免疫治療中致死性副作用免疫治療中致死性副作用1免疫檢查點抑制劑的致死性副作用的機制和處理Mechanismandtreatmentoflethaltoxicityinducedbyimmunologicalcheckpointinhibitorsincancer免疫檢查點抑制劑的致死性2iAE累及器官內分泌系統垂體炎,年求移功能常Thritis,hppethyrekism,:=心血管毒性免相關影炎tertiis消化系統血液呼生,號可汗炎,積炎,適炎神經生,聯電生freisiAE累及器官3→致死性iAE的可能機制通過補體調節的抗免疫檢查點反應w函nTal葉經A后的理體炎,CD4-T的性沒:對理體中表達密水平CTLA的吧者,CL4體可適過型(T濃性)和吧1g濃耀性)的第先制,導致侵襲{壞死性)的≡體炎存在同源抗原細交叉反應存左和可能性,一和可能性是不同組織獎型中存在相同的,RE另一個因是抗可不同細胞因子的產生與級別結炎園者=,l-7水平升高;相關炎透的并幾種鬧炎江因子的因轉承的達上1,包L10和0uma聯臺治市發生性兩按傷的,促炎因子的血話水平CxCLIEITN自身抗體哈了針對節的資,筑1或吧行還用節演完,強有充抗早狀影教抗體水平,甲狀際東可發生于接受抗P)1們蘇存在甲狀抗的中,出現日抗體;FD可與持三我慢受,宿主正物組織免系的免受攻擊→致死性iAE的可能機制4WHO藥物警戒數據庫系統(Wgze)中致死性iAEFatalToxicEffectsAssociatedWithImmunemalanoma49(55CheckpointInhibitorsASystematicReviewandMeta-analysicfFatali135705417)32(37mutants至2018年1月vj小yze數據perris庫中共有613例致死性AE3[2}142(2不同藥物所導致的致死性iAE不同則0m3x1·心肌炎死亡率最高,達397%WHO藥物警戒數據庫系統(Wgze)中致死性iAE5→IC相關致死性毒性的發生率和類型(多中心數據系統分析)variable(n=5368)(n=9136)(n=3164)4(n=1549)Deaths.(‰33(0.356)Typeoffataltoxiceffect2(6)14(42)Cardiac9(16)4(12)3(25)(3)1(5)2(6)(3)Electrolyteimbalance2(6)出現AE的中位時間為15天(3~543天)從癥狀發作到死亡中位時間為32天心肌炎和爆發性肝衰竭呈現繅發性的臨床過程,而神經系統iAE則進展相對緩慢→IC相關致死性毒性的發生率和類型(多中心數據系統分析)6iAE發生率及死亡率CasesandfatalityratesHypophysitisNeurologic150oNumberofirAEsReportedFatalityRate,iAE發生率及死亡率7→不同C致死性毒性反應發生時間各異致死性iAE主要發生于治療早期lilimmab4-P-}不同藥物發生時間不同中位發生時間中位死亡時間抗PD-1治療40天43天nmti-PC-Cambiatiun6。8聯合治療145天35天→不同C致死性毒性反應發生時間各異8→隨著〔進入臨床實踐,⑩o副反應管理指南/共識陸續發表2017.ESMOESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosistreatmentandfollow-up201.12SITCManagingtoxicitiesassociatedwithmmunecheckpointinhibitors:consensusManagementofImmune-RelatedadverseEventsinPatients201802Ac0edwithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalacticeguideline201811NCCNNCNComprehensiveNCCNGuidelinesVersion1.2019NetwcagementofImmunotherapy.RelatedToxicities→隨著〔進入臨床實踐,⑩o副反應管理指南/共識陸續發表9→指南解決了大多AE管理問題皮膚毒性涵蓋臨床表現,流行病學、診斷評估和管理方案胃腸道毒性常見AE肝臟毒性證據級別:均基于專家共識冫肺部毒性內分泌毒性制定過程:多學科討詳管理基礎:AE的嚴重程度治療措施:是否停用IC,是否使用藥物干預心血管毒性藥物干預∷大多數都推薦以糖皮質激素為首選治療其他免疫抑制劑為補救治療罕見iA腎臟毒性神經毒性眼毒性成功:解決了絕大多數iAE的管理骨骼肌肉毒性→指南解決了大多AE管理問題10However大體相仿,細節存在差異常見AE證據來源單一,證據局限消化系統腫瘤等AE譜不詳東西方人群數據差異單藥或僅ICIs為主,聯合治療經驗不足少見/罕見或致死性AE證據不足However11免疫治療中致死性副作用課件12免疫治療中致死性副作用課件13免疫治療中致死性副作用課件14免疫治療中致死性副作用課件15免疫治療中致死性副作用課件16免疫治療中致死性副作用課件17免疫治療中致死性副作用課件18免疫治療中致死性副作用課件19免疫治療中致死性副作用課件20免疫治療中致死性副作用課件21免疫治療中致死性副作用課件22免疫治療中致死性副作用課件23免疫治療中致死性副作用課件24免疫治療中致死性副作用課件25免疫治療中致死性副作用課件26免疫治療中致死性副作用課件27免疫治療中致死性副作用課件28免疫治療中致死性副作用課件29免疫治療中致死性副作用課件30免疫治療中致死性副作用課件31免疫治療中致死性副作用課件32免疫治療中致死性副作用課件33免疫治療中致死性副作用課件34免疫治療中致死性副作用課件35免疫治療中致死性副作用課件36免疫治療中致死性副作用課件37免疫治療中致死性副作用課件38免疫治療中致死性副作用課件39免疫治療中致死性副作用課件40免疫治療中致死性副作用課件41免疫治療中致死性副作用課件4256、書不僅是生活，而且是現在、過去和未來文化生活的源泉。——庫法耶夫

57、生命不可能有兩次，但許多人連一次也不善于度過。——呂凱特

58、問渠哪得清如許，為有源頭活水來。——朱熹

59、我的努力求學沒有得到別的好處，只不過是愈來愈發覺自己的無知。——笛卡兒

60、生活的道路一旦選定，就要勇敢地走到底，決不回頭。——左拉56、書不僅是生活，而且是現在、過去和未來文化生活的源泉。—43免疫治療中致死性副作用免疫治療中致死性副作用44免疫檢查點抑制劑的致死性副作用的機制和處理Mechanismandtreatmentoflethaltoxicityinducedbyimmunologicalcheckpointinhibitorsincancer免疫檢查點抑制劑的致死性45iAE累及器官內分泌系統垂體炎,年求移功能常Thritis,hppethyrekism,:=心血管毒性免相關影炎tertiis消化系統血液呼生,號可汗炎,積炎,適炎神經生,聯電生freisiAE累及器官46→致死性iAE的可能機制通過補體調節的抗免疫檢查點反應w函nTal葉經A后的理體炎,CD4-T的性沒:對理體中表達密水平CTLA的吧者,CL4體可適過型(T濃性)和吧1g濃耀性)的第先制,導致侵襲{壞死性)的≡體炎存在同源抗原細交叉反應存左和可能性,一和可能性是不同組織獎型中存在相同的,RE另一個因是抗可不同細胞因子的產生與級別結炎園者=,l-7水平升高;相關炎透的并幾種鬧炎江因子的因轉承的達上1,包L10和0uma聯臺治市發生性兩按傷的,促炎因子的血話水平CxCLIEITN自身抗體哈了針對節的資,筑1或吧行還用節演完,強有充抗早狀影教抗體水平,甲狀際東可發生于接受抗P)1們蘇存在甲狀抗的中,出現日抗體;FD可與持三我慢受,宿主正物組織免系的免受攻擊→致死性iAE的可能機制47WHO藥物警戒數據庫系統(Wgze)中致死性iAEFatalToxicEffectsAssociatedWithImmunemalanoma49(55CheckpointInhibitorsASystematicReviewandMeta-analysicfFatali135705417)32(37mutants至2018年1月vj小yze數據perris庫中共有613例致死性AE3[2}142(2不同藥物所導致的致死性iAE不同則0m3x1·心肌炎死亡率最高,達397%WHO藥物警戒數據庫系統(Wgze)中致死性iAE48→IC相關致死性毒性的發生率和類型(多中心數據系統分析)variable(n=5368)(n=9136)(n=3164)4(n=1549)Deaths.(‰33(0.356)Typeoffataltoxiceffect2(6)14(42)Cardiac9(16)4(12)3(25)(3)1(5)2(6)(3)Electrolyteimbalance2(6)出現AE的中位時間為15天(3~543天)從癥狀發作到死亡中位時間為32天心肌炎和爆發性肝衰竭呈現繅發性的臨床過程,而神經系統iAE則進展相對緩慢→IC相關致死性毒性的發生率和類型(多中心數據系統分析)49iAE發生率及死亡率CasesandfatalityratesHypophysitisNeurologic150oNumberofirAEsReportedFatalityRate,iAE發生率及死亡率50→不同C致死性毒性反應發生時間各異致死性iAE主要發生于治療早期lilimmab4-P-}不同藥物發生時間不同中位發生時間中位死亡時間抗PD-1治療40天43天nmti-PC-Cambiatiun6。8聯合治療145天35天→不同C致死性毒性反應發生時間各異51→隨著〔進入臨床實踐,⑩o副反應管理指南/共識陸續發表2017.ESMOESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosistreatmentandfollow-up201.12SITCManagingtoxicitiesassociatedwithmmunecheckpointinhibitors:consensusManagementofImmune-RelatedadverseEventsinPatients201802Ac0edwithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalacticeguideline201811NCCNNCNComprehensiveNCCNGuidelinesVersion1.2019NetwcagementofImmunotherapy.RelatedToxicities→隨著〔進入臨床實踐,⑩o副反應管理指南/共識陸續發表52→指南解決了大多AE管理問題皮膚毒性涵蓋臨床表現,流行病學、診斷評估和管理方案胃腸道毒性常見AE肝臟毒性證據級別:均基于專家共識冫肺部毒性內分泌毒性制定過程:多學科討詳管理基礎:AE的嚴重程度治療措施:是否停用IC,是否使用藥物干預心血管毒性藥物干預∷大多數都推薦以糖皮質激素為首選治療其他免疫抑制劑為補救治療罕見iA腎臟毒性神經毒性眼毒性成功:解決了絕大多數iAE的管理骨骼肌肉毒性→指南解決了大多AE管理問題53However大體相仿,細節存在差異常見AE證據來源單一,證據局限消化系統腫瘤等AE譜不詳東西方人群數據差異單藥或僅ICIs為主,聯合治療經驗不足少見/罕見或致死性AE證據不足However54免疫治療中致死性副作用課件55免疫治療中致死性副作用課件56免疫治療中致死性副作用課件57免疫治療中致死性副作用課件58免疫治療中致死性副作用課件59免疫治療中致死性副作用課件60免疫治療中致死性副作用課件61免疫治療中致死性副