靜脈血栓預防用藥概述醫務科12抗凝血藥（肝素類；比伐盧定；Vk拮抗劑等）抗血小板聚集藥物（阿司匹林；噻氯匹定；雙嘧達莫等）纖維蛋白溶解藥物—溶栓藥（尿激酶；重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑γ-tPA等）抗血栓藥物一個區別：動脈血栓和靜脈血栓3（摘自國際循環）動脈血栓（血小板+少量纖維蛋白）：血流速快，更依賴血小板的作用，因此以抗血小板藥物為主靜脈血栓（血紅蛋白+纖維蛋白）：血流速較慢，對血小板的依賴性更低，因此以抗凝血因子藥物為主55第一部分常見VTE預防藥物解讀第一部分常見VTE預防藥物解讀661930s普通肝素ATIII+Xa+IIa多靶點i.v.抗凝藥物研發史1940s1980s1990s200220082004華法林II,VII,IX,X

(ProteinC,S)多靶點p.o.低分子肝素ATIII+Xa+IIa（Xa＞IIa）多靶點i.h.靜脈直接凝血酶抑制劑IIa單靶點p.o./i.v.靜脈間接Xa因子抑制劑ATIII+Xa雙靶點i.v.口服直接凝血酶抑制劑IIa單靶點p.o.口服直接Xa抑制劑Xa單靶點p.o.

※有數據顯示，傳統抗凝降低關節置換術后VTE發生率的35%-80%；

深靜脈血栓的發病率可從非預防組的34.8%降至與預防組的4.31%7抗凝藥物的預防性應用帶來VTE發生率的下降表1常用VTE預防用藥普通肝素達比加群分類常用藥物直接Xa因子抑制劑低分子肝素（依諾肝素鈉，達肝素鈉等

）華法林肝素類傳統/注射傳統/口服新型/口服注：1.對有出血風險的患者應權衡預防深靜脈血栓形成與增加出血風險的利弊

2.對出血風險高的患者，只有當預防血栓的獲益大于出血風險時，才考慮使用抗凝藥物3.藥物聯合應用會增大出血并發癥的可能，故不推薦聯合用藥8利伐沙班，阿哌沙班等磺達肝癸鈉新型/注射間接Xa因子抑制劑華法林維生素K拮抗劑直接凝血酶抑制劑達比加群普通肝素：（UFH）低分子量肝素：（LMWH）表2普通肝素（UFH）與低分子量肝素（LMWH）比較普通肝素低分子量肝素組成黏多糖硫酸酯混合物解聚的肝素分子量15000D平均分子量4000D-5000D作用靶點激活抗凝血酶III，進而滅火多種凝血酶和凝血因子作用強度抗Xa≈抗IIa抗Xa＞抗IIa藥代與藥效不可預知性，生物利用度低，半衰期較短可按體重給藥，具有一定可預知性，生物利用度高，半衰期較長17-21h不良反應非出血性不良反應風險高非出血性不良反應風險較低使用特點1.需監測APTT2.需監測血小板計數3.治療窗窄，可用硫酸魚精蛋白對抗4.反跳危象1.不需監測APTT2.不需血小板計數，除非有出血傾向3.如若發生出血反應，無有效的拮抗劑預防類應用下肢DVT（使用率）：術前6h/術后12h與手術相關血栓形成：骨科大手術※APTT=（1.5-2.5）倍正常值12表3不同低分子量肝素藥動學的比較依諾肝素（Enoxaparin)那屈肝素(Nadroparin)達肝素(Dalteparin)備注平均分子量417044706100采用梯度法抗Xa/抗IIa比值4.1:13.5:13.7:1摘自《歐洲典》抗Xa活性生物利用度E＞N＞D皮下注射/1000抗Xa單位抗Xa達峰時間E＜D＜N皮下注射/DVT預防推薦用量血漿抗Xa因子濃度E≈1.48N，E≈2.28D，N≈1.54D皮下注射/DVT預防推薦用量血漿抗Xa因子半衰期E（t1/2=4.28±1.06h）＞D（t1/2=2.31±0.6h）14藥物中危劑量高危劑量用法依諾肝素20mg40mg皮下注射，每日一次那屈肝素2850IU（0.3ml）38IU/kg皮下注射，每日一次達肝素2500IU5000IU皮下注射，每日一次15表4不同低分子量肝素預防性抗凝治療的劑量16不同低分子量肝素在注射部位局部耐受性比較FDA的告誡:“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother”AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993,270/14:1672)ACCP指南：“PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadiffferentLMWH.Forthisreason,thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge”

HyersTM,etalChest1998;114(5suppl):561S-78S181.2磺達肝癸鈉201.3華法林華法林（Warfarin）藥理：

抑制肝臟線粒體中羧基化酶的作用，進而抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子II、VII、IX、X。與血漿蛋白結合率高。藥動力學及藥代學：1.口服吸收迅速，生物利用度高，Tmax=0.3-4h，72-96h抗凝作用起效最大，抗血栓形成需6d起效；2.口服后90min血藥濃度達最高，T1/2=35-45h，作用時間可長達4-5天。后遺效應4-5d；3.幾乎完全經肝臟代謝清除，主要經腎臟排泄，極少量以原形從尿排出。21231.4新型口服抗凝藥24新型抗凝藥物帶來了曙光在凝血瀑布興奮的早期就阻斷阻止凝血酶的增殖放大，但不影響已生成的凝血酶的作用

Xa因子直接抑制劑在臨床上表現出了有效抗凝而不出血的安全功能26華法林達比加群利伐沙班阿哌沙班生物利用度90-95%6.5%80-100%50%前體藥否是否否蛋白結合率99%35%92-95%87%血漿濃度達峰時間72-96h2-3h2-4h3h半衰期34-44h12-24h5-9h6-12h實驗室檢測需要不需要不需要不需要服用劑量根據INR確定通常2次/日1次/日1次/日代謝途徑經CYP-450酶系代謝水解為主85%經腎臟排泄1/3直接腎臟排出2/3肝臟代謝經酶CYP3A4多途徑清除：肝腸途徑排泄，27%經腎清除藥物相互作用影響肝臟微粒體CYP-450酶系或華法林-血漿蛋白結合的相關藥物P-糖蛋白抑制劑影響肝臟微粒體CYP-450酶系的相關藥物；P-糖蛋白抑制劑未發現有意義的相互作用藥物27表5華法林與新型口服抗凝藥物的藥代動力學比較注：CYP-細胞色素鄧文寧,馬長生.臨床規范使用新型抗凝藥物.中國循環雜志,2013,28(6):404-407表6與華法林比較NOACs的優勢和劣勢優勢劣勢半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全者需調整劑量無需常規監測凝血指標缺少常用的方法評估抗凝強度顱內出血并發癥少胃腸道出血風險略增高藥物、食物相互作用很少無特異性拮抗劑價格較高28達比加群

（Dabigatran）直接凝血酶抑制劑（DTI）以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結合型）活性而發揮強效抗血栓作用口服迅速吸收，2h內達到Cmax，食物可使Cmax延后2h，手術可使其延后4h30阿哌沙班（Apixaban）最新的直接Xa因子抑制劑對游離和與凝血酶原結合的Xa因子都有一定作用多數（≈70%）通過糞便殘渣排泄，有望用于腎功能不全的患者30表7腎功能不全患者NOACs劑量推薦3132Q3：WilltheNOACs

replace

traditionaldrugs?

降低價格新型口服抗凝藥研發方向ConceptTextTextText藥物濃度監測出血時拮抗劑安全性監測手段有效性安全性簡便性？！333435表8新型口服抗凝藥與傳統抗凝藥物的轉換

需充分考慮不同種類NOACs的藥代動力學和藥效動力學特點，原則是藥物相互轉換保持抗凝作用的同時最大限度減少出血風險。35最具爭議的-阿司匹林

（Aspirin）解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板研究顯示使用阿司匹林預防血栓形成時大出血事件發生率與使用華法林及低分子肝素相比并無顯著性差異。第七屆ACCP及2010年AMWF德國醫學科學社團聯會指南：不建議單獨使用阿司匹林用于任何患者群體VTE的預防。主要的原因是支持抗血小板藥物的臨床研究規模小，設計有缺陷，結果不一致，其療效較其他預防方法差。2011年AAOS:推薦使用阿司匹林以預防血栓形成

2015年AAOS:阿司匹林預防低風險關節返修血栓形成可靠2016年ACCP-10:AspirinforExtendedTreatmentofVenousThromboembolism前列腺素環氧酶（prostaglandincyclooxygenase，PG）

血栓烷A2（thromboxaneA2，TXA2）血小板聚集（此作用為不可逆性）××3637藥物預防注意事項VTE藥物預防的治療，應在接近出現風險時開始，必須考慮出血風險；使用NMH、Danaproid、磺達肝癸鈉、利伐沙班和達比加群時，必須考慮腎功能，如可能，劑量必要減少；對于使用區域阻滯麻醉或鎮痛者，應注意用藥、停藥、拔管的時間。絕對禁忌證：

①近期有活動性出血及凝血障礙；

②骨筋膜間室綜合征；

③嚴重頭顱外傷或急性脊髓損傷；

④血小板低于20×109/L；

⑤肝素誘發血小板減少癥者，禁用肝素和低分子肝素；

⑥孕婦禁用華法林。相對禁忌證：

①既往顱內出血；

②既往胃腸道出血；

③急性顱內損傷或腫物；

④血小板減少至（20～100）×109/L；

⑤類風濕視網膜病患者。37※抗凝藥物相關禁忌請參考經審批的藥物說明書中國骨科指南第二部分VTE預防重要指南簡讀

NICE英國國家臨床醫療質量標準署

ACOG美國婦產科學會

ACCP美國胸科醫師聯合協會中國ICU指南

AAOS美國骨外科醫生學會

AORN美國手術室注冊護師協會38√√√√風險評估＋危險分層四類人群VET預防用藥建議接受骨科手術的患者接受非骨科手術的患者圍產期婦女兒科患者39人工全髖關節置換術和人工全膝關節置換術藥物預防VET的具體方法手術前12小時內不再使用低分子肝素，術后12-24小時（硬膜外腔導管拔除后2-4小時）皮下給予常規劑量低分子肝素；或術后4-6小時給予常規劑量的一半，次日恢復至常規劑量。磺達肝癸鈉2.5mg，皮下注射，術后6-24小時（硬膜外腔導管拔除后2-4小時）開始應用。利伐沙班10mg，口服，術后6-10小時（硬膜外腔導管拔除后6-10小時）開始使用。術前或術后當晚開始應用維生素K拮抗劑（華法林），監測用藥劑量，維持INR在2.0-2.5，勿超過3.0。不建議單獨應用低劑量普通肝素、阿司匹林及右旋糖酐。——《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞預防指南》40髖部周圍骨折手術藥物預防VET的具體方法傷后12小時內開始手術者（1）術后12-24小時（硬膜外腔導管拔除后2-4小時）皮下給予常規劑量低分子肝素；或術后4-6小時給予常規劑量的一半，次日恢復至常規劑量。（2）磺達肝癸鈉2.5mg，術后6-24小時皮下注射。（3）術前或術后當晚開始應用維生素K拮抗劑（華法林），監測用藥劑量，維持INR在2.0-2.5，勿超過3.0。延遲手術自入院之日開始綜合預防。術前12小時停用低分子肝素。磺達肝癸鈉半衰期長，不建議術前使用。若術前已用藥物抗凝，手術應盡量避免硬膜外麻醉。術后預防用藥同傷后12小時內開始手術者。利伐沙班：暫無適應證。——《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞預防指南》41ACCP9-非骨科手術患者的VET預防對于接受腹腔-盆腔普通外科手術、且伴VTE中度風險、但沒有大出血高度風險的患者，建議：低分子肝素（LMWH）、低劑量普通肝素（LDUH），優于不給予預防。對于接受腹腔-盆腔普通外科手術、且伴VTE高度風險、但沒有大出血高度風險的患者，推薦：LMWH或LDUH，藥物預防優于不給予預防。對于VTE高度風險、因癌癥需要接受腹腔-盆腔手術，且沒有其他大出血高度風險的患者，建議：給予LMWH延期藥物性預防（4周）。對于接受腹腔-盆腔普通外科手術、且伴VTE高度風險、且有LMWH和普通肝素禁忌癥或沒有藥物供應、且沒有大出血高度風險的患者，建議：低劑量阿司匹林、磺達肝癸鈉優于不給予預防。（2C級）4243圍產期婦女VTE預防ACOGACCP1.樣本少，病例