淺談模擬靜脈輸注與腫瘤靶向給藥淺談模擬靜脈輸注與腫瘤靶向給藥15FU可能的替代者5-FU是經典的化療藥物，是胃癌治療的“基石”，其聯合方案是胃癌化療的標準治療代替5-FU可能的候選者替加氟UFT，S1卡培他濱5FU可能的替代者5-FU是經典的化療藥物，是胃癌治療的“基25-FU的藥物作用特點：

形成血漿組織5-Fu池發揮抗腫瘤作用5－FU血漿組織5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性DPD靜脈注射5-FU的藥物作用特點：

形成血漿組織5-Fu池發揮抗腫瘤作3FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成5-FU的前體，口服后主要在肝臟內由P450活化產生5-FU，后分布到全身替加氟血漿組織5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性DPD肝臟P450酶5-FU肝臟毒性FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成4UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注替加氟血漿組織5-Fu池濃度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性DPD肝臟P450酶DPD：二氫嘧啶脫氫酶毒性上升成為限制劑量（療效）提高的主因素？？5-FU肝臟毒性UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶維持全身5-FU濃度，模擬靜脈5UFT

兩項UFT單一治療胃癌的II期研究顯示，其中位生存期并不令人鼓舞，分別只有5.8個月和6.9個月一項III期試驗在280名晚期胃癌患者中，對UFT聯合絲裂霉素C與單藥5-FU，以及FP進行了比較，未能證實聯合療法的總生存期比單藥5-FU更具優勢，UFT治療組只有16%的患者生存達1年

未能在日本、中國以外獲得適應癥Kim,Y.H.,Cheong,S.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.PhaseIItrialoforalUFTandleucovorininadvancedgastriccarcinoma.AmJClinOncol1996,19(2):212-6.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.AphaseIItrial.OralUFTandleucovorininpatientswithadvancedgastriccarcinoma.Oncology1997,11(9,Suppl.10):119-23.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.etal.RandomizedphaseIIItrialoffluorouracilaloneversusfluorouracilpluscisplatinversusuracilandtegafurplusmitomycininpatientswithunresectable,advancedgastriccancer:TheJapanClinicalOncologyGroupStudy(JCOG9205).JClinOncol2003,21(1):54-9.UFT兩項UFT單一治療胃癌的II期研究顯示，其中位生存期6替吉奧通過抑制DPD酶

維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注替加氟血漿組織5-Fu池濃度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特氧嗪酸鉀腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性OXO抑制OPRT酶，抵消提高的胃腸道毒性DPD神經毒性OPRT：乳清酸磷酸核糖轉移酶；DPD：二氫嘧啶脫氫酶OPRT，TPOPRT肝臟P450酶5-FU肝臟毒性？？比尿嘧啶更強的DPD抑制劑，使肝臟內5FU易積聚OPRT也是5FU發揮抗腫瘤療效的關鍵酶，OXO同樣降低了抗腫瘤療效成為限制劑量（療效）提高的主因素替吉奧通過抑制DPD酶

維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注替7以上的藥物都形成了全身的,濃度均一的5-FU池，成為發揮療效和產生毒性的基礎以上的藥物都形成了全身的,濃度均一的5-FU池，成為發揮療效8TP酶在腫瘤內特異性增高是靶向激活希羅達的基礎條件

-在腫瘤內經TP酶活化形成5-FUA.Kono,H.Ishitsukaetal.,Chem.Pharm.Bull.,31,175(1983)TP酶人類腫瘤及臨近組織分布：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**Colorectalcancersmetastasizedtotheliverμg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.NormalNormalTumorNHNFOOHOHOONHNHFOOOPO3H3OOHOHPi+5’-DFUR5-FU：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**ColorectalcancersmetastasizedtotheliverTP酶活力(μg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.Normal正常組織腫瘤組織TP酶在腫瘤內特異性增高是靶向激活希羅達的基礎條件A.K9小腸肝臟卡培他濱5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤卡培他濱腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)CyD5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶CE卡培他濱作用機制—真正實現腫瘤靶向羧酸酯酶消化道中低表達,降低腸道不良反應降低骨髓不良反應增加腫瘤特異性小腸肝臟卡培他濱5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DF10血漿的5FU池被毒性更低的卡培他濱取代

卡培他濱的腫瘤靶向

—血藥濃度不再模擬靜脈給藥抗腫瘤活性毒性低卡培他濱卡培他濱卡培他濱直接提高腫瘤細胞內濃度ReignerB,etal.Clinpharmacokinet2001;40:85口服卡培他濱的腫瘤靶向

—血藥濃度不再模擬靜脈給藥抗腫瘤活性毒性11卡培他濱動力學也不再遵循傳統靜脈給藥的模式IshikawaTetal.,BiochemPharmacol,55:1091-1097(1998)Hoursafterdrugadministration024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(μg/mlorg)Xelodap.o.

(1,348mg/m2)5-FU19.5mg/kg(MTD)0123210Muscle1614121086420024680123210PlasmaTumor16141210864200246024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(μg/mlorg)02461614121086420TumorMusclePlasma卡培他濱IshikawaTetal.,Hoursa121)ReignerBetal.,ClinPharmacokinet2001;40:85-101不同的藥代動力學使希羅達的腫瘤選擇性大大增強2)KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25腫瘤組織5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常組織×3.2×21.4血漿5-FU1)ReignerBetal.,ClinPhar13與其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他濱獲得優于5-FU的研究結果卡培他濱baseVS5-FUbasemeta分析101234565-FUXelodaSurvival(%)總體死亡風險下降13％優效HRof0.87P=0.027%Survival1009080706050403020100月0246810121416182022242628303234CSCFHR:0.92P=0.19831009080706050403020100年S-1baseVS5-FUbaseFLAGS試驗2優效失敗Okines,etal.AnnalsofOncology2009doi:10.1093/annonc/mdp047Ajani,etal.ASCOGI2009與其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他濱獲得優于5-FU的研究14希羅達初步實現高效低毒卡培他濱與S-1用于胃癌一線治療的III期臨床安全性組間比較希羅達初步實現高效低毒卡培他濱與S-1用于胃癌一線治療的II15希羅達初步實現高效低毒同一中心所進行兩個研究間的比較希羅達初步實現高效低毒同一中心所進行兩個研究間的比較165-FU作用機制通過TP酶等代謝生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通過OPRT酶等代謝生成FUTP抑制RNA合成TP，OPRT、TS是5FU發揮療效的關鍵酶5-FU作用機制通過TP酶等代謝生成FdUMP和FdUTP抑17奧沙利鉑誘導TP酶增強卡培他濱的抗腫瘤活性

HumancoloncancerCXF280modelControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kgControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kg02468dThdPase(unit/mgprotein)***GrowthInhibition(%)454273-1012******GrowthInhibition(%)454273-腫瘤內TP酶活性奧沙利鉑

10mg/kg(2/3MTD)卡培他濱359mg/kg(2/3MTD)聯合治療(奧沙利鉑

2/3MTD+卡培他濱2/3MTD)0.111050.511121314151對照組腫瘤體積的大小(cm3)藥物治療后時間（天）Xeloda+Oxaliplatin:appliedto“XELOX”trial奧沙利鉑誘導TP酶增強卡培他濱的抗腫瘤活性

Humanco18XELOX是晚期胃癌的主要方案之一XELOX是晚期胃癌的主要方案之一19II(T1N2,T2N1,T3N0),IIIa(T2N2,T3N1,T4N0)和IIIb(T3N2)期胃腺癌n=1024plannedXELOX希羅達:1000mg/m2bid,d1–15q3w奧沙利鉑:130mg/m2d1q3w8周期ObservationaloneXELOX也會成為胃癌輔助化療的重要基石R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

N主要終點–“Xelox”方案3年無病生存優于單純手術次要終點

–比較總生存與安全性數據預計2010年底可公布療效數據分析敬請期待II(T1N2,T2N1,T3N0),IIIa(T220紫杉對TP酶的誘導也可加強卡培他濱抗腫瘤活性0 2

4 6

8 1020151050taxol(iv)

給藥后的天數Taxoli.v.(U/mgprotein)TP酶活性Control100mg/kg15mg/kg0.80.60.40.20-0.215 20 25 30 35

40

45 對照組紫杉醇(qw)卡培他濱+紫杉醇(cm3)卡培他濱(qd)腫瘤體積的大小卡培他濱藥物治療后時間（天）SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013紫杉對TP酶的誘導也可加強卡培他濱抗腫瘤活性0 2 421也可與紫杉類聯合以期獲得更好的療效也可與紫杉類聯合以期獲得更好的療效22結論由于替吉奧等早期口服氟尿嘧啶維持全身5FU池的濃度和5FU靜脈輸注沒有明顯區別，骨髓毒性成為主要的劑量限制性毒性卡培他濱和替吉奧等早期口服氟尿嘧啶不同，不再模擬靜脈輸注，腫瘤內激活作用是其高效低毒的藥理基礎卡培他濱是替代靜脈持續輸注5-FU的理想藥物，且具生存優勢，是胃癌化療新的基石。結論由于替吉奧等早期口服氟尿嘧啶維持全身5FU池的濃度和5F23淺談模擬靜脈輸注與腫瘤靶向給藥淺談模擬靜脈輸注與腫瘤靶向給藥245FU可能的替代者5-FU是經典的化療藥物，是胃癌治療的“基石”，其聯合方案是胃癌化療的標準治療代替5-FU可能的候選者替加氟UFT，S1卡培他濱5FU可能的替代者5-FU是經典的化療藥物，是胃癌治療的“基255-FU的藥物作用特點：

形成血漿組織5-Fu池發揮抗腫瘤作用5－FU血漿組織5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性DPD靜脈注射5-FU的藥物作用特點：

形成血漿組織5-Fu池發揮抗腫瘤作26FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成5-FU的前體，口服后主要在肝臟內由P450活化產生5-FU，后分布到全身替加氟血漿組織5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性DPD肝臟P450酶5-FU肝臟毒性FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成27UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注替加氟血漿組織5-Fu池濃度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性DPD肝臟P450酶DPD：二氫嘧啶脫氫酶毒性上升成為限制劑量（療效）提高的主因素？？5-FU肝臟毒性UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶維持全身5-FU濃度，模擬靜脈28UFT

兩項UFT單一治療胃癌的II期研究顯示，其中位生存期并不令人鼓舞，分別只有5.8個月和6.9個月一項III期試驗在280名晚期胃癌患者中，對UFT聯合絲裂霉素C與單藥5-FU，以及FP進行了比較，未能證實聯合療法的總生存期比單藥5-FU更具優勢，UFT治療組只有16%的患者生存達1年

未能在日本、中國以外獲得適應癥Kim,Y.H.,Cheong,S.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.PhaseIItrialoforalUFTandleucovorininadvancedgastriccarcinoma.AmJClinOncol1996,19(2):212-6.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.AphaseIItrial.OralUFTandleucovorininpatientswithadvancedgastriccarcinoma.Oncology1997,11(9,Suppl.10):119-23.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.etal.RandomizedphaseIIItrialoffluorouracilaloneversusfluorouracilpluscisplatinversusuracilandtegafurplusmitomycininpatientswithunresectable,advancedgastriccancer:TheJapanClinicalOncologyGroupStudy(JCOG9205).JClinOncol2003,21(1):54-9.UFT兩項UFT單一治療胃癌的II期研究顯示，其中位生存期29替吉奧通過抑制DPD酶

維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注替加氟血漿組織5-Fu池濃度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特氧嗪酸鉀腫瘤抗腫瘤活性骨髓等其他胃腸道胃腸道毒性毒性OXO抑制OPRT酶，抵消提高的胃腸道毒性DPD神經毒性OPRT：乳清酸磷酸核糖轉移酶；DPD：二氫嘧啶脫氫酶OPRT，TPOPRT肝臟P450酶5-FU肝臟毒性？？比尿嘧啶更強的DPD抑制劑，使肝臟內5FU易積聚OPRT也是5FU發揮抗腫瘤療效的關鍵酶，OXO同樣降低了抗腫瘤療效成為限制劑量（療效）提高的主因素替吉奧通過抑制DPD酶

維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注替30以上的藥物都形成了全身的,濃度均一的5-FU池，成為發揮療效和產生毒性的基礎以上的藥物都形成了全身的,濃度均一的5-FU池，成為發揮療效31TP酶在腫瘤內特異性增高是靶向激活希羅達的基礎條件

-在腫瘤內經TP酶活化形成5-FUA.Kono,H.Ishitsukaetal.,Chem.Pharm.Bull.,31,175(1983)TP酶人類腫瘤及臨近組織分布：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**Colorectalcancersmetastasizedtotheliverμg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.NormalNormalTumorNHNFOOHOHOONHNHFOOOPO3H3OOHOHPi+5’-DFUR5-FU：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**ColorectalcancersmetastasizedtotheliverTP酶活力(μg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.Normal正常組織腫瘤組織TP酶在腫瘤內特異性增高是靶向激活希羅達的基礎條件A.K32小腸肝臟卡培他濱5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤卡培他濱腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)CyD5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶CE卡培他濱作用機制—真正實現腫瘤靶向羧酸酯酶消化道中低表達,降低腸道不良反應降低骨髓不良反應增加腫瘤特異性小腸肝臟卡培他濱5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DF33血漿的5FU池被毒性更低的卡培他濱取代

卡培他濱的腫瘤靶向

—血藥濃度不再模擬靜脈給藥抗腫瘤活性毒性低卡培他濱卡培他濱卡培他濱直接提高腫瘤細胞內濃度ReignerB,etal.Clinpharmacokinet2001;40:85口服卡培他濱的腫瘤靶向

—血藥濃度不再模擬靜脈給藥抗腫瘤活性毒性34卡培他濱動力學也不再遵循傳統靜脈給藥的模式IshikawaTetal.,BiochemPharmacol,55:1091-1097(1998)Hoursafterdrugadministration024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(μg/mlorg)Xelodap.o.

(1,348mg/m2)5-FU19.5mg/kg(MTD)0123210Muscle1614121086420024680123210PlasmaTumor16141210864200246024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(μg/mlorg)02461614121086420TumorMusclePlasma卡培他濱IshikawaTetal.,Hoursa351)ReignerBetal.,ClinPharmacokinet2001;40:85-101不同的藥代動力學使希羅達的腫瘤選擇性大大增強2)KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25腫瘤組織5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常組織×3.2×21.4血漿5-FU1)ReignerBetal.,ClinPhar36與其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他濱獲得優于5-FU的研究結果卡培他濱baseVS5-FUbasemeta分析101234565-FUXelodaSurvival(%)總體死亡風險下降13％優效HRof0.87P=0.027%Survival1009080706050403020100月0246810121416182022242628303234CSCFHR:0.92P=0.19831009080706050403020100年S-1baseVS5-FUbaseFLAGS試驗2優效失敗Okines,etal.AnnalsofOncology2009doi:10.1093/annonc/mdp047Ajani,etal.ASCOGI2009與其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他濱獲得優于5-FU的研究37希羅達初步實現高效低毒卡培他濱與S-1用于胃癌一線治療的III期臨床安全性組間比較希羅達初步實現高效低毒卡培他濱與S-1用于胃癌一線治療的II38希羅達初步實現高效低毒同一中心所進行兩個研究間的比較希羅達初步實現高效低毒同一中心所進行兩個研究間的比較395-FU作用機制通過TP酶等代謝生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通過OPRT酶等代謝生成FUTP抑制RNA合成TP，OPRT、TS是5FU發揮療效的關鍵酶5-FU作用機制通過TP酶等代謝生成FdUMP和FdUTP抑40奧沙利鉑誘導TP酶增強卡培他濱的抗腫瘤活性

HumancoloncancerCXF280modelControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kgControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kg02468dThdPase(unit/mgprotein)***Growth