2022中國自身免痕性腦炎診治專家共識(完整版)自2017年版《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》發布以來，國內外發表了一系列自身免疫性腦炎診治相關的重要研究成果。因此，中華醫學會神經病學分會神經感染性疾病與腦脊液細胞學學組對該共識進行更新與完善。學組于2021年啟動修訂工作，組織該領域專家反復討論而成稿。內容包括自身免疫性腦炎的臨床表現、分類、診斷和鑒別診斷、治療及預后。腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發性炎性病變導致的神經功能障礙。其病理改變以大腦灰質與神經元受累為主，也可累及白質和血管。自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE合并相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE〔1】。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)腦炎被發現以來，一系列抗神經元細胞表面或者突觸蛋白(neuronalcell-surfaceorsynapticprotein)的自身抗體被陸續發現⑵。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%,以抗NMDAR腦炎最常見，約占AE病例的54%~80%【3】，其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine-richglioma-inactivatedprotein1,LGI1)抗體相關腦炎與抗y-氨基丁酸B型受體(y-aminobutyricacidtypeBreceptor,GABAbR)抗體相關腦炎等〔456,7］。國內于2010年報道了首例抗NMDAR腦炎病例，其后陸續報道了抗

LGI1、GABAbR.a氨基?3■羥基?5■甲基-4■異哩酸受體(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,AMPAR骯體相關腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白2(contactinassociatedprotein2,CASPR2)抗體相關莫旺綜合征(Morvansyndrome)和抗IgLON家族蛋白5(IgLON5)抗體相關腦病等的個案和病例組【8,9,10,11,12,13,14］。這一大類新型AE,與經典的副腫瘤性邊緣性腦炎有明顯不同【15】，其靶抗原位于神經元細胞表面，主要通過體液免疫機制引起相對可逆的神經元功能障礙，免疫治療效果良好(表1)〔16,17,18］。XI自身免疫性腦炎招關的抗神經細胞抗體Table1Neuralautoantibodiesassociatedwithautoimmuneencephalitis15*^6LGilCASWlgLON5AMPARDPPXGAMaRmGuftSDjR耿WtUMINMOAR20-^025*7035-6545*751*7520-3040*5005*1740-^0劣女比GAOlo-es60*70AK560*70制t奪見CT>70%Stt>60%知比近Rnr見Hu(ANMA4)60*70比MM注：■分抗體站轉信合征組餐.15*^6LGilCASWlgLON5AMPARDPPXGAMaRmGuftSDjR耿WtUMINMOAR20-^025*7035-6545*751*7520-3040*5005*1740-^0劣女比GAOlo-es60*70AK560*70制t奪見CT>70%Stt>60%知比近Rnr見Hu(ANMA4)60*70比MM注：■分抗體站轉信合征組餐.00?人墉會征.Ottd'ltttt;NMDAR:N申.0天華IGHX1;GABABft CASPR2gff白18美歯白2;lglON5:IgLONp鏡白5:AMPAR:afUl3 5 4 DPPX:二航?WWii白；GABAAR mGluR: D2R:參M： GAD: AK5:mWBMS：ANNA-11Shalt豎元響體：CV2XRMP5: 白5;KlHlKckW白：PERM: 無網眄M一、臨床表現與臨床分類(一)臨床表現前驅癥狀與前驅事件：抗NMDAR腦炎常見發熱、頭痛等前驅癥狀。抗NMDAR腦炎偶爾可以發生于單純皰疹病毒（HSV-1）腦炎等中樞神經系統（centralnervoussystem,CNS）病毒感染之后［19,20］。主要癥狀：包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙等。抗NMDAR腦炎的癥狀最為多樣。一些AE患者以單一的神經或精神癥狀起病，并在起病數周甚至數月之后才進展出現其他癥狀。不自主運動在抗NMDAR腦炎中比較常見，可以非常劇烈，包括口面部的不自主運動、肢體震顫、舞蹈樣動作，甚至角弓反張［21］。抗LGI1抗體相關腦炎患者也可見肢體震顫和不自主運動。自主神經功能障礙包括：竇性心動過速、泌涎增多、竇性心動過緩、低血壓、中樞性發熱、體溫過低和中樞性低通氣等，在抗NMDAR腦炎中相對多見［21,22,23,24］。其他癥狀：（1）睡眠障礙：AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運動（rapideyemovement,REM）睡眠行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂，在抗NMDAR腦炎、抗LGI1抗體相關腦炎、抗IgL0N5抗體相關腦病中較常見。（2）CNS局灶性損害：相對少見，抗NMDAR腦炎可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現為肢體癱瘓、復視，可以出現小腦性共濟失調［25,26,27,28］。(3)周圍神經和神經肌肉接頭受累：神經性肌強直等周圍神經興奮性增高的表現見于抗CASPR2抗體相關莫E王綜合征。抗GABABR抗體相關邊緣性腦炎可以合并肌無力綜合征。抗二肽基肽酶樣蛋白(dipeptidyl-peptidase-likeprotein,DPPX)抗體相關腦炎常伴有腹瀉［29］。(二)臨床分類根據不同的抗神經元抗體和相應的臨床綜合征,AE可分為以下3種主要類型［30］:抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現符合彌漫性腦炎，與經典的邊緣性腦炎有所不同。邊緣性腦炎：以精神行為異常、癲癇發作(通常起源于顯葉)和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學符合邊緣系統受累。抗谷氨酸脫矮酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關的腦炎符合邊緣性腦炎的特點［16］.其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關腦炎、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎(progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus,PERM)、抗DPPX抗體相關腦炎、抗IgLONS抗體相關腦病等，這些AE綜合征或者同時累及中樞與周圍神經系統，或者表現為特征性的臨床綜合征。二、一般診斷流程與診斷標準(-)AE的診斷流程AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖等結果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關的抗體檢測予以診斷。AE診斷的一般程序見表2［31］。表2自身免疫性腦炎的診斷評估程序Table2Evaluationprocedureforautoimmuneencephalitisdiagnosis性攜.職業.居住地.郵史.動物1??史gift定.理原史：KRWM.病程時指M點、主豊費狀勺件■莊狀、WlftnGttmitwe科體蒞：鹼干.，j暈、n體丹系和ia■電g號局gcwsZT8內3.S評分：改分.VttftKGttAWff分生仏抗甲狀gu化成1抗體.伝身WANCA抗體、湖g|8免fi分型、&BB7#■>tK（或）WffiCT.JffiCTW（ffi）a?.WSMW（平I3W8）PET頭與全JIPET(0V?).■中全身PET可?刎B發現向身免礎性潟關持定員里X壓力.?8itBg?E187,生化.臺瓊晾腺體險測注：anca：抗中住妳Biws抗體；ct：電孑計wviffeaa；v-psg：心多導h即i；mri： ph正電孑後躬作隊彰(-)AE診斷標準［32］1.診斷條件：包括臨床表現、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因4個方面。A.臨床表現：急性或者亞急性起病(<3個月),具備以下1個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征。a.邊緣系統癥狀：近事記憶減退、癲癇發作、精神行為異常，3個癥狀中的1個或者多個。b.腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現。c.基底節和(或)間腦>5x106/L)，或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，或者特異性寡克隆區帶陽性［16］。b.神經影像學或者電生理異常：磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)邊緣系統T2或者液體衰減反轉恢復序列(fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR)異常信號，單側或者雙側，或者其他區域的T2或者FLAIR異常信號(除外非特異性白質改變和卒中)；或者正電子發射體層攝影(positronemissiontomography,PET)邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和(或)基底節的高代謝。圖1展示了AE患者的典型神經影像表現。腦電圖異常，表現為局灶性癲癇或者癲癇樣放電(位于顯葉或者顯葉以外)，或者彌漫或者多灶分布的慢波節律。而成年抗NMDAR腦炎患者岀現異常6刷狀波(extremedeltabrush)常對應住院時間延長及不良預后(圖2)。c.與AE相關的特定類型的腫瘤，例如：邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤。C.確診實驗：抗神經細胞抗體陽性。其中，抗神經元表面抗原抗體和部分抗神經突觸胞內抗原抗體(如GAD抗體)檢測主要采用間接免疫熒光法(indirectimmunofluorescenceassay,IIF)。根據抗原底物分為基于細胞底物的實驗(cellbasedassay,CBA)與基于組織底物的實驗(tissuebasedassay,TBA)2種。CBA采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，TBA采用動物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應盡量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1：1與1：10。抗神經細胞胞內抗原抗體(多數為副腫瘤抗體)和部分抗神經突觸胞內抗原抗體［如兩性蛋白(amphiphysin)抗體］檢測主要采用免疫印跡方法。但其帶來的假陽性或假陰性問題不容忽視。因此必要時需結合臨床并通過TBA或CBA予以驗證（圖3）。D.合理排除其他病因（參考共識的鑒別診斷部分）。圖1自身免疫性腦炎的神經影像表現示例。A:抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體相關腦炎急性期液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）可見左側基底節（尾狀核頭及殼核）高信號；B:抗Y■氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體相關腦炎急性期FLAIR示雙顯葉內側輕度高信號，右側略腫脹；C:該抗GABABR抗體相關腦炎患者同期彌散加權成像序列示雙顯葉內側均輕度彌散受限，右側為著；D:該抗GABABR抗體相關腦炎患者行PET/CT示右側顯葉內側高代謝（首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經內科劉磊供圖）Figure1Neuroimagingfeaturesofautoimmuneencephalitis圖2腦電圖異常6刷狀波。即彌漫性高波幅8慢活動基礎上，疊加節律性B活動（箭頭），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎常對應住院時間延長及不良預后（首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科許春伶供圖）Figure2Extremedeltabrushonelectroencephalogram圖3自身免疫性腦炎相關抗體檢測示例。A:基于組織底物的實驗（TBA）顯示抗N■甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體強陽性，大鼠海馬齒狀回（DG）顆粒細胞胞核無熒光，外周神經氈（NP）均質強熒光間接免疫熒光法顯色x400;B:TBA顯示抗谷氨酸脫辯酶（GAD）抗體強陽性，大鼠海馬DG顆粒細胞胞核無熒光，臨近胞核之間存在突觸樣熒光，外周NP弱熒光間接免疫熒光法顯色x400;C:TBA顯示抗Hu抗體強陽性，大鼠海馬DG顆粒細胞胞核強熒光，臨近胞核之間無突觸樣熒光，外周NP無熒光間接免疫熒光法顯色x400;D:TBA顯示抗NMDAR抗體強陽性，大鼠海馬DG顆粒細胞胞核無熒光，外周NP均質強熒光，海馬（CA）4區無熒光間接免疫熒光法顯色x200;E:TBA顯示抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體強陽性，大鼠海馬DG顆粒細胞胞核無熒光，外周NP內弱外強熒光（白色箭頭示交界處）,CA4區弱熒光間接免疫熒光法顯色x200；F:TBA顯示抗GAD65抗體強陽性，大鼠小腦皮質分子層（ML）細沙狀熒光，皮質顆粒細胞層（GCL）豹紋狀熒光，二者之間單層浦肯野細胞無熒光（未標記），皮質下白質（WM）無熒光間接免疫熒光法顯色x200;G:基于細胞底物的實驗顯示抗NMDAR抗體強陽性間接免疫熒光法顯色x200;H:免疫印跡膜條法分別顯示抗Hu抗體強陽性（上），抗CV2抗體強陽性（下）（首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經內科劉磊供圖）Figure3Diagnostictestingsforneuralautoantibodiesassociatedwithautoimmuneencephalitis2.診斷標準：包括可能的AE與確診的AE:（1）可能的AE:符合A、B與D3個診斷條件。（2）確診的AE:符合A、B、C與D4個診斷條件。（三）自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標準滿足全部以下4項條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎[16]:A.亞急性（3個月內迅速進展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發作、精神癥狀，提示邊緣系統受累。B.MRI的FLAIR序列示雙側顯葉內側異常信號影。C.至少符合以下1項：a.腦脊液白細胞增多（白細胞計數＞5x106/L）;b.腦電圖提示源自顯葉的癇樣放電或慢波活動。D.合理排除其他病因。滿足全部4項條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎；若前3項條件中的某1條未能符合，則需抗神經元抗體陽性才能確診。三、各型AE的臨床特點（―）抗NMDAR腦炎臨床特點：（1）兒童、青年多見，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至數周內達高峰。（3）可有發熱和頭痛等前驅癥狀。（4）主要表現為精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動、意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等，自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣、低血壓和中樞性發熱等。（5）其他CNS局灶性損害的癥狀，例如復視、共濟失調等。輔助檢查：（1）腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正常或者升高。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，少數超過100x106/L,腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，可見漿細胞，腦脊液蛋白輕度升高，特異性寡克隆區帶可呈陽性，抗NMDAR抗體陽性［21,33］。（2）頭顱MRI可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR高信號；部分病例可見邊緣系統FLAIR和T2高信號，病灶分布可超出邊緣系統的范圍，少數病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點［24,25］o（3）頭顱PET可見雙側枕葉代謝明顯減低,伴額葉與基底節代謝升高［34］o（4）腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常8刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于成人重癥患者。（5）腫瘤學：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見,中國女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發生率為14.3%~47.8%,在重癥患者中比例較高［7,22,24,35］,卵巢超聲和盆腔CT/MRI有助于發現卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見［36］。（6）神經病理學檢查：腦實質內小膠質細胞增生、血管周圍間隙及沿腦表面少量B淋巴細胞及漿細胞浸潤，T淋巳細胞罕見。3.診斷標準：根據Graus與Dalmau標準（2016年）［16］,確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下A、B與C3個條件：A.6項主要癥狀中的1項或者多項：（1）精神行為異常或者認知障礙；（2）言語障礙；（3）癲癇發作；（4）運動障礙/不自主運動；（5）意識水平下降；（6）自主神經功能障礙或者中樞性低通氣。B.抗NMDAR抗體陽性：建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測,除了CBA結果陽性，還需要采用TBA與培養神經元進行IIF予以最終確認，且低滴度的血清陽性（1：10）不具有確診意義。C.合理排除其他病因。（二） 抗LGI1抗體相關腦炎臨床特點：（1）多見于中老年人，男性多于女性。（2）多數呈急性或者亞急性起病。（3）主要癥狀包括：癲癇發作、近事記憶力下降、精神行為異常。（4）癲癇發作：以各種形式的額葉癲癇常見，先兆以豎毛發作（〃起雞皮疙瘩"感）多見；面■臂肌張力障礙發作（faciobrachialdystonicseizure,FBDS）是該病特征性發作癥狀,部分患者可岀現FBDS,表現為單側手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動作，其發作時間短暫，一般僅數秒，發作頻繁者可達每日數十次；可伴有雙側肌張力障礙樣發作、感覺異常先兆、愣神、意識改變等。（5）部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟失調和抗利尿激素分泌不當綜合征（頑固性低鈉血癥）等[37,38]o輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數腰椎穿刺壓力正常,腦脊液白細胞數正常或者輕度升高，特異性寡克隆區帶可呈陽性。（2）頭顱MRI:多數可見單側或者雙側顯葉內側（杏仁體與海馬）異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見基底節區異常信號[39,40]。（3）PET可見內側顯葉與基底節區呈高代謝。（4）腦電圖：FBDS發作期腦電圖異常比例僅為21%~30%,FBDS發作間期可表現為輕度彌漫性慢波或雙側額顯葉慢波，也可完全正常[41]。（三） 抗GABABR抗體相關腦炎臨床特點：（1）主要見于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在數天至數周內達高峰。（3）主要癥狀包括癲癇發作、精神行為異常、近事記憶力下降。（4）嚴重且難治的癲癇發作是該病主要的特點，以全面強直陣攣性發作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進展為癲癇持續狀態。（5）少數患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟失調。輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數腰椎穿刺壓力正常，少數壓力升高。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區帶可呈陽性。（2）多數患者頭顱MRI可見雙側或者單側的顯葉內側（海馬、杏仁體）病灶。（3）腦電圖：可見顯葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。（4）腫瘤學檢查：約1/3患者合并小細胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性,胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤［8,42］。（四）抗CASPR2抗體相關腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點為：（1）中位發病年齡在60歲左右。（2）臨床表現為癲癇發作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分表現為肌顫搐、肌強直等周圍神經過度興奮，可伴有神經痛。（3）莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導的周圍神經過度興奮伴腦病，表現為肌顫搐、肌強直、精神行為異常、失眠、多汗、心律失常等自主神經功能障礙和消瘦等，可以發生猝死。（4）神經電生理檢查：在放松狀（八）抗（八）抗GABAAR抗體相關腦炎（六）抗（六）抗AMPAR抗體相關腦炎態下，可見自發的持續快速的二聯、三聯或者多聯的運動單位放電活動，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測可見后放電現象，重復神經電刺激可有后放電現象。患者腦電圖可見彌漫分布的慢波。（5）少數患者合并腫瘤，以胸腺瘤多見[10,43,44]。（五）抗IgLON5抗體相關腦病該病罕見。臨床及輔助檢查特點為：（1）中位發病年齡在60歲左右。（2）以睡眠障礙和運動障礙為主要表現，出現行走不穩、共濟失調、構音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動作、口面部不自主運動等。（3）神經影像學與常規腦脊液檢查無特殊發現。（4）視頻多導睡眠監測（video-polysomnography,V-PSG）可見阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM期睡眠行為障礙，也可見非快速眼球運動（non-rapideyemovement）睡眠和REM睡眠期均出現的異常運動、睡眠結構異常。（5徨因檢測：人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）-DRB1*1001和（或）HLA-DQB1*0501異常。（6）神經病理學檢查：晚期出現神經元丟失與tau蛋白沉積，伴膠質細胞增生,無炎細胞浸潤。以海馬、腦干被蓋、下丘腦受累明顯。（7）治療與預后：多數對免疫治療效果不佳，少數病例有效，可以發生猝死[45,46]e該病罕見。臨床及輔助檢查特點為:（1）青春期至高齡老人均可發病，以中老年為主，女性多見［47,48,49］。（2）主要表現為邊緣性腦炎，也可表現為單純性遺忘甚至暴發性重癥腦炎［49］。（3）3/4患者神經影像異常，但無特異性。2/3患者腦電圖異常。（4）所有患者腦脊液抗AMPAR抗體陽性，2/3血清抗體陽性，多數患者腦脊液蛋白升高［48］。（5）半數以上患者合并肺癌或胸腺瘤［50］。（6）預后較差，與是否合并腫瘤無明確相關性［51］。（七）抗DPPX抗體相關腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點為：（1）青春期至老年均可發病，以中老年為主，男女比例接近2：1。（2）半數以上患者出現明顯體重減輕及腹瀉前驅癥狀；主要臨床表現為精神癥狀（幻覺、過度驚駭、抑郁）、認知功能下降、神經興奮性增高（癲癇發作、震顫、肌陣攣、肌強直）、自主神經興奮性增高（腹瀉、睡眠障礙）以及小腦腦干受累癥狀。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系統性紅斑狼瘡病例報道。（4）多數患者神經影像正常，僅少數有白質病變。部分病例18F-FDGPET提示雙側顯葉、丘腦低代謝［52］o（5）約1/4患者腦脊液白細胞增高。（6）本病對及時且足量足療程免疫治療反應較好。（7）血清和（或）腦脊液抗DPPX抗體陽性［53,54,55］。（十）抗突觸蛋白（十）抗突觸蛋白-3漩體相關腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點為:（1）嬰幼兒至高齡老人均可發病，中位發病年齡40歲。（2）主要表現為癲癇發作、認知障礙、行為異常、意識障礙及不自主運動。其中尤以癲癇癥狀最為突出，近半數患者出現癲癇持續狀態，癲癇發作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并腫瘤，其中以胸腺瘤最為常見。（4）本病也可繼發于單純皰疹病毒性腦炎后。（5）神經影像多數患者表現為皮質及皮質下多發病灶，在T2-FLAIR上呈高信號，以額顯葉受累多見，也可見于頂枕葉及基底節。病灶部位和數量可隨著病程而多變，免疫治療后病變減輕或消失［56,57,58］。（九）抗mGluR5抗體相關腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點為：（1）各年齡段均可發病，中位發病年齡35歲。（2）多為亞急性起病，前驅癥狀包括頭痛、低熱、體重減輕、消化道以及呼吸道癥狀，主要以邊緣系統受累表現為主，包括精神與認知障礙、癲癇發作，可出現運動障礙、睡眠障礙以及腦神經受累表現等。（3）半數以上合并腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤，也有合并小細胞肺癌病例報道。（4）腦脊液白細胞增高，多數患者腦脊液特異性寡克隆區帶陽性。（5）部分患者頭顱MRI影像有陽性發現，除邊緣系統外，額頂枕葉、丘腦、腦橋以及小腦均可受累。（6）部分患者腦電圖檢查可有異常表現，多為局限性或彌漫性慢波，可有癲癇樣放電［59,60,61］o該病罕見。臨床及輔助檢查特點為：（1）中青年發病，中位發病年齡44歲。（2）急性起病，前驅癥狀包括發熱、頭痛、惡心、腹瀉，逐漸進展出現認知功能下降、精神行為異常、癲癇發作、自主神經功能障礙（心率及呼吸頻率加快），嚴重者有中樞性低通氣。伴有口周不自主運動、肌陣攣發作、肌張力障礙。整體類似抗NMDAR腦炎臨床表現。（3）目前未見合并腫瘤報道。（4）神經影像學檢查部分患者有顯葉內側、海馬以及島葉受累。腦脊液白細胞輕度升高［62,63］。（?一）抗GAD抗體相關邊緣性腦炎/癲癇女性患者多于男性，中位發病年齡為40歲左右，主要表現為癲癇發作、近事記憶障礙和精神行為異常，部分患者以顯葉癲癇為唯一表現。抗GAD抗體相關癲癇是一種以顯葉癲癇為主的急性或慢性癲癇綜合征，可伴有輕度的認知功能受損，抗GAD抗體相關癲癇可能屬于抗GAD抗體相關邊緣性腦炎的不全表型，某些慢性病程者可能屬于后遺癥，抗癲癇藥物治療效果不佳。部分抗GAD抗體相關邊緣性腦炎患者出現自主神經功能異常、意識障礙、低鈉血癥。患者可合并僵人綜合征、自身免疫性小腦共濟失調以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗體相關疾病［64］,少數患者合并胸腺瘤。輔助檢查：頭顱MRI顯示單側或者雙顯葉內側異常信號,主要為T2.FLAIR序列高信號，增強MRI-般無明顯強化，部分患者頭顱MRI無明顯異常，PET/CT可見海馬區高代謝；2/3的患者腦電圖顯示顯區局灶性癇樣放電；腦脊液白細胞數可正常或呈輕度淋巴細胞炎癥，部分患者特異性寡克隆區帶陽性。患者血清和腦脊液抗GAD抗體陽性，腦脊液抗GAD抗體高滴度的陽性具有確診意義[65,66,67,68,69]o（十二）抗兩性蛋白抗體相關腦炎臨床特點為：老年患者居多，女性略多于男性。主要表現為癲病發作、近事記憶障礙和精神行為異常等邊緣系統受累癥狀。也可出現僵人綜合征、小腦性共濟失調、脊髓病以及多發性神經根神經病。主要合并小細胞肺癌和乳腺癌。血清抗兩性蛋白抗體陽性具有確診意義[70,71,72,73,74]。（十三）抗AK5抗體相關腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點為：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表現為快速進展性情景遺忘、抑郁、焦慮、行為異常以及精神癥狀。近半數患者出現體重下降及厭食。不足1/5患者病程晚期合并癲癇。部分患者合并頭痛及味覺障礙。（3）目前沒有本病合并腫瘤報道攜帶HLA?DRB1*03：01-DQAF05:01-DQBV02:01被認為是本病的危險因素。（4）絕大部分患者出現顯葉T2.FLAIR高信號，上述病灶會進展為腦萎縮。早期病灶可能會出現強化。（5）多數患者腦脊液白細胞計數增高并伴有特異性寡克隆區帶陽性。（6）腦電圖通常無癲癇樣放電。（7）神經病理學檢查提示血管周圍及腦實質內大量CD8陽性T細胞浸潤，而B細胞除在血管周圍聚集外，在腦實質內僅散在零星分布。同時腦實質中廣泛存在激活小膠質細胞。(8)(又約1/5的患者對一線及二線免疫治療有反應［75,76,77.78］o(十四)其他抗神經細胞內抗原抗體相關腦炎除抗AK5抗體外，仍有相當數量神經細胞特異性抗體針對胞內抗原，但不是直接的致病性抗體。這些抗體通常在合并腫瘤的情況下在患者血清中被檢出，可以作為抗原特異性T細胞介導的細胞毒性免疫反應標志物/也被稱為腫瘤神經抗體(onconeuralantibodies)。表達此類抗細胞內抗體患者對免疫治療反應差，預后更與腫瘤本身治療情況密切相關。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗體等。1.抗Hu抗體相關腦炎：又稱1型抗神經元核抗體(anti-neuronalnuclearantibodytype-1)腦炎。臨床主要表現為邊緣性腦炎，也可合并或單獨表現為感覺性神經元神經病、假性腸梗阻等。抗Hu抗體陽性成人患者中約80%合并肺癌，特別是小細胞肺癌［79］,并可與抗GABABR抗體等疊加。在兒童中則與神經母細胞瘤相關。目前也有抗Hu抗體陽性但臨床無神經系統癥狀的病例報道。絕大多數抗Hu抗體陽性患者神經系統癥狀對治療反應差［80,81］。抗CV2抗體相關腦炎：又稱塌陷反應調節蛋白5(collapsinresponse-mediatorprotein-5)腦炎，靶抗原位于少突膠質細胞胞質內。臨床表現為腦炎，以邊緣性腦炎為主，也可出現舞蹈病、不自主運動、腦神經受累、小腦性共濟失調、脊髓病、周圍神經病以及假性腸梗阻等。超過80%合并腫瘤，主要是小細胞肺癌和胸腺瘤，并可與抗LGI1抗體或抗CASPR2抗體等疊加。早期啟動免疫治療及抗腫瘤治療可能帶來較為理想的預后［82,83,84,85］。抗Ma2抗體相關腦炎：臨床主要表現為邊緣性腦炎或間腦炎（可繼發發作性睡病），也可伴腦干受累，也有類似運動神經元病的病例報告。影像學上以顯葉內側、間腦或腦干T2XFLAIR高信號為特點。抗Ma2抗體在年輕患者中與男性睪丸精原細胞瘤密切相關，在中老年患者中則與非小細胞肺癌相關并可疊加抗Ma1抗體。除睪丸腫瘤治療徹底的青年男性患者（＜45歲）外，抗Ma2抗體相關腦炎通常對治療反應不佳［86,87］。抗Kelch樣蛋白11（Kelch-likeprotein11）抗體相關腦炎:該病罕見。報道病例均為男性。臨床主要表現為菱腦炎，對應腦干和（或）小腦受累癥狀體征，也有少數表現為邊緣性腦炎。有相當比例病例存在聽力下降或耳鳴等前驅癥狀。與睪丸、縱隔或后腹膜等部位精原細胞瘤密切相關［88,89,90］o（十五）免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICI）相關腦炎ICI是一類抗腫瘤的免疫治療生物制劑。ICI通過阻斷T淋巴細胞和腫瘤細胞中表達的免疫檢查點分子（包括程序性細胞死亡蛋白1及其配體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4）來增強抗腫瘤免疫。ICI可能繼發免疫相關不良事件(immune-relatedadverseevents),包括腦炎[91,92,93,94]oICI的使用也可增加副腫瘤性AE的發生[91]o約1/3的ICI相關腦炎患者存在抗神經抗體或者抗腫瘤神經抗體，建議完善相關抗體檢測[94]o此外，診斷ICI相關腦炎需充分排除腦膜癌病、CNS感染和代謝性腦病等。四、AE的鑒別診斷感染性疾病如病毒性腦炎，神經梅毒,細菌、真菌和寄生蟲所致的CNS感染,克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)等；以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關的機會性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性[95]。對抗神經元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋抗病毒治療。少數單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復期重新出現腦炎癥狀,此時腦脊液病毒核酸轉陰而抗NMDAR抗體呈陽性,屬于感染后AE,病毒感染可能是AE的誘因之一[19,96,97]o代謝性與中毒性腦病如韋尼克腦病(Wernicke'sencephalopathy)、肝性腦病和肺性腦病，青霉素類或者哇諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。〃橋本腦病〃如果其同時存在抗神經元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE;如果其抗神經元抗體陰性，則可視為可能的AE[16]；具體參考《共識》的AE診斷標準。（四） CNS月中瘤尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質瘤病、原發CNS淋巴瘤、多發轉移癌等。（五） 遺傳性疾病如線粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質營養不良等。（六） 神經系統變性病如路易體癡呆、額顯葉癡呆、多系統萎縮和遺傳性小腦變性等。五、治療AE的治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復治療。對合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。（一）免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIg）和血漿置換,已在AE患者中廣泛應用[98,99,100,101,102,103,104]0所有首次發病的AE患者均應接受一線免疫治療[98,99,100]o對于可能的AE（參考本共識診斷標準），可酌情試用一線免疫治療。靜脈注射糖皮質激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應作為首選的一線免疫治療[104]o一般情況下，應聯合使用糖皮質激素與IVIg;對于重癥AE患者,可聯合使用糖皮質激素沖擊治療與IVIg[99]e對于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎的強化（重復）一線免疫治療[28]。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者[98,99,105,106,107,108,109]。若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉，應及時啟動靜脈注射利妥昔單抗治療。若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環磷酰胺等藥物。在改善長期預后方面，二線免疫治療優于強化（重復）一線免疫治療[98,107]e長程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫哩噤吟和重復利妥昔單抗等[99,110,111,112]。對于強化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉，可考慮加用長程（維持）免疫治療。一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個月。升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉，可考慮升級至靜脈注射托珠單抗治療[113,114,115,116]e添加免疫治療包括甲氨蝶吟鞘內注射[117,118]、硼替佐米[119,120,121]和低劑量白細胞介素2（interleukin-2,IL-2）[122]o僅對難治性重癥AE患者,若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉，經過嚴格篩選后，可考慮添加免疫治療（圖4）。圖4抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫治療流程Figure4Immunotherapyflowchartforanti-N-methyl-D-aspartatereceptor（NMDAR）encephalitis所有AE復發患者均應接受一線免疫治療，并應考慮及時（在一線免疫治療后2周內）啟動二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。根據病情嚴重程度、免疫治療反應、復發次數及治療相關不良反應等個體情況，復發患者的長程（維持）免疫治療療程應達到12~24個月。副腫瘤性AE的治療與抗神經元細胞表面或者突觸蛋白抗體相關AE的治療類似[123,124]o對于T細胞介導的副腫瘤性AE（如抗Hu抗體相關腦炎），早期快速出現神經元不可逆損傷[125],因此可能對免疫治療反應欠佳。考慮到細胞毒性T細胞在副腫瘤性AE發病中的重要作用，一般選擇作用于所有淋巴細胞的藥物（如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫哩噤吟等），也可選擇主要作用于T細胞的藥物（如他克莫司、環泡素A等）[123,124]o糖皮質激素：一般采用糖皮質激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000mg/d,連續靜脈滴注3d,然后改為500mg/d,靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40-80mg/d,靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg-kg-1?d?1,2周（或者口服甲渡尼龍，按5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍）;之后每2周減5mg。對于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素。口服激素總療程一般為6個月。在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情波動與復發。IVIg:根據患者體重按總量2g/kg，分3~5d靜脈滴注。對于重癥患者，建議與激素聯合使用，可每2~4周重復應用IVIg。重復或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復發性AE患者。血漿置換：對于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換。其中，免疫吸附是一種特殊的治療性血漿置換技術，能夠通過吸附柱較為特異地吸附并清除血液中的致病性抗體[126,127,128]e血漿置換可與激素聯合使用[103,129]o若同時使用IVIg,應先予血漿置換，再予以IVIg治療。血漿置換可能難以作用于鞘內合成的自身抗體。利妥昔單抗：有常規劑量方案和減低劑量方案可供選擇。常規方案：按375mg/m2（體表面積）靜脈滴注，每周1次，共給藥3~4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg靜脈滴注，第2天500mg靜脈滴注）,或者總量400mg（每次100mg,每周1次，連用4次）［105,106］。如果一線治療無顯著效果，可以考慮在其后2周左右使用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗期間，可酌情監測外周血CD19+淋巴細胞。靜脈注射環磷酰胺：按750mg/m2（體表面積）,溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時間超過1h,每4周1次。連續應用6次或病情緩解后停用。嗎替麥考酚酯：常規口服劑量1000-2000mg/d,分2~3次口服，至少1年。誘導期劑量可用至2500-3000mg/d;動態檢測周圍血淋巴細胞亞群與IgG水平有助于劑量的個體化［110］。主要用于復發的患者；也可作為難治性AE的添加免疫治療。該藥致畸風險較高，孕婦慎用。硫哩噤吟:口服劑量為100mg/d，至少1年。用于預防復發。托珠單抗主要用于難治性重癥AE患者。根據患者體重按8mg/kg靜脈滴注，每4周1次。對于感染等不良反應風險高的患者，可酌情使用減量方案（2~6mg/kg）。鞘內注射甲氨蝶吟:采用甲氨蝶吟10mg（說明書用法含鞘內注射的產品用生理鹽水稀釋成10ml與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連續3~4周。治療周期中需要嚴密監測患者的神經系統癥狀、體征，注意急性化學性蛛網膜炎、脊髓神經根病、白質腦病等不良反應。硼替佐米：每個療程共21d,單次劑量按1.3mg/m2（體表面積）皮下注射，每周注射2次，連續注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯用。一般使用1~6個療程。低劑量IL?2:國內尚無使用報道。療程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d;第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d;第6周、第9周用法與第3周相同。在國內，利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑用于AE屬于超說明書用藥，需要尊重患方的自主決定權，履行充分的知情同意與藥事程序，注意其增加感染風險等不良反應。（二）腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者一經發現卵巢畸胎瘤應盡快予以切険98,113］。對于未發現腫瘤且年齡*2歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內每6~12個月進行1次盆腔超聲檢查［21］eAE患者如果合并惡性腫瘤，應由相關專科進行手術、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持對AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。（三） 癲癇癥狀的控制AE的癲癇發作一般對于抗癲癇藥物反應較差。可選用廣譜抗癲癇藥物,例如苯二氮草類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托毗酯等。卡馬西平、拉考沙胺等鈉離子通道阻斷劑可能對抗LGI1抗體相關腦炎患者更有效［130］。終止癲癇持續狀態的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達哩侖肌內注射；二線藥物包括靜脈注射丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達哩侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續狀態。恢復期AE患者一般不需要長期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括：奧卡西平可能誘發或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關腦炎患者的特異質不良反應發生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應。（四） 精神癥狀的控制可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌卩定醇和哇硫平等。需要注意藥物對意識水平的影響和錐體外系不良反應等［131］;免疫治療起效后應及時減停抗精神病藥物