COPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科李玉蘋(píng)內(nèi)容概述COPD并發(fā)侵襲性曲菌病病因和發(fā)病機(jī)制診斷治療臨床實(shí)例介紹COPD的定義ChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)isa

preventableandtreatablediseasecharacterizedbyairflowlimitationthatisnotfullyreversible.Theairflowlimitationisusuallyprogressiveandisassociatedwithanabnormalinflammatoryresponseofthelungtonoxiousparticlesorgases,primarilycausedbycigarettesmoking,althoughCOPDaffectsthelungs,italsoproducessignificantsystemicconsequences.AECOPD的定義1具有下列一項(xiàng)以上主要癥狀：呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。并伴有以下至少一項(xiàng)次要癥狀：在過(guò)去5天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無(wú)原因的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時(shí)增加20％以上。Anthonisen（1987年）ATS/ERSPositionPaper,EurResirJ,2004,23:932

Rodriguez-RoisinR,Chest.

2000;117:398S-401S

COPD患者在穩(wěn)定狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)的癥狀?lèi)夯銎綍r(shí)的正常變異，并需要調(diào)整原治療方案。AECOPD的定義2AECOPD

病原學(xué)Sethietal.Chest2000;117:380s-385s

80%感染

20%非感染細(xì)菌病原體40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%其它？環(huán)境因素服藥的依從性差A(yù)ECOPD與感染細(xì)菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有細(xì)菌定植痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率40-60%最常見(jiàn)：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽(yáng)性菌，占10%-15%AECOPD與感染非典型病原體：肺炎衣原體和肺炎支原體，占5%-15%病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%真菌？曲菌曲菌病的疾病譜根據(jù)宿主全身、局部的免疫狀態(tài)和吸入曲菌孢子的數(shù)量多少可表現(xiàn)為以下類(lèi)型：定植過(guò)敏侵襲性急性、亞急性侵襲性肺曲菌病慢性壞死性肺曲菌病曲菌性氣管支氣管炎非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）病理

血管侵犯，無(wú)血管侵犯，無(wú)血管侵犯，菌絲凝固性壞死，出血梗死肉芽腫性炎癥，炎癥壞死局限在存在的空洞，無(wú)組織侵犯宿主持續(xù)而嚴(yán)重的粒細(xì)胞正常免疫抑制宿主：CGD以前結(jié)構(gòu)性肺病粒細(xì)胞減少激素治療，非粒細(xì)胞減少干細(xì)胞移植輕度免疫損害GVHD實(shí)體器官移植宿主疾病過(guò)程數(shù)天－數(shù)周數(shù)周－數(shù)月數(shù)月－數(shù)年

IPA伴血管侵犯IPA無(wú)血管侵犯慢性侵襲性菌絲侵犯組織肺曲菌病的慢性形式內(nèi)容容COPD并并發(fā)發(fā)侵侵襲襲性性曲曲菌菌病病病因因和和發(fā)發(fā)病病機(jī)機(jī)制制診斷斷治療療危險(xiǎn)險(xiǎn)因因素素支氣氣管管肺肺結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)的的改改變變反復(fù)復(fù)使使用用激激素素（（激激素素抑抑制制肺肺泡泡巨巨噬噬細(xì)細(xì)胞胞對(duì)對(duì)曲曲菌菌孢孢子子的的吞吞噬噬作作用用，，同同時(shí)時(shí)激激素素促促進(jìn)進(jìn)曲曲菌菌孢孢子子發(fā)發(fā)芽芽形形成成菌菌絲絲））病毒毒感感染染（（流流感感病病毒毒、、CMV感感染染））反復(fù)復(fù)住住院院和和廣廣譜譜抗抗生生素素的的使使用用合并并癥癥的的影影響響（（營(yíng)營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)不不良良，，糖糖尿尿病病和和嗜嗜酒酒等等））COPD合合并并IPA的的病病因因及及機(jī)機(jī)制制COPD合合并并IPA的的病病因因及及機(jī)機(jī)制制有創(chuàng)創(chuàng)的的醫(yī)醫(yī)療療措措施施氣管管插插管管、、氣氣管管切切開(kāi)開(kāi)、、呼吸吸機(jī)機(jī)及及導(dǎo)導(dǎo)管管吸吸痰痰等等，，導(dǎo)導(dǎo)致致呼呼吸吸道道機(jī)機(jī)械械損損傷傷及及外外源源性性污污染染，，也也易易致致真真菌菌感感染染；；氣道的的干預(yù)預(yù)，直直接降降低氣氣道局局部的的抵抗抗力，，更易易發(fā)生生真菌菌感染染；酸堿失失衡、、CO2潴留以以及靜靜脈高高營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)引起起的酸酸性環(huán)環(huán)境適適宜真真菌生生長(zhǎng)老年人人，病病程遷遷延，，高齡齡及機(jī)機(jī)體免免疫功功能低低下等等因素素也增增加了了真菌菌感染染的可可能性性牛穎梅梅,童童朝暉暉.慢慢性阻阻塞性性肺疾疾病合合并侵侵襲性性肺曲曲霉病病的研研究進(jìn)進(jìn)展.中華華結(jié)核核和呼呼吸雜雜志2009年年4月月第32卷卷第4期295-297COPD合合并曲曲霉菌菌感染染的類(lèi)類(lèi)型曲霉球球慢性肺肺曲霉霉病慢性空空洞形形成性性曲霉霉病慢性纖纖維化化性曲曲霉病病慢性壞壞死性性曲霉霉病亞急性性肺侵侵襲性性曲霉霉病WouterMeersseman,FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009診斷--COPD合合并慢慢性IPA的臨臨床表表現(xiàn)無(wú)特異異的臨臨床表表現(xiàn)除原發(fā)發(fā)病的的癥狀狀、體體征外外，在在疾病病治療療過(guò)程程中，，尤其其是在在疾病病趨于于好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)時(shí)可可出現(xiàn)現(xiàn)不明明原因因的低低熱、、咳嗽嗽、胸胸痛、、咯血血及呼呼吸困困難，，而且且患者者既往往或者者目前前在應(yīng)應(yīng)用多多種廣廣譜抗抗菌藥藥物及及激素素的情情況下下，應(yīng)應(yīng)考慮慮合并并IPA的的可能能性臨床癥癥狀中中尤以以咯血血具有有提示示性診診斷價(jià)價(jià)值牛穎梅梅,童童朝暉暉.慢慢性阻阻塞性性肺疾疾病合合并侵侵襲性性肺曲曲霉病病的研研究進(jìn)進(jìn)展.中華華結(jié)核核和呼呼吸雜雜志2009年年4月月第32卷卷第4期295-297診斷--COPD合合并急急性IPA臨床床特點(diǎn)點(diǎn)以急性性呼吸吸困難難入院院（表表現(xiàn)為為急性性呼吸吸衰竭竭或慢慢性呼呼吸衰衰竭急急性加加重））以嚴(yán)重重的支支氣管管痙攣攣為主主要表表現(xiàn)；；病人人表現(xiàn)現(xiàn)特有有痛苦苦面容容患者呼呼吸困困難明明顯，，對(duì)激激素，，支氣氣管擴(kuò)擴(kuò)張劑劑和抗抗生素素效果果差，，預(yù)后后極差差（死死亡率率達(dá)91%以上上）多次痰痰培養(yǎng)養(yǎng)可發(fā)發(fā)現(xiàn)曲曲菌，，肺泡泡灌洗洗液或或血清清GM可升升高；；同時(shí)時(shí)痰培培養(yǎng)常常可發(fā)發(fā)現(xiàn)為為多種種病原原菌混混合感感染支氣管管鏡檢檢查診斷--COPD合并IPA的影影像學(xué)學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)CT提提示兩兩上肺肺實(shí)變變滲出出尸檢提提示兩兩上肺肺肺實(shí)實(shí)質(zhì)壞壞死和曲菌菌菌絲絲侵犯犯診斷--COPD合合并急急性IPA影像像學(xué)特特點(diǎn)肺部表表現(xiàn)為為段的的實(shí)變變或鍥鍥形實(shí)實(shí)變；；結(jié)節(jié)節(jié)；結(jié)結(jié)節(jié)伴伴空洞洞或磨磨玻璃璃陰影影，可可有少少量胸胸腔積積液（非特特異性性的抗抗生素素治療療無(wú)效效的肺肺炎））診斷--COPD合并慢性IPA影像學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)肺部見(jiàn)多個(gè)個(gè)空洞，空空洞為厚壁壁、洞壁不不規(guī)則，且且常伴有空空洞周?chē)?rùn)陰影。。空洞可伴伴有肺部實(shí)實(shí)變和結(jié)節(jié)節(jié)狀改變。。（可以一一側(cè)為實(shí)變變，另一側(cè)側(cè)為空洞；；空洞內(nèi)可可有曲菌球球，也可沒(méi)沒(méi)有）空洞和肺部部浸潤(rùn)陰影影隨時(shí)間可可慢慢擴(kuò)大大，肺實(shí)質(zhì)質(zhì)萎縮，周周?chē)w維化化可伴有明顯顯的胸膜增增厚COPD合合并IPA的診斷P.Bulpa,A.DiveandY.Sibille.Invasivepulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2007;30:782-800BALGM檢測(cè)優(yōu)于血血清GM檢測(cè)WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008伏立康唑可可改善COPD合合并IPA的患者預(yù)預(yù)后2009年年5月19thECCMID報(bào)告GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747治療--COPD合合并IPA的治療文文獻(xiàn)研究目的和和方法目的：在慢性阻塞塞性肺疾病病（COPD）患者者中，侵襲襲性肺曲霉霉病（IPA）的發(fā)發(fā)生率較高高，盡管予予以抗真菌菌治療，但但死亡率仍仍很高。本本研究評(píng)估估了導(dǎo)致COPD合合并IPA患者預(yù)后后不佳的危危險(xiǎn)因素，，以及抗真真菌治療的的效果方法：本研究前瞻瞻性地收集集了1999年11月至2008年3月就診的的57例COPD合合并IPA患者的信信息，評(píng)價(jià)價(jià)了臨床特特征、合并并細(xì)菌感染染情況、激激素/抗生生素使用情情況、抗真真菌治療方方案和預(yù)后后等信息GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究結(jié)果57例患者者總死亡率率為71.9%四項(xiàng)獨(dú)立因因素與不良良預(yù)后相關(guān)關(guān)(P<0.05)慢性心衰(OR38.5;95%CI2.7––500)入院前3個(gè)個(gè)月內(nèi)使用用廣譜抗生生素(OR16.4;95%CI1.63–166.7)檢出曲霉時(shí)時(shí)COPD加重(OR50;95%CI2.7–1,000)使用除伏立立康唑以外外的其它抗抗真菌藥物物治療(OR46.5;95%CI3.2–668.1)GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747威凡?顯著提高患者生存率率GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究結(jié)論COPD合合并IPA患者的死死亡率高(>70%）與其它抗真真菌藥物相相比，使用用伏立康唑唑治療可更更顯著改善善預(yù)后GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究究

伏立康康唑治療慢慢性肺曲霉霉病2009年年TIMM會(huì)議報(bào)告告WouterMeersseman.FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009Vertigo研究究：基礎(chǔ)肺肺部情況CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay200941位慢性性肺病患者者合并曲霉霉菌感染患患者(氣道道采樣)的的基礎(chǔ)肺病病情況Vertigo研究:基基礎(chǔ)危險(xiǎn)因素素CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：治治療方案伏立康唑口服服給藥起始劑量400mg12小時(shí)1次，共2次次維持劑量200mg每每日2次療程至少6個(gè)個(gè)月，達(dá)到最最佳反應(yīng)后持持續(xù)3個(gè)月給給藥，最長(zhǎng)不不超過(guò)12個(gè)個(gè)月CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6個(gè)月結(jié)果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6個(gè)月結(jié)果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009CNPA：慢慢性壞死性肺肺曲霉病CCPA：慢性空空洞性肺曲霉霉病其它研究結(jié)果果JulietteCamuset,HilarioNunes,Marie-ChristineDombret,etal.,TreatmentofChronicPulmonaryAspergillosisbyVoriconazoleinNonimmunocompromisedPatients.CHEST131,5MAY,2007:1435-1441應(yīng)用伏立康唑唑治療CPA合并IPA后可控制患患者病情的發(fā)發(fā)展，明顯延延長(zhǎng)患者平均均持續(xù)治療時(shí)時(shí)間，患者治治療時(shí)間更充充裕預(yù)后更佳佳合理應(yīng)用伏立立康唑治療COPD合合并IPA2009年國(guó)國(guó)際COPD雜志綜述FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述目的伏立康唑是治治療IPA的的一線(xiàn)首選治治療藥物應(yīng)用伏立康唑唑治療COPD合并IPA時(shí)需考慮慮的特殊因素素，包括COPD合并并IPA的病病生理過(guò)程診斷對(duì)開(kāi)始抗抗真菌治療時(shí)時(shí)機(jī)的影響FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述結(jié)論（1）COPD合并并IPA的診診斷與治療仍仍需更多探討討高致死率和診診斷治療延長(zhǎng)長(zhǎng)有關(guān)：無(wú)特特有癥狀，確確診困難持續(xù)肺部感染染，廣譜抗生生素?zé)o效，CT胸片不正正常時(shí)需重點(diǎn)點(diǎn)檢查霉菌感感染組織活檢、微微生物學(xué)檢查查、培養(yǎng)等是是確診金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，但難以獲獲得。可彎曲曲纖維支氣管管采自深氣道道分泌物和BAL的樣本本培養(yǎng)和微生生物學(xué)檢查敏敏感性和特異異性約為50%結(jié)合非培養(yǎng)診診斷工具如血血清和/或BAL的GM與PCR及及G試驗(yàn)是重重要的研究方方向，可改善善此類(lèi)患者的的總體預(yù)測(cè)值值COPD患者者出現(xiàn)快速進(jìn)進(jìn)展的抗生素素耐藥肺炎以以及培養(yǎng)出曲曲霉菌或GM血清或BAL連續(xù)陽(yáng)性性時(shí)需考慮抗抗真菌治療FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述結(jié)論（2）推薦伏立康唑唑治療COPD合并IPA的一線(xiàn)治治療藥物伏立康唑?yàn)樾滦滦蛷V譜抗真真菌藥物，是是IPA首選選治療藥物伏立康唑口服服劑型的生物物利用度達(dá)90-96%，在組織中中分布廣泛（（在肺上上皮組織液的的藥物濃度是是其血藥濃度度的11倍2）伏立康唑的主主要不良反應(yīng)應(yīng)如視覺(jué)障礙礙為一過(guò)性的的，對(duì)肝功能能的影響和藥藥物劑量線(xiàn)性性相關(guān)伏立康唑治療療成人IPA的初始劑量量為第一天6mg/kgIV/12h共2次的負(fù)荷劑劑量，繼以4mg/kg/12h，最大口口服劑量為200mg/12h。最佳療程程尚未統(tǒng)一，，應(yīng)治療至所所有臨床和影影像學(xué)表現(xiàn)消消退或穩(wěn)定FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287CapitanoB,ProtoskiBA,HusainS,etal.Intrapulmonarypenetrationofvoriconazoleinpatientsreceivinganoralprophylacticregimen.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-188內(nèi)容臨床實(shí)例介紹紹9、靜夜四四無(wú)鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Tuesday,December20,202210、雨中黃黃葉樹(shù)，，燈下白白頭人。。。17:39:5517:39:5517:3912/20/20225:39:55PM11、以我我獨(dú)沈沈久，，愧君君相見(jiàn)見(jiàn)頻。。。12月月-2217:39:5517:39Dec-2220-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。17:39:5517:39:5517:39Tuesday,December20,202213、乍乍見(jiàn)見(jiàn)翻翻疑疑夢(mèng)夢(mèng)，，相相悲悲各各問(wèn)問(wèn)年年。。。。12月月-2212月月-2217:39:5517:39:55December20,202214、他他鄉(xiāng)鄉(xiāng)生生白白發(fā)發(fā)，，舊舊國(guó)國(guó)見(jiàn)見(jiàn)青青山山。。。。20十十二二月月20225:39:55下下午午17:39:5512月月-2215、比不了了得就不不比，得得不到的的就不要要。。。。十二月225:39下午午12月-2217:39December20,202216、行動(dòng)出出成果，，工作出出財(cái)富。。。2022/12/2017:39:5517:39:5520December202217、做前，能夠夠環(huán)視四周；；做時(shí)，你只只能或者最好好沿著以腳為為起點(diǎn)的射線(xiàn)線(xiàn)向前。。5:39:55下午5:39下下午17:39:5512月-229、沒(méi)有失敗，，只有暫時(shí)停停止成功！。。12月-2212月-22Tuesday,December20,202210、很多事情努努力了未必有有結(jié)果，但是是不努力卻什什么改變也沒(méi)沒(méi)有。。17:39:5517:39:5517:3912/20/20225:39:55PM11、成功就是日日復(fù)一日那一一點(diǎn)點(diǎn)小小努努力的積累。。。12月-2217:39:5517:39Dec-2220-Dec-2212、世間成事事，不求其其絕對(duì)圓滿(mǎn)滿(mǎn)，留一份份不足，可可得無(wú)限完完美。。17:39:5517:39:5517:39Tuesday,December20,202213、不知香積積寺，數(shù)里里入云峰。。。12月-2212月-2217:39:5517:39:55December20,202214、意志堅(jiān)強(qiáng)強(qiáng)的人能把把世界放在在手中像泥泥塊一樣任任意揉捏。。20十二二月20225:39:55下下午17:39:5512月-2215、楚塞三湘接接，荊門(mén)九派派通。。。十二