主講人：郭駿新藥設計與開發之莫達非尼主講人：郭駿新藥設計與開發之莫達非尼1新聞在線新聞在線2“聰明藥”莫達非尼片“聰明藥”莫達非尼片3學生服藥熬夜備考專家警告有風險合肥在線

2013-09-3005:38

稿源：合肥在線-合肥日報

新華社專電許多大學生習慣期末熬夜突擊備考。一項最新調查發現，英國一些大學生甚至通過私自服用抗疲勞藥物熬過這段時間。專家警告說，此類藥物可能存在長期健康風險，切不可亂服。

新學期開始前，英國天空電視臺對牛津大學、劍橋大學等一些英國知名高校學生展開的專項調查顯示，大約四分之一學生曾服用一種名為莫達非尼的抗嗜睡藥物，以幫助減少疲勞感，集中注意力。

據介紹，這種藥物本用于治療嗜睡癥，可讓人連續幾天保持清醒狀態。按照規定，這種處方藥只能在專業醫生建議下購買服用。調查發現，這些學生主要通過網上的非法售賣商獲得藥物。

劍橋大學臨床神經心理學教授芭芭拉·薩哈基安說，許多私自服用抗疲勞藥物的學生是效仿同學、不甘“落后”，以致近年來服用莫達非尼的學生數量出現“爆炸性”增長。

英國藥品與保健品管理局專家說，網上買藥這一渠道本身就不安全。莫達非尼是治療嗜睡癥等睡眠失調癥的專用藥，服用前必須與醫生充分協商，由醫生評估并告知服藥可能帶來的健康風險。這種藥物的長期影響尚不明確，擅自服用可能增加風險。學生服藥熬夜備考專家警告有風險4莫達非尼韓國遭禁江中藥業研發或受影響2011年02月25日01:45

來源：每日經濟新聞莫達非尼韓國遭禁江中藥業研發或受影響52月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫藥安全廳已于近日叫停一款名為莫達非尼（英文名：Modafinil）的處方藥，稱“1561名患者在服用莫達非尼后，約21%的人出現情緒不穩和頭痛癥狀，還有部分患者出現精神錯亂和障礙，甚至有自殺沖動等一系列問題。”公開信息顯示：抑制嗜睡癥治療藥莫達非尼于1994年由法國藥企開發，現已在美國、日本等數十個國家和地區上市。目前中國國家食品藥品監督局并未批準此藥作為“進口藥品”引入國內，也尚未頒布作為普通醫藥市場流通的處方藥批文。不過值得注意的是，在國內少數幾家對莫達非尼進行臨床試驗的藥企中，上市公司江中藥業[-0.93%

資金

研報]（600750，SH）便是其一。“已經取得特殊生產批號，何時報批普通藥品生產批號尚不清楚。”昨日（2月24日），江中藥業研發中心姚經理向《每日經濟新聞》記者透露。2月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫藥安全廳已于近日叫停6與此同時，記者在網絡上搜索還發現，所謂“代銷進口藥物莫達非尼”的廠商有很多。其中一個“藥企負責人”向記者表示：“目前莫達非尼在全國的銷量還不錯，一個月可以賣出好幾百瓶。”江中藥業研發計劃或現難題在市場又被稱作“不夜神”的莫達非尼，宣傳功效主要是“能使患有嚴重睡眠失調病癥的病人（如間發性嗜睡癥）減輕癥狀”，而除去基本病患需求外，莫達非尼更多是在高壓力、高疲勞人群中頗為流行。此次在韓國遭禁，很大一部分原因就是韓國學生以此作為“學習強藥”來抵抗睡意。而在國內，不少藥企也早已對莫達非尼潛在的市場有所“埋伏”。與此同時，記者在網絡上搜索還發現，所謂“代銷進口藥物莫達非尼7據江中藥業姚經理向《每日經濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合作研發該藥已有很長的時間，并已獲得特殊批文。而對于報批普通藥品生產批號、進入中國醫藥[3.90%

資金

研報]流通領域的時間表，姚經理則表示“不方便透露，如今國外對莫達非尼不良反應的情況傳來，我們也會進行后續追蹤。”一位不愿具名的業內人士向《每日經濟新聞》表示：“江中藥業對于莫達非尼的研發屬于仿制藥范疇，相對原研藥研發的投入要小。不過目前莫達非尼在國外遭遇下架警告處理，勢必對江中藥業打算上市的莫達非尼產生沖擊。”同樣希望在中國生產銷售莫達非尼藥品的企業還有湘北威爾曼制藥股份有限公司。記者試圖以莫達非尼在韓國遭禁用為由頭，采訪該公司對此事的處理方法，不過對方工作人員以“相關領導正在開會”為由拒絕了采訪要求。非法私售現象不鮮見據江中藥業姚經理向《每日經濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合8據了解，在國家食藥監局并未獲得生產許可及進口備案的莫達非尼，目前仍可通過網絡在中國市場購得。為此，記者聯系上了一家自稱為“北京正達藥業股份有限公司”負責人林一帆的人士。“我們銷售的莫達非尼片均屬法國原裝進口，由法國Lafon制藥公司生產，產品的化學名稱為‘2-[（二苯基甲基）亞硫酰基]乙酰胺’。”林一帆向《每日經濟新聞》表示。而據記者查詢國家食藥監局的網站，我國批準自Lafon制藥公司進口的產品中并未包含莫達非尼。根據林一帆的介紹，他經手銷售莫達非尼已經有兩年時間，購買者大多是壓力大的上班族和學生。“一個月平均可以通過快遞方式在全國賣出幾百瓶。”林一帆也承認，該藥作為處方藥不得私自購買及銷售，但又辯稱“我們有自己的渠道，一般不會出什么大事，除非身體本身有特別的狀況。”而其口中具體渠道是什么，林一帆語焉不詳。類似莫達非尼這樣未予批準進口卻仍進行地下銷售的情況已不是第一次出現。在去年末國家食藥監局公布的2010年十大典型假藥案中，多數犯罪分子都是通過互聯網等新興渠道進行假藥宣傳，并利用郵遞等渠道銷售假藥。據了解，在國家食藥監局并未獲得生產許可及進口備案的莫達非尼，9莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機理過程中偶然發現的獨特的促醒劑

莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機10莫達非尼課件報告講解11歷史莫達非尼（英文名Modafinil），由原法國Lafon公司研制的一種中樞興奮藥。莫達非尼最初由神經生理學家MichelJouvet和Lafon于實驗室研發。起源于1970年代一系列二苯甲亞硫酰基化合物的合成，其中包括阿屈非尼。1986年，阿屈非尼在法國被首先用于嗜睡癥的試驗性治療。莫達非尼是阿屈非尼是主要代謝物，有相似的活性且使用更加廣泛。1994年法國以Modiodal為名開出處方，1998年在美國以Provigil為商品名銷售。2002年12月獲許在英國上市。在美國，莫達非尼由Cephalon公司銷售，它延續了Lafon的專利使用。2001年，Lafon最終被Cephalon收購。歷史12莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學名為2-[(二苯甲基)亞磺酰基]乙酰胺，由美國Cephalon公司研發，1994年首次在法國上市，1999年美國FDA批準1用于治療發作性睡眠(narcolepsy)[1]。本品為中樞α1受體激動劑，臨床劑量下幾乎沒有周圍神經的不良反應，不會對正常睡眠產生影響，同傳統的中樞興奮藥咖啡因及苯丙胺類相比無明顯不良反應及成癮性。莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學名為2-[(13藥理睡眠和覺醒調節系統分別由眾多神經核團和遞質組成，彼此間形成相互制約的神經網絡，調控睡眠、覺醒的發生與維持，同時也受內穩態和生物節律的影響。據目前的研究表明，莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經產生覺醒作用。多巴胺能神經系統中，D1和D2受體是莫達非尼產生促覺醒作用的必要受體。推測莫達非尼可能激動黑質、中腦腹側背蓋區、伏隔核內多巴胺神經系統產生覺醒作用，但確切的作用部位和機制仍有待探討。莫達非尼影響GABA能、去甲腎上腺素能、Orexin和組胺能神經系統的遞質釋放，可能是覺醒作用的繼發效應。藥理14藥代動力學莫達非尼口服后迅速完全吸收，大約兩小時血漿濃度達到峰值，食物可延緩藥物的吸收。莫達非尼在肝臟由細胞色素P450系統的CYP3A4代謝，因此聯合應用CYP3A4的誘導劑或抑制劑，會影響莫達非尼的血藥濃度及作用周期。莫達非尼經肝臟代謝，生成無治療作用的兩個主要代謝產物莫達非尼酸和莫達非尼砜。藥物的清除半衰期為10~15個小時，年輕女性的藥物清除率高于年輕男性，老年人的清除率明顯低于年輕人。藥代動力學15臨床應用1、治療發作性睡病：發作性睡病是一種原因未明的中樞神經系統疾病，其主要癥狀是白天不能保持清醒或警醒狀態，出現無法遏制的睡眠發作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠而無法正常生活。莫達非尼作為一種新型催醒藥物，能使患者日間擺脫睡意的糾纏，維持正常工作，卻不會出現異常興奮等不良反應，故有“不夜神”之稱，是迄今治療這種睡眠障礙最為理想的藥物。研究表明，莫達非尼能有效改善癥狀，明顯減少白天的睡眠時間和次數，而不影響對夜間睡眠的時間和質量。對18名自發性嗜睡癥病人和24名發作性嗜睡癥病人口服莫達非尼，每日劑量200～500毫克/天，結果顯示，自發性嗜睡癥和發作性嗜睡癥病人的睡眠發作和倦睡明顯減少，總有效率分別為83%和71%。莫達非尼還能對抗睡眠剝奪所致的精神運動障礙，改善認知功能，而對夜間睡眠的開始、維持、覺醒及睡眠構成等均無影響，也不影響凌晨的行為和白天的小憩。臨床應用162、治療酒精性器質性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器質性腦病綜合征。有人用莫達非尼治療酒精性器質性腦病綜合征，進行臨床心理測驗及神經生理學研究，結果表明莫達非尼每日服藥后興奮性增加，臨床治療有效率為85%。本品的有效劑量為每日200～400毫克，于早、中分兩次服用。

3、增強抗抑郁癥藥物的治療效果：由于莫達非尼的低成癮性使它很有希望成為其它興奮劑的替代品，是一個有希望的抗抑郁藥物的增強劑。

4、抗震顫麻痹及神經保護作用：對腦損傷動物模型的研究證實了莫達非尼具有一定的神經保護作用。

5、用于治療注意力缺乏/活動過度癥：臨床證據顯示莫達非尼可改善患有注意力缺乏/活動過度癥（ADHD）的兒童。2、治療酒精性器質性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器17軍事及航天用途莫達非尼在多個國家被用作安非他命類藥物的替代品，例如：

伊拉克戰爭期間，美國曾經將沒經過臨床測試的莫達非尼給美軍士兵服用，以期在長時間的戰事里，可以保持清醒。在法國及英國，均有研究有關行動中的莫達非尼的利用。軍事及航天用途18藥物相互作用卡馬西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制劑或苯巴比妥、利福平等CYP3A4的誘導劑與莫達非尼同時應用，可能改變莫達非尼的血藥濃度。莫達非尼是CYP3A4的誘導劑，它使環孢素的血藥濃度降低50%，也可以降低茶堿的血藥濃度，并可能降低口服避孕藥的療效。莫達非尼也可增加三環類抗抑郁藥、氯丙嗪、地西泮、奧美拉唑、蘭索拉唑、苯妥英、普萘洛爾和華法林等藥物的血藥濃度。因此，在與上述藥物同時應用時，需相應調整劑量，并監測血藥濃度。但莫達非尼不會干擾5-HT再攝取抑制劑(SSRl)的代謝。藥物相互作用19不良反應及用藥注意事項本品具有較大的安全性，對血壓和心率無影響，無活動增多、耐受性或反彈性思睡等不良反應，也無潛在的成癮性。主要不良反應有惡心、神經過敏和焦慮，加量過快服藥可出現輕至中度頭痛。因而，用藥宜從小劑量(每日50～100毫克)開始，每4～5天增加50毫克，直至最適劑量(每日200~400毫克)。嚴重肝損害的患者劑量減半，腎功能不全和老年患者服用劑量要酌減，左室肥大、有缺血性心電圖改變、胸痛、心律失常或有臨床表現的二尖瓣脫垂的患者及近期發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛或有精神病史者禁用或慎用。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應主要包括失眠和食欲減退。不良反應及用藥注意事項20根據研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步研究結果，莫達非尼雖然只被批準用于治療與發作性睡病有關的白天過度嗜睡，但是根據最新的研究結果，使用莫達非尼還能夠顯著改善兒童注意缺陷伴多動癥（ADHD）。來自哈佛大學醫學院的精神病學教授JosephBiederman等人選擇了248名6到13歲的ADHD患兒，并將其隨即分為幾組，分別給予四種不同劑量的莫達非尼或者安慰劑進行治療。莫達非尼治療組包括每天一次服用300或400mg組，和每天早上和中午分別服用組，包括100mg/200mg，200mg/100mg，300mg/0mg，200mg/200mg。大約由三分之一的兒童在治療的前30天內服用興奮劑進行治療。對治療效果的初步評價是由老師完成ADHD的等級評定量表Ⅳ，其中包括18個項目用來評價兒童的行為情況。研究結果顯示，所有接受莫達非尼治療組的患者ADHD注意力不集中和過度活躍的癥狀都減輕了。其中以每天服用一次300mg莫達非尼治療的患者治療效果更為顯著。根據研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步21總的來看，在本研究中大約有60％的兒童經過莫達非尼治療后癥狀有所改善，相比之下，在安慰劑治療組有效率只有30％。對ADHD/DSM-IV等級量表的分析結果，也證實了老師的評價結果。測試者的ADHD/DSM-IV等級量表包括26項評價指標，對包括注意力不集中、發脾氣和情緒改變在內的多種行為改變進行了評價。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應主要包括失眠和食欲減退。總的來看，在本研究中大約有60％的兒童經過莫達非尼治療后癥狀221的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應后水解，與氯乙酸縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酸，再經酯化、氨解得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，最后氧化得1，總收率41％。②2與硫脲反應后水解，與氯乙酰胺縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經氧化得1，粗品總收率69％[4]。③2和巰基乙酸經縮合、氯代、氨化得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經氧化得1，總收率58％[5]。這三種方法都存在最后氧化時易產生過度氧化雜質2-[(二苯甲基)磺酰基]乙酰胺的問題，需反復重結晶純化，影響產品純度和總收率。合成1的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應23用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3)[6]，3經雙氧水氧化得2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酸(4)[6]，4與氯化亞砜反應得2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰氯(5)，5再經氨解即可得1。制備4時，雙氧水氧化條件溫和；濃硫酸用量較文獻[6]增加了二倍，反應時間由1

h延長至3

h，收率提高至92％，純度可達99.4％(HPLC法)。改進后的工藝只需在最后一步用甲醇重結晶一次即可，操作簡化，總收率為74％，適合大規模生產。用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙24莫達非尼課件報告講解25實驗部分2-(二苯甲硫基)乙酸(3)二苯甲醇(370

g，2

mol)、巰基乙酸(140

ml，2

mol)和三氟乙酸(2

L)置圓底燒瓶中，室溫攪拌反應1

h。減壓濃縮至干，得白色固體3(518

g，100％)，mp

123～124

℃。純度98.5％[HPLC歸一化法：色譜柱

ODS柱，4.6

mm×250

mm(5

μm)，流動相

乙腈-10

mmol/L磷酸二氫鉀緩沖鹽(用磷酸調至pH

3)(25∶75)，檢測波長

210

nm，流速

1

ml/min，柱溫

30

℃]。1H

NMR(300

MHz,

CDCl3)δ:

9.44～9.51(m,

1H,

COOH),

7.24～7.37(m,

10H,

Ar),

5.46(s,

1H,

PH2CH),

3.13(s,

2H,

CH2CO)。實驗部分262-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酸(4)3(500

g，1.8

mol)溶于甲醇(3

L)中，加入異丙醇(764

ml)和濃硫酸(30

ml)的混合液，攪拌5

min。室溫滴加30％雙氧水(554

ml，5.4

mol)，加畢反應3

h。加入飽和鹽水(3

L)，用二氯甲烷(1

L×3)萃取，合并有機層。減壓濃縮至干，殘留物中加入1

mol/L氫氧化鈉水溶液(3.75

L)，再加濃鹽酸(約400

ml)調至pH

1～2，析出白色固體。抽濾，干燥后得白色固體4(484

g，92

％)，mp

148～149

℃。純度99.4％(HPLC歸一化法，條件同上)。1H

NMR(300

MHz,

CDCl3)δ:

9.41(s,

1H,

COOH),

7.28～7.46(m,

10H,

Ar),

5.31(s,

1H,

PH2CH),

3.51(s,

2H,

CH2CO)。2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酸(4)3(500

g，1.8272-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰氯(5)4(274

g，1

mol)溶于無水二氯甲烷(2

L)中，冰浴控溫于5

℃以下滴加氯化亞砜(180

g，1.5

mol)的無水二氯甲烷(2

L)溶液。加畢加熱回流反應6

h。減壓回收二氯甲烷，剩余淡黃色油狀物5冷卻至室溫，加入無水二氯甲烷(2

L)混勻，直接用于下步反應。2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰氯(5)4(274

g，1

28莫達非尼(1)冰浴冷卻下，如上所得5的二氯甲烷溶液加至濃氨水(1

L)中，滴加過程中控制內溫低于5

℃。加畢逐漸升至室溫反應8

h。加1

mol/L鹽酸(約6

L)調至pH

6～7。分出有機層，水層用二氯甲烷(1

L)萃取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓回收二氯甲烷，剩余物用甲醇重結晶，得白色固體1(244

g，82％)，mp

165～166

℃。純度99.7％(HPLC歸一化法，條件同上)。1H

NMR

(300

MHz,

CDCl3)δ:

7.80(s,

2H,

CONH2),

7.30～7.52(m,

10H,

Ar),

5.46(s,

1H,

PH2CH),

3.60(s,

2H,

CH2CO)。莫達非尼(1)冰浴冷卻下，如上所得5的二氯甲烷溶液加至濃氨水29評價莫達非尼只是新生活藥物的第一波，用來改變睡眠，讓它擺脫自然規律的桎梏。自古以來，人類的生活已形成了固定的睡眠結構。在不久的將來，我們將可能首次顯著改變我們的睡眠結構，以適應未來的生活方式。

“我們對于人體的生物鐘了解得越多，我們就越能駕馭它。”倫敦帝國學院的節律生物學家拉塞爾·福斯特說，“再過10～20年，我們就可以利用藥理學改變睡眠。”在福斯特設想的世界中，人們一天活動22個小時，睡眠2小時將變為可能，甚至是常規。

這并不是一個人人都喜歡的世界。英國薩里大學人類精神藥理學研究中心的睡眠研究小組組長尼爾·斯坦利就表示，“對于我們的社會，這是將要發生的最可怕的事。”2004年，世界反興奮劑組織將莫達非尼正式列入禁藥清單。懷特、蓋因斯等多名運動員因服用莫達非尼受到了國際田聯的嚴厲懲處。評價30管制中國大陸在中國大陸，莫達非尼屬于第一類精神藥品，被嚴格管制。臺灣目前在臺灣，此藥物被列管屬于四級毒品。管制31謝謝觀賞！謝謝觀賞！32主講人：郭駿新藥設計與開發之莫達非尼主講人：郭駿新藥設計與開發之莫達非尼33新聞在線新聞在線34“聰明藥”莫達非尼片“聰明藥”莫達非尼片35學生服藥熬夜備考專家警告有風險合肥在線

2013-09-3005:38

稿源：合肥在線-合肥日報

新華社專電許多大學生習慣期末熬夜突擊備考。一項最新調查發現，英國一些大學生甚至通過私自服用抗疲勞藥物熬過這段時間。專家警告說，此類藥物可能存在長期健康風險，切不可亂服。

新學期開始前，英國天空電視臺對牛津大學、劍橋大學等一些英國知名高校學生展開的專項調查顯示，大約四分之一學生曾服用一種名為莫達非尼的抗嗜睡藥物，以幫助減少疲勞感，集中注意力。

據介紹，這種藥物本用于治療嗜睡癥，可讓人連續幾天保持清醒狀態。按照規定，這種處方藥只能在專業醫生建議下購買服用。調查發現，這些學生主要通過網上的非法售賣商獲得藥物。

劍橋大學臨床神經心理學教授芭芭拉·薩哈基安說，許多私自服用抗疲勞藥物的學生是效仿同學、不甘“落后”，以致近年來服用莫達非尼的學生數量出現“爆炸性”增長。

英國藥品與保健品管理局專家說，網上買藥這一渠道本身就不安全。莫達非尼是治療嗜睡癥等睡眠失調癥的專用藥，服用前必須與醫生充分協商，由醫生評估并告知服藥可能帶來的健康風險。這種藥物的長期影響尚不明確，擅自服用可能增加風險。學生服藥熬夜備考專家警告有風險36莫達非尼韓國遭禁江中藥業研發或受影響2011年02月25日01:45

來源：每日經濟新聞莫達非尼韓國遭禁江中藥業研發或受影響372月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫藥安全廳已于近日叫停一款名為莫達非尼（英文名：Modafinil）的處方藥，稱“1561名患者在服用莫達非尼后，約21%的人出現情緒不穩和頭痛癥狀，還有部分患者出現精神錯亂和障礙，甚至有自殺沖動等一系列問題。”公開信息顯示：抑制嗜睡癥治療藥莫達非尼于1994年由法國藥企開發，現已在美國、日本等數十個國家和地區上市。目前中國國家食品藥品監督局并未批準此藥作為“進口藥品”引入國內，也尚未頒布作為普通醫藥市場流通的處方藥批文。不過值得注意的是，在國內少數幾家對莫達非尼進行臨床試驗的藥企中，上市公司江中藥業[-0.93%

資金

研報]（600750，SH）便是其一。“已經取得特殊生產批號，何時報批普通藥品生產批號尚不清楚。”昨日（2月24日），江中藥業研發中心姚經理向《每日經濟新聞》記者透露。2月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫藥安全廳已于近日叫停38與此同時，記者在網絡上搜索還發現，所謂“代銷進口藥物莫達非尼”的廠商有很多。其中一個“藥企負責人”向記者表示：“目前莫達非尼在全國的銷量還不錯，一個月可以賣出好幾百瓶。”江中藥業研發計劃或現難題在市場又被稱作“不夜神”的莫達非尼，宣傳功效主要是“能使患有嚴重睡眠失調病癥的病人（如間發性嗜睡癥）減輕癥狀”，而除去基本病患需求外，莫達非尼更多是在高壓力、高疲勞人群中頗為流行。此次在韓國遭禁，很大一部分原因就是韓國學生以此作為“學習強藥”來抵抗睡意。而在國內，不少藥企也早已對莫達非尼潛在的市場有所“埋伏”。與此同時，記者在網絡上搜索還發現，所謂“代銷進口藥物莫達非尼39據江中藥業姚經理向《每日經濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合作研發該藥已有很長的時間，并已獲得特殊批文。而對于報批普通藥品生產批號、進入中國醫藥[3.90%

資金

研報]流通領域的時間表，姚經理則表示“不方便透露，如今國外對莫達非尼不良反應的情況傳來，我們也會進行后續追蹤。”一位不愿具名的業內人士向《每日經濟新聞》表示：“江中藥業對于莫達非尼的研發屬于仿制藥范疇，相對原研藥研發的投入要小。不過目前莫達非尼在國外遭遇下架警告處理，勢必對江中藥業打算上市的莫達非尼產生沖擊。”同樣希望在中國生產銷售莫達非尼藥品的企業還有湘北威爾曼制藥股份有限公司。記者試圖以莫達非尼在韓國遭禁用為由頭，采訪該公司對此事的處理方法，不過對方工作人員以“相關領導正在開會”為由拒絕了采訪要求。非法私售現象不鮮見據江中藥業姚經理向《每日經濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合40據了解，在國家食藥監局并未獲得生產許可及進口備案的莫達非尼，目前仍可通過網絡在中國市場購得。為此，記者聯系上了一家自稱為“北京正達藥業股份有限公司”負責人林一帆的人士。“我們銷售的莫達非尼片均屬法國原裝進口，由法國Lafon制藥公司生產，產品的化學名稱為‘2-[（二苯基甲基）亞硫酰基]乙酰胺’。”林一帆向《每日經濟新聞》表示。而據記者查詢國家食藥監局的網站，我國批準自Lafon制藥公司進口的產品中并未包含莫達非尼。根據林一帆的介紹，他經手銷售莫達非尼已經有兩年時間，購買者大多是壓力大的上班族和學生。“一個月平均可以通過快遞方式在全國賣出幾百瓶。”林一帆也承認，該藥作為處方藥不得私自購買及銷售，但又辯稱“我們有自己的渠道，一般不會出什么大事，除非身體本身有特別的狀況。”而其口中具體渠道是什么，林一帆語焉不詳。類似莫達非尼這樣未予批準進口卻仍進行地下銷售的情況已不是第一次出現。在去年末國家食藥監局公布的2010年十大典型假藥案中，多數犯罪分子都是通過互聯網等新興渠道進行假藥宣傳，并利用郵遞等渠道銷售假藥。據了解，在國家食藥監局并未獲得生產許可及進口備案的莫達非尼，41莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機理過程中偶然發現的獨特的促醒劑

莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機42莫達非尼課件報告講解43歷史莫達非尼（英文名Modafinil），由原法國Lafon公司研制的一種中樞興奮藥。莫達非尼最初由神經生理學家MichelJouvet和Lafon于實驗室研發。起源于1970年代一系列二苯甲亞硫酰基化合物的合成，其中包括阿屈非尼。1986年，阿屈非尼在法國被首先用于嗜睡癥的試驗性治療。莫達非尼是阿屈非尼是主要代謝物，有相似的活性且使用更加廣泛。1994年法國以Modiodal為名開出處方，1998年在美國以Provigil為商品名銷售。2002年12月獲許在英國上市。在美國，莫達非尼由Cephalon公司銷售，它延續了Lafon的專利使用。2001年，Lafon最終被Cephalon收購。歷史44莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學名為2-[(二苯甲基)亞磺酰基]乙酰胺，由美國Cephalon公司研發，1994年首次在法國上市，1999年美國FDA批準1用于治療發作性睡眠(narcolepsy)[1]。本品為中樞α1受體激動劑，臨床劑量下幾乎沒有周圍神經的不良反應，不會對正常睡眠產生影響，同傳統的中樞興奮藥咖啡因及苯丙胺類相比無明顯不良反應及成癮性。莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學名為2-[(45藥理睡眠和覺醒調節系統分別由眾多神經核團和遞質組成，彼此間形成相互制約的神經網絡，調控睡眠、覺醒的發生與維持，同時也受內穩態和生物節律的影響。據目前的研究表明，莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經產生覺醒作用。多巴胺能神經系統中，D1和D2受體是莫達非尼產生促覺醒作用的必要受體。推測莫達非尼可能激動黑質、中腦腹側背蓋區、伏隔核內多巴胺神經系統產生覺醒作用，但確切的作用部位和機制仍有待探討。莫達非尼影響GABA能、去甲腎上腺素能、Orexin和組胺能神經系統的遞質釋放，可能是覺醒作用的繼發效應。藥理46藥代動力學莫達非尼口服后迅速完全吸收，大約兩小時血漿濃度達到峰值，食物可延緩藥物的吸收。莫達非尼在肝臟由細胞色素P450系統的CYP3A4代謝，因此聯合應用CYP3A4的誘導劑或抑制劑，會影響莫達非尼的血藥濃度及作用周期。莫達非尼經肝臟代謝，生成無治療作用的兩個主要代謝產物莫達非尼酸和莫達非尼砜。藥物的清除半衰期為10~15個小時，年輕女性的藥物清除率高于年輕男性，老年人的清除率明顯低于年輕人。藥代動力學47臨床應用1、治療發作性睡病：發作性睡病是一種原因未明的中樞神經系統疾病，其主要癥狀是白天不能保持清醒或警醒狀態，出現無法遏制的睡眠發作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠而無法正常生活。莫達非尼作為一種新型催醒藥物，能使患者日間擺脫睡意的糾纏，維持正常工作，卻不會出現異常興奮等不良反應，故有“不夜神”之稱，是迄今治療這種睡眠障礙最為理想的藥物。研究表明，莫達非尼能有效改善癥狀，明顯減少白天的睡眠時間和次數，而不影響對夜間睡眠的時間和質量。對18名自發性嗜睡癥病人和24名發作性嗜睡癥病人口服莫達非尼，每日劑量200～500毫克/天，結果顯示，自發性嗜睡癥和發作性嗜睡癥病人的睡眠發作和倦睡明顯減少，總有效率分別為83%和71%。莫達非尼還能對抗睡眠剝奪所致的精神運動障礙，改善認知功能，而對夜間睡眠的開始、維持、覺醒及睡眠構成等均無影響，也不影響凌晨的行為和白天的小憩。臨床應用482、治療酒精性器質性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器質性腦病綜合征。有人用莫達非尼治療酒精性器質性腦病綜合征，進行臨床心理測驗及神經生理學研究，結果表明莫達非尼每日服藥后興奮性增加，臨床治療有效率為85%。本品的有效劑量為每日200～400毫克，于早、中分兩次服用。

3、增強抗抑郁癥藥物的治療效果：由于莫達非尼的低成癮性使它很有希望成為其它興奮劑的替代品，是一個有希望的抗抑郁藥物的增強劑。

4、抗震顫麻痹及神經保護作用：對腦損傷動物模型的研究證實了莫達非尼具有一定的神經保護作用。

5、用于治療注意力缺乏/活動過度癥：臨床證據顯示莫達非尼可改善患有注意力缺乏/活動過度癥（ADHD）的兒童。2、治療酒精性器質性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器49軍事及航天用途莫達非尼在多個國家被用作安非他命類藥物的替代品，例如：

伊拉克戰爭期間，美國曾經將沒經過臨床測試的莫達非尼給美軍士兵服用，以期在長時間的戰事里，可以保持清醒。在法國及英國，均有研究有關行動中的莫達非尼的利用。軍事及航天用途50藥物相互作用卡馬西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制劑或苯巴比妥、利福平等CYP3A4的誘導劑與莫達非尼同時應用，可能改變莫達非尼的血藥濃度。莫達非尼是CYP3A4的誘導劑，它使環孢素的血藥濃度降低50%，也可以降低茶堿的血藥濃度，并可能降低口服避孕藥的療效。莫達非尼也可增加三環類抗抑郁藥、氯丙嗪、地西泮、奧美拉唑、蘭索拉唑、苯妥英、普萘洛爾和華法林等藥物的血藥濃度。因此，在與上述藥物同時應用時，需相應調整劑量，并監測血藥濃度。但莫達非尼不會干擾5-HT再攝取抑制劑(SSRl)的代謝。藥物相互作用51不良反應及用藥注意事項本品具有較大的安全性，對血壓和心率無影響，無活動增多、耐受性或反彈性思睡等不良反應，也無潛在的成癮性。主要不良反應有惡心、神經過敏和焦慮，加量過快服藥可出現輕至中度頭痛。因而，用藥宜從小劑量(每日50～100毫克)開始，每4～5天增加50毫克，直至最適劑量(每日200~400毫克)。嚴重肝損害的患者劑量減半，腎功能不全和老年患者服用劑量要酌減，左室肥大、有缺血性心電圖改變、胸痛、心律失常或有臨床表現的二尖瓣脫垂的患者及近期發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛或有精神病史者禁用或慎用。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應主要包括失眠和食欲減退。不良反應及用藥注意事項52根據研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步研究結果，莫達非尼雖然只被批準用于治療與發作性睡病有關的白天過度嗜睡，但是根據最新的研究結果，使用莫達非尼還能夠顯著改善兒童注意缺陷伴多動癥（ADHD）。來自哈佛大學醫學院的精神病學教授JosephBiederman等人選擇了248名6到13歲的ADHD患兒，并將其隨即分為幾組，分別給予四種不同劑量的莫達非尼或者安慰劑進行治療。莫達非尼治療組包括每天一次服用300或400mg組，和每天早上和中午分別服用組，包括100mg/200mg，200mg/100mg，300mg/0mg，200mg/200mg。大約由三分之一的兒童在治療的前30天內服用興奮劑進行治療。對治療效果的初步評價是由老師完成ADHD的等級評定量表Ⅳ，其中包括18個項目用來評價兒童的行為情況。研究結果顯示，所有接受莫達非尼治療組的患者ADHD注意力不集中和過度活躍的癥狀都減輕了。其中以每天服用一次300mg莫達非尼治療的患者治療效果更為顯著。根據研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步53總的來看，在本研究中大約有60％的兒童經過莫達非尼治療后癥狀有所改善，相比之下，在安慰劑治療組有效率只有30％。對ADHD/DSM-IV等級量表的分析結果，也證實了老師的評價結果。測試者的ADHD/DSM-IV等級量表包括26項評價指標，對包括注意力不集中、發脾氣和情緒改變在內的多種行為改變進行了評價。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應主要包括失眠和食欲減退。總的來看，在本研究中大約有60％的兒童經過莫達非尼治療后癥狀541的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應后水解，與氯乙酸縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酸，再經酯化、氨解得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，最后氧化得1，總收率41％。②2與硫脲反應后水解，與氯乙酰胺縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經氧化得1，粗品總收率69％[4]。③2和巰基乙酸經縮合、氯代、氨化得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經氧化得1，總收率58％[5]。這三種方法都存在最后氧化時易產生過度氧化雜質2-[(二苯甲基)磺酰基]乙酰胺的問題，需反復重結晶純化，影響產品純度和總收率。合成1的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應55用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3)[6]，3經雙氧水氧化得2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酸(4)[6]，4與氯化亞砜反應得2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰氯(5)，5再經氨解即可得1。制備4時，雙氧水氧化條件溫和；濃硫酸用量較文獻[6]增加了二倍，反應時間由1

h延長至3

h，收率提高至92％，純度可達99.4％(HPLC法)。改進后的工藝只需在最后一步用甲醇重結晶一次即可，操作簡化，總收率為74％，適合大規模生產。用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙56莫達非尼課件報告講解57實驗部分2-(二苯甲硫基)乙酸(3)二苯甲醇(370

g，2

mol)、巰基乙酸(140

ml，2

mol)和三氟乙酸(2

L)置圓底燒瓶中，室溫攪拌反應1

h。減壓濃縮至干，得白色固體3(518

g，100％)，mp

123～124

℃。純度98.5％[HPLC歸一化法：色譜柱

ODS柱，4.6

mm×250

mm(5

μm)，流動相

乙腈-10

mmol/L磷酸二氫鉀緩沖鹽(用磷酸調至pH

3)(25∶75)，檢測波長

210

nm，流速

1