercomingofit.----HellenKeller,Americanwriter雖然世界多苦難，但是苦難總是能戰勝的。20.8.520.8.520.8.5。2020年8月5日星期三二〇二〇年八月五日8、Formanismanandmasterofhisfate.----Tennyson人就是人，是自己命運的主人11:0311:03:108.5.2020Wednesday,August5,20209、Whensuccesscomesinthedoor,itseems,loveoftengoesoutthewindow.-----JoyceBrothers成功來到門前時，愛情往往就走出了窗外。11: