cAMP對調節胰島素分泌的作用（一）葡萄糖葡萄糖是刺激胰島素分泌最主要的因素。人體攝人糖類食物后，血漿胰島素濃度可升高5?10倍。生理情況下，右旋葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用最強。由于葡萄糖可以自由進人胰島卩細胞，并在卩細胞中代謝，故能直接刺激胰島素合成和分泌。從以下4方面可以證明：①所有影響葡萄糖在卩細胞代謝的因素均可影響胰島素的分泌；②葡萄糖能增加胰島細胞糖酵解中間物的濃度；③抑制葡萄糖代謝的成分（甘露庚酮糖和2-脫氧葡萄糖）干擾胰島素分泌；④右旋葡萄糖有a和卩兩個同分異構體，a型在卩細胞內的代謝比卩型充分，故它對胰島素分泌的刺激作用強于后者。口服葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用強于靜脈滴注時，說明胃腸激素能增強葡萄糖對胰島素的刺激作用。cAMP對胰島素的分泌也有刺激作用，cAMP的作用可能是作為葡萄糖敏感的胰島素分泌步驟中的陽性協調器。無葡萄糖存在的情況下,cAMP對胰島素分泌只能起弱的刺激作用。細胞內Ca2+升高被認為是胰島素從卩細胞釋放最終的激發機制。一個體外刺激Ca2+釋放的弱刺激劑一醛糖，已被證明能增加卩細胞Ca2+的濃度。葡萄糖對Ca2+流動有以下作用：①葡萄糖刺激使卩細胞對Ca2+的攝取增加。②葡萄糖使Ca2+從細胞釋出減少。③葡萄糖誘導cAMP生成增多，后者促使Ca2+從線粒體釋放到細胞中去。cAMP增加貯存在細胞內鈣動員而刺激胰島素分泌。卩細胞內Ca2+濃度的升高是由膜電位改變引起的，卩細胞膜上有一個對ATP敏感的特殊鉀通道，ATP缺乏時通道開放，反之則關閉。當葡萄糖濃度升高到刺激閾以上時，代謝產生的能量使膜內側的ATP和ATP/ADP比例升高，K+-ATP通道關閉。細胞內K+逐漸升高，膜去極化，隨之出現動作電位。與此同時，膜上Ca2+通道開放，細胞外Ca2+大量流人細胞內，胞漿Ca2+濃度急聚上升，激活胰島素分泌的效應器，使胰島素分泌被啟動。葡萄糖濃度越高，動作電位的振幅越大,Ca2+的流人量就越大，胰島素分泌也增多。由此可見，K+-ATP通道是卩細胞分泌調控的重要控制位點。葡萄糖除刺激鈣進入外，在某些條件下可能導致細胞內鈣的螯合和逸出，因此，在某些病情控制差的2型糖尿病人，高血糖抑制胰島素的釋放。cGMP也能促進胰島素的釋放，但能抑制其合成。此外，葡萄糖在細胞內代謝提供的能量及輔助因子，對胰島素的合成和分泌也很重要。胰島素對葡萄糖反應的動力學特征是它的雙相分泌機制：第一時相為快速分泌相；卩細胞接受葡萄糖刺激后1分鐘內開始，2分鐘達到高峰，持續3?5分鐘后降弱。第二時相是延遲分泌相；葡萄糖攝人后5?10分鐘開始，胰島素水平呈梯度增加，一直持續到1小時以后。胰腺灌注實驗發現，蛋白質合成的抑制劑-卩票吟霉素，能減弱第二時相。但對胰島素釋放的早期相沒有影向。PortD.J等人的研究發現，卩細胞內存在2個胰島素釋放池。一個是由先合成的胰島素組成的即刻釋放池，在快速分泌相排出；另一個是由新合成的胰島素和少量胰島素原及貯存胰島素組成的繼續釋放池，在第二時相時分泌。（二）氨基酸蛋白質消化、單個氨基酸或復合氨基酸灌注均刺激胰島素分泌，精氨酸、賴氨酸及亮氨酸的作用最強。如葡萄糖一樣，口服消化的氨基酸對胰島素分泌刺激超過靜脈滴注氨基酸，說明此時抑胃肽（GIP）分泌增加，加強氨基酸對胰島素分泌的刺激作用。體內不能代謝的亮氨酸及精氨酸類似物也刺激胰島素分泌.提示這種刺激作用可能與氨基酸通過細胞膜的運轉過程有關。氨基酸除直接刺激胰島素外.也能通過增加葡萄糖和生長激素的分泌刺激胰島素釋放。葡萄糖和氨基酸對胰島素的分泌具有協同作用。（三）游離脂肪酸血中游離脂肪酸和酮體大量增加時，也刺激卩細胞釋放胰島素，這可能是防止脂肪動員過多，酮體產生過多的一種反饋調節，但游離脂肪酸及酮體對胰島素分泌調節的生理意義，還有待于進一步研究。（四）胃腸激素口服葡萄糖對胰島素分泌的刺激明顯強于靜脈滴注葡萄糖后，說明一些胃腸激素也能刺激胰島素分泌。但是，作為刺激胰島素分泌合格的生理調節器的多肽，必須具備兩條標準：①食物吸收后它的濃度必須升高；②在生理濃度時，能刺激葡萄糖介導的胰島素釋放。在已知可能刺激胰島素分泌的胃腸激素，如胃泌素、促胰液肽、舒血管腸肽、膽囊收縮素CCK）和抑胃肽中，只有抑胃肽符合以上標準。GIP是含有43個氨基酸的多肽，分子量為5150。人和狗的十二指腸有分泌GIP的細胞。口服葡萄糖負荷后，血糖升高的同時，血清GIP水平也升高，并刺激胰島素分泌，以防止血糖過高。空腹靜脈滴注生理量的GIP不能刺激胰島素分泌；但在注射葡萄糖的同時滴注GIP,則有刺激胰島素分泌的作用。說明GIP是腸一胰島軸的腸部信號物質，必須在血糖從空腹水平升高時發揮作用。GIP刺激胰島素分泌可能是由于激活腺苷酸環化酶，使cAMP水平升高所致。胰島素對GIP分泌有負反饋作用，即血漿胰島素水平升高時，GIP分泌受抑制。但只對甘油三酯所引起的GIP分泌而言，對葡萄糖引起GIP分泌無此作用。GIP分泌受神經調節，注射阿托品后，由葡萄糖引起的GIP分泌反應減弱，卩腎上腺素阻斷劑能使葡萄糖刺激的GIP分泌增強，相反，卩腎上腺素興奮劑使此反應受到抑制。（五）神經和神經激素調節兒茶酚胺-腎上腺素及去甲腎上腺素，通過胰島細胞中的a-腎上腺素能受體介導的作用抑制葡萄糖刺激的胰島素釋放。卩細胞具有a和卩雙相受體系統，a腎上腺素能受體被激活，抑制胰島素分泌，而激活卩腎上腺素能受體則使胰島素分泌增加。由于卩細胞膜上的a受體較多，故腎上腺素主要刺激a受體，從而抑制胰島索分泌。在基礎狀態時，a、卩受體的興奮保持平衡，使基礎胰島素分泌量維持在正常水平。Porter等人的研究發現，胰島細胞中腎上腺素能受體通過改變細胞內cAMP濃度，影響胰島索分泌。中樞神經系統通過交感神經系統調節胰島素的分泌。電刺激下丘腦腹內側核，能抑制胰島素釋放，行腎上腺切除術后則無此反應。說明交感神經的調節怍用是腎上腺髓質兒茶酚胺的作用。中樞神經系統也可通過副交感神經影響胰島素的分泌。電刺激下丘腦腹外核（副交感神經中樞）可以引起胰島素分泌增多；破壞雙側腹外核后，胰島素分泌減少。饑餓、運動、應激，可通過神經反射，影響一些激素的分泌，最終抑制胰島素分泌。在胰島細胞內，影響胰島素分泌的其他神經介質是5羥色胺及多巴胺。5羥色胺的作用具有種屬特異性，其對人及狗胰島素的分泌可能具有或沒有作用，但抑制金黃色豚鼠及白兔胰島素的釋放。體外的實驗發現，多巴胺能抑制胰島素的釋放。前列腺素A也能抑制人和狗的胰島素分泌，2型糖尿病人胰島素分泌的減少，可能部分是由前列腺素介導的。環氧化酶途徑對胰島素分泌也有抑制作用，而脂氧化酶途徑則刺激胰島素釋放。天然存在的嗎啡類（腦啡肽，內啡肽）自身不能刺激胰島素分泌，但可能增強葡萄糖和醛糖的作用，使cAMP水平和鈣的吸收增加而刺激胰島素分泌。（六）生長抑素生長抑素是30個氨基酸的多肽，作為生長激素釋放抑制因子首先從下丘腦分離，隨之利用免疫熒光技術證明在胰腺胰島細胞、胃竇、胃腸道的空腸細胞及腦的不同區域存在。生長抑素除干擾生長激素分泌外,且抑制胰島素和胰高血糖素的釋放。利用體外技術已經證明，生長抑素直接影響胰島素的分泌。Sunvan等人的研究證明，能將生長抑素從其結合位置置換的生長抑素類似物也能抑制胰島素分泌。生長抑素除影響胰島細胞和生長激素分泌外，也抑制不同胃腸激素；包括促胃液素、CCK和腸促胰液素的分泌，并減少葡萄糖吸收、降低內臟血流及減少胃腸蠕動。生長抑素對于胰島細胞和胰高血糖素分泌及營養吸收調節上的確切的生理作用尚不清楚。已報道葡萄糖和脂肪消化后生長抑素濃度升高，生長抑素可能是營養吸收的調解劑。生長抑素通過釋放進入卩和a細胞的間質，調節胰島素和胰高糖素分泌，此即為旁分泌作用。（七）其他激素在GH缺乏的侏儒病人中，可見到基礎的、葡萄糖刺激后及精氨酸誘導的胰島素水平減少。而肢端肥大癥患者常伴有高膜島素血癥。胰高血糖素對卩細胞分泌具有刺激作用，胰高血糖素作用卩細胞刺激胰島素分泌，而胰島素又對a細胞分泌胰高血糖素產生反饋作用，這種作用可能是通過改變細胞內cAMP的濃度實現的