先天性甲狀腺功能減低癥

一、定義先天性甲狀腺功能減低癥（congenitalhypothyroidism，HT）：簡稱先天性甲低，又稱呆小病、克丁病，是因甲狀腺激素產生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病，是引起兒童智力發育及體格發育落后的常見小兒內分泌疾病之一，也是可預防?可治療的疾病?發病率約1/2050～1/5000[1]。如果出生后未及時治療，先天性甲低將導致生長遲緩和智力低下?對新生兒進行群體篩查是早期發現先天性甲低的主要方法?二、下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋性調節三、分類（一）按病變部位可分為原發性和繼發性1、原發性甲低：即甲狀腺本身的疾病所致?其特點為血促甲狀腺激素（thyroid-stimulatinghormone，TSH）升高和游離甲狀腺激素（freethyroxine，FT4）降低。三、分類（1）甲狀腺不發育、發育不全或異位：約占90%。男女比例為1∶2。

1/3甲狀腺完全缺如。2/3發育不全或異位甲狀腺（甲狀腺在下移過程中停留在異常部位形成異位甲狀腺，部分或完全喪失其功能）

（2）甲狀腺激素合成障礙：占第2位。多見于甲狀腺激素合成和分泌過程中酶（過氧化物酶、偶聯酶、脫碘酶、甲狀腺球蛋白合成酶等）的缺陷，造成甲狀腺素分泌不足。多為常染色體隱性遺傳病。B超示甲狀腺腫大（3）甲狀腺或靶器官反應低下：前者是由于甲狀腺組織細胞膜上的GSα蛋白缺陷，使cAMP生成障礙而對TSH無反應；后者是由于末梢組織β-甲狀腺受體缺陷，從而對T3、T4不反應。均為罕見病。2、繼發性甲低：亦稱中樞性甲低、下丘腦-垂體性甲低。非常罕見。包括：（1）家族性孤立性TSH缺乏。（2）垂體轉錄因子Pit-1突變：臨床可有全垂體功能低下的表現。（二）按疾病轉歸分為持續性甲低及暫時性甲低1、持續性甲低：需終生激素替代治療。2、暫時性甲低：①孕婦長期攝入抗甲狀腺制劑（丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑）、碘化物、鈷鹽、磺胺、對氨基水楊酸鈉、保泰松等→通過胎盤→胎兒甲狀腺。可伴胎兒甲狀腺腫。抑制作用約5～7天②孕婦患自身免疫性甲狀腺病（如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲亢、甲低等），存在抗甲狀腺抗體→胎盤→胎兒甲狀腺。抑制作用可持續3～9個月甚至更久。甲狀腺無腫大。③碘缺乏，見于缺碘地區，持續數周。④甲狀腺功能發育不成熟，多為早產兒，可持續數周或數月以上（三）按病因分為散發性及地方性1、散發性先天性甲低（sporadiccongenitalhypothyroidism）：系先天性甲狀腺發育不良、異位或甲狀腺激素合成途徑中酶缺陷所致，臨床較常見。2、地方性先天性甲低（endemiccongenitalhypothyroidism）：孕婦由于該地區性水、土和食物中缺碘，致使胎兒在胚胎期即因碘缺乏而導致甲狀腺功能減退癥。隨著碘化食鹽的廣泛應用，發病率明顯下降。（四）按發病機制、起病年齡分為先天性及獲得性1、先天性甲低：分為散發性先天性甲低、地方性先天性甲低。2、獲得性甲低：慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。四、臨床表現多數先天性甲低患兒出生時無特異性臨床癥狀或癥狀輕微。但仔細詢問病史及體格檢查常可發現可疑線索，例如母親懷孕時常感到胎動少?過期產?巨大兒。生后可出現黃疸較重或者黃疸消退延遲?嗜睡?少哭?哭聲低下?納呆?吸吮力差?皮膚花紋（外周血液循環差）?面部臃腫?前后囟較大?便秘?腹脹?臍疝?心率緩慢?心音低鈍等?如果中樞性甲低合并其他垂體促激素缺乏，可表現為低血糖?小陰莖?隱睪以及面中線發育異常，如唇裂?腭裂?視神經發育不良等（二）嬰幼兒及兒童期臨床主要表現為智力落后及體格發育落后?患兒常有嚴重的身材矮小。特殊面容：眼距寬?塌鼻梁?唇厚舌大?面色蒼黃。皮膚粗糙?黏液性水腫?反應遲鈍?臍疝?腹脹?便秘以及心功能及消化功能低下?貧血等表現?（三）地方性甲狀腺功能減退癥：因在胎兒期孕母缺碘而不能合成足量甲狀腺腫激素，影響其中樞神經系統發育，臨床表現為兩種不同的形式，但可相互交叉重疊：(1)

神經性型：以共濟失調、痙攣性癱瘓、聾啞和智力低下為特征，但身材正常且甲狀腺功能正常或僅輕度減低。(2)

粘液水腫型：則以顯著的生長發育和性發育落后、粘液性水腫、智能低下為特征上，血清FT4降低、TSH升高。約有25%患兒有甲狀腺腫大，這兩組癥狀有時會交叉重疊。(3)

混合型五、診斷（一）新生兒篩查新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72h后，7d之內，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上，測定干血濾紙片TSH值。TSH濃度的陽性切值根據實驗室及試劑盒而定，一般大于15～20μIU/ml為篩查陽性。對于各種原因（早產兒、低體重兒、正在治療疾病的新生兒、提前出院者等）未采血者，采血時間一般不超過出生后20天。該方法只能檢出原發性甲低和高TSH血癥，無法檢出中樞性甲低?TSH延遲升高的患兒等?對先天性甲低：約5%的漏診率。對癥狀可疑者，應再次抽血查甲狀腺功能。危重新生兒或接受過輸血治療的新生兒，可能出現篩查假陰性結果，必要時應再次采血復查?低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性，可在生后2～4周或體重超過2500g時重新采血復查測定TSH、FT4（二）確診性檢查血清TSH增高?FT4降低，診斷為先天性甲狀腺功能減低癥?FT4濃度不受甲狀腺結合球蛋白（TBG）水平影響?FT3輕癥正常，嚴重時降低。血清TSH增高?FT4正常，診斷為高TSH血癥?若TSH正常或降低，FT4降低，診斷為繼發性甲低[（三）其他輔助檢查1、甲狀腺B超：可評估甲狀腺發育情況，但對異位甲狀腺判斷不如放射性核素顯像敏感，甲狀腺腫大常提示甲狀腺激素合成障礙或缺碘?2、甲狀腺放射性核素攝取和顯像：碘123(I123)或锝99m(Tc99m)由于放射性低常用于新生兒甲狀腺核素顯像?可判斷甲狀腺的位置?大小?發育情況及攝取功能?甲狀腺核素攝取缺乏結合B超可以明確甲狀腺是否缺如?甲狀腺核素攝取缺乏也可見于TSHβ基因缺陷或受體缺陷?碘轉運障礙或存在母源性TRB-Ab，結合甲狀腺B超和血清甲狀腺球蛋白?TRB-Ab檢測，可對先天性甲低的病因進行進一步分析判斷?若核素掃描提示甲狀腺增大需除外甲狀腺激素合成障礙，結合進一步的過氯酸鹽排泄試驗明確甲狀腺碘的氧化和有機化缺陷?3、X線攝片：新生兒膝關節正位片顯示股骨遠端骨化中心出現延遲，提示可能存在宮內甲低?幼兒和兒童手腕部攝片可顯示骨成熟明顯延遲?4、甲狀腺球蛋白（Tg）測定：Tg可反映甲狀腺組織存在和活性，甲狀腺發育不良患兒Tg水平明顯低于正常對照?甲狀腺攝碘缺乏而Tg升高者提示甲狀腺存在，需考慮TSH受體突變?碘轉運障礙或存在母源性TRB-Ab，而非甲狀腺發育不良?5、抗甲狀腺抗體測定：自身免疫性甲狀腺疾病的母親產生的TSH受體阻滯抗體可通過胎盤影響胎兒甲狀腺發育和功能?5%孕齡女性患有自身免疫性甲狀腺疾病，可伴有甲狀腺球蛋白抗體或過氧化物酶抗體，但TRB-Ab陽性者少見?TRB-Ab可引起暫時性甲低?6、基因學檢查：僅在有家族史或其他檢查提示為某種缺陷的甲低時進行，報道甲狀腺發育不良者因TTF-1?TTF-2、PAX8等基因突變所致者僅占2%，多數患兒病因不明。7、其他檢查：繼發性甲低應做下丘腦-垂體部位核磁共振(MRI)及其他垂體激素檢查?五、治療

（一）無論是原發性或者繼發性先天性甲低，一旦確定診斷應該立即治療?甲狀腺激素替代治療1、首選左旋甲狀腺素片（LT4）（1）新生兒初始治療劑量10～15μg/(kg·d)，首餐前30min空腹囗服，qd。2周后復查血FT4?TSH濃度,根據結果調整治療劑量?FT4最好在治療2周內，TSH在治療后4周內達到正常?對于伴有嚴重先天性心臟病患兒,

為防止因心肌粘液性水腫急劇消退導致心力衰竭，初始治療劑量應減少。幼兒、年長兒中樞性甲低，LT4從小劑量開始。伴腎上腺皮質功能不足者，加服腎上腺皮質激素。（2）LT4用藥注意左旋甲狀腺素片（LT4、商品名優甲樂）50μg/片首餐前30min

口服，空腹，qd。小嬰兒，L-T4片劑應壓碎后，在勺內加入少許水或奶服用，不宜置于奶瓶喂藥，避免與豆奶、鐵劑、鈣劑、消膽胺、纖維素和硫糖鋁等，可能減少甲狀腺素吸收的食物或藥物同時服用2、在隨后的隨訪中,甲狀腺激素維持劑量需個體化?血FT4應維持在平均值至正常上限范圍之內，TSH應維持在正常范圍內?需定期復查患兒血FT4?TSH濃度，以調整L-T4治療劑量?藥物過量可有：顱縫早閉、甲亢表現（如煩躁、多汗、消瘦、腹痛、腹瀉、發熱等等），需及時減量，4周后再次復查。先天性甲低伴甲狀腺發育異常者需要終生治療，其他患兒可在正規治療2~3年后嘗試停藥1個月，復查甲狀腺功能?甲狀腺B超或者甲狀腺放射性核素顯像?治療劑量較大的患兒如要停藥檢查，可先減半量，1個月后復查?如TSH增高或伴有FT4降低者，應給予甲狀腺素終生治療?如甲狀腺功能正常者為暫時性甲狀腺功能減低癥，繼續停藥并定期隨訪1年以上，注意部分患兒，TSH會重新升高3、定期進行體格發育評估，在1歲、3歲、6歲時進行智能發育評估六、預后出生2周內開始足量治療，大部分患兒的神經系統發育和智力水平可接近正常?晚發現?晚治療者的體格發育有可能逐步趕上同齡兒童，但神經?精神發育遲緩不可逆?嚴重的先天性甲低患兒，即使早期治療者，仍有發生神經系統后遺癥的風險?部分治療延遲者即使智力發育落后不明顯