二甲雙胍:金標準

慶祝臨床應用50年二甲雙胍:金標準

慶祝臨床應用50年二甲雙胍歷史和傳承二甲雙胍Slide3山羊豆：雙胍早期研究的靈感山羊豆山羊蕓香，西班牙三葉草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法國紫丁香和教授雜草BaileyCJetal.PractDiabetesInt2004;21:115-7

HaddenDR.JRCollPhysiciansEdinb2005;35:258-60

PadfieldCJ.GuysHospRep1964;113:45-54Slide3山羊豆：雙胍早期研究的靈感山羊豆BaileySlide4山羊豆堿和二甲雙胍的化學結構NH2–C–NH–CH2–CH–CNH–CH3CH3NH2–C–NH–C–NNHNHCH3CH3山羊豆堿二甲雙胍Slide4山羊豆堿和二甲雙胍的化學結構NH2–CSlide5人類應用山羊豆堿的早期數據051015051015202530糖尿病(非高脂肪餐)糖尿病(高脂肪餐)非糖尿病服藥后時間（小時）血糖

(mmol/L)MullerH,ReinweinH.ArchExpPathPharmacol1927;125:212-28Slide5人類應用山羊豆堿的早期數據051015051Slide6二甲雙胍近期的歷史首次應用于T2DM

19571960

證實改善胰島素作用

證實

‘抗高血糖’

非‘致低血糖’作用

1980s1995

進入美國心血管保護作用

(UKPDS34)

19982002

首次證實具有預防2型糖尿病發病的潛在作用

(DPP)Glucophage?monograph;IDF()

NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21

AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63

NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9多個治療指南支持二甲雙胍作為2型糖尿病和前糖尿病的基礎治療藥物

(IDF,ADA/EASD)

2005–07IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;

EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesSlide6二甲雙胍近期的歷史首次應用于1960

證實改Slide7最早發表的二甲雙胍治療糖尿病臨床觀察最早的人體試驗正在進行。這個藥物的耐受性非常好，同時對各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治療中，二甲雙胍是否能占有一席之地，現在說來為時尚早。Lespremiersessaissurl'hommesontencours.Leproduitestremarquablementbientoléréetsonactivitésurlesucresanguinaétéretrouvéechezlesdiabétiquesdetoustypes.Ilestencoretropt?tpoursavoirsilaNNDGaurasaplacedansletraitementdudiabète.SterneJ.MarocMed1957;36:1295-6Slide7最早發表的二甲雙胍治療糖尿病臨床觀察最早的人Slide8二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經驗(1)血糖

(mmol/L)JeanSterne醫生

治療的四名糖尿病人SterneJ.

Therapie1959;14:625-30Slide8二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經驗(1)血糖Slide9%Patients糖尿病病程(y)干預成功：定義為未接受胰島素治療的患者尿糖完全轉為陰性，或胰島素治療的患者完全改用二甲雙胍后不再出現尿糖。干預部分成功被定義為尿糖減少到<10g/天，或胰島素的用量減少干預成功部分成功干預失敗AzeradE,LubetzkiJ.PresseMed1959;67:765-7二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經驗(2)N=88Slide9%Patients糖尿病病程(y)干預成功Slide10二甲雙胍節省胰島素的最早證據0123456036912151805101520253003691215二甲雙胍

500mg

片/日()胰島素劑量U/日()血糖

(mmol/L)二甲雙胍劑量血糖水平胰島素劑量治療天數SterneJ.Therapie1959;14:625-30胰島素治療的2型糖尿病人Slide10二甲雙胍節省胰島素的最早證據0123456Slide11二甲雙胍抗高血糖作用的早期證據二甲雙胍3000mg最大平均變化

–2.3mmol/L(21%)服藥后時間（小時）空腹血糖

(mmol/L)正常血糖范圍

(4–6.1mmol/L)0246810121401234血糖控制不佳糖尿病組(n=15)血糖良好控制糖尿病組(n=7)非糖尿病組(n=10)RambertPetal.LaMedecinenFrance1961;September:29–37

RambertPetal.SemainedesH?pitaux1961;37:247-54Slide11二甲雙胍抗高血糖作用的早期證據二甲雙胍二甲雙胍化學與藥代動力學二甲雙胍Slide13二甲雙胍的立體物理特性NH2–C–NH–C–NNHNH2CH3CH3Metformin二甲雙胍NH2–C–NH–C–NNH2NHHPhenformin苯乙雙胍++PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).Slide13二甲雙胍的立體物理特性NH2–C–Slide14二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍苯乙雙胍親脂性親水親脂膜結合低親和力表面結合高親和力內部結合清除快速,可預測較慢，不可預測對氧化磷酸化的影響無降低對血漿乳酸的影響極小改變顯著增加BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,

p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27Slide14二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍Slide15二甲雙胍口服的藥代動力學吸收Tmax2.5ht?1.5–4.9h絕對生物利用度50–60%峰值血漿濃度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白結合不結合分布容積63–276L代謝無顯著代謝排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage?)Slide15二甲雙胍口服的藥代動力學吸收Tmax2.5Slide16二甲雙胍的組織分布WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.白色脂肪肌肉肝臟空腸回腸10-310-410-510-6組織二甲雙胍濃度(nmol/kg)服后2h服后8h服后24h小鼠二甲雙胍50mg/kg口服Slide16二甲雙胍的組織分布WilcockC,B二甲雙胍抗高血糖作用作用機制二甲雙胍抗高血糖作用Slide18二甲雙胍針對2型糖尿病

病理生理中的主要內分泌缺陷高血糖肝臟肌肉二甲雙胍減少肝糖產生增加葡萄糖攝取減少脂解作用增加脂肪二甲雙胍增加二甲雙胍減少Slide18二甲雙胍針對2型糖尿病

病理生理中的主要內Slide19051520010203040全身葡萄糖利用率葡萄糖有氧代謝葡萄糖無氧代謝mmol/kg/minmg/kg/minmg/kg/minGianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35**p<0.05vs.placebo治療前安慰劑或二甲雙胍治療1月后PlacMetPlacMet0515202510*PlacMet二甲雙胍對胰島素敏感性的影響Slide19051520010203040全身葡萄糖葡Slide20二甲雙胍抗高血糖機制的安慰劑對照研究HbA1Cp<0.01肝糖輸出p<0.02胰島素介導的葡萄糖攝取p<0.05葡萄糖無氧利用p<0.0502468100123012340.00.51.01.52.0安慰劑二甲雙胍(mg/kg/min)(%)(mg/kg/min)(mg/kg/min)12周治療

JohnsonABetal.Metabolism1993;42:1217-22Slide20二甲雙胍抗高血糖機制的安慰劑對照研究HbASlide21二甲雙胍對肝臟葡萄糖產生的影響HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9mmol/m2/minp=0.0009p=0.0002Slide21二甲雙胍對肝臟葡萄糖產生的影響HundalSlide22不同胰島素水平時

二甲雙胍對葡萄糖糖利用的影響胰島素輸注率(mU/kg): 0 0.8 3.2血漿葡萄糖(mmol/L):

二甲雙胍: 8.8 5.2 5.3

安慰劑: 9.9* 5.5 5.2 胰島素介導的葡萄糖利用(mg/m2/min)安慰劑二甲雙胍*0100200300400Hother-NielsenOetal.ActaEndocrinol(Copenh)1989;120:257-65*p<0.01Slide22不同胰島素水平時

二甲雙胍對葡萄糖糖利用的Slide23二甲雙胍對葡萄糖清除率的影響空腹血糖胰島素敏感性安慰劑二甲雙胍基線值HbA1C葡萄糖平均清除率p<0.0001p=0.03p=0.003p=0.036024681012024681012140102030405060700.00.51.01.52.02.53.03.5mL/kg/min%mmol/L%NagiDKetal.DiabetesCare1993;16:621-9Slide23二甲雙胍對葡萄糖清除率的影響空腹血糖胰島素Slide24二甲雙胍刺激腸道葡萄糖利用的實驗證據0.00.51.01.52.02.5空腸小腸回腸大腿隔肌脂肪大腦腸粘膜肌肉其他組織葡萄糖利用率

(二甲雙胍/對照)aa靜脈葡萄糖耐量試驗時，二甲雙胍和對照小鼠不同組織器官2－脫氧葡萄糖累積均值比值；p值：二甲雙胍與對照對比。NS：無顯著性p<0.05p<0.05p<0.05p=NSBaileyCJetal.BrJPharmacol1994;112:671-5Slide24二甲雙胍刺激腸道葡萄糖利用的實驗證據0.0Slide25二甲雙胍通過有機陽離子轉運蛋白1（OCT1）

進入細胞OCT1+/+(100%)OCT1+/–OCT1–/–OCT1+/++

奎尼丁%OCT1+/+

細胞攝取的二甲雙胍-4-3-2-101OCT1+/+OCT1–/–p=0.012培養肝細胞攝取二甲雙胍二甲雙胍對小鼠血漿葡萄糖的影響D血漿葡萄糖(mmol/L)生理鹽水二甲雙胍

均值比較ShuYetal.JClinInvest2007;117:1422-31020406080100Slide25二甲雙胍通過有機陽離子轉運蛋白1（OCT1Slide26二甲雙胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)運動缺氧/缺血AMP:ATP比值AMP結合到AMPKLKB1介導172位蘇氨酸殘基磷酸化

能量消耗能量儲存AMPK活化Thr-172AMPK

(失活)Thr-172AMPK

(活化)AMPPLKB1LongYCetal.JClinInvest2006;116:1776-83

HardieDGetal.JCellSci2004;117:5479-87

BoothFWetal.ProcNutrSoc2004;63:199-203Slide26二甲雙胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)Slide27二甲雙胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指標二甲雙胍治療后改變AMPKa2活性80%*AMPKThr-172磷酸化80%*乙酰輔酶A羧化酶活性a28%*肌糖原含量37%*葡萄糖輸注率b18%*全身葡萄糖利用b21%**p<0.05vs.基線;aP從圖表上估計的百分率改變;

b

高胰島素正糖鉗夾期間的數據MusiNetal.Diabetes2002;51:2074-81Slide27二甲雙胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指標Slide28二甲雙胍與脂肪酸代謝治療前治療后血漿FFA(mmol/L)血漿FFA轉換率

(mmol/kg/min)***p<0.05RiccioAetal.DiabeteMetab1991;17:180-4

GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35Slide28二甲雙胍與脂肪酸代謝治療前治療后血漿FFSlide29二甲雙胍抗高血糖機制小結(1)機制證據a注釋 肝臟葡萄糖輸出*****二甲雙胍主要的抗高血糖機制 外周葡萄糖利用****經常觀察到，可能臨床上顯著 脂肪細胞脂解作用***臨床上觀察到，但相對次要的機制 腸道葡萄糖吸收*實驗證據提示有一定作用 b-細胞功能*****長期數據(UKPDS)不支持對b-細胞功能有顯著直接作用

a*僅有實驗證據;*****強烈臨床證據Slide29二甲雙胍抗高血糖機制小結(1)機制證據a注Slide30二甲雙胍抗高血糖機制小結(2)葡萄糖膜流動性胰島素受體激酶級聯葡萄糖轉運子

募集/活化葡萄糖毒性

脂毒性

細胞內葡萄糖代謝

AMPK途徑激活

作用于線粒體YangJ,HolmanGD.Endocrinology2006;147:2728-36;

KumarN,DeyCS.BrJPharmacol2002;137:329-36;GrigorescuFetal.

DiabeteMetab1991;17:146-9;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27.二甲雙胍的作用Slide30二甲雙胍抗高血糖機制小結(2)葡萄糖膜流二甲雙胍的耐受性和安全性二甲雙胍的耐受性和安全性Slide32二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關系二甲雙胍劑量(mg/day)%患者胃腸道副作用率因胃腸道副作用中斷治療率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7Slide32二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關系二甲雙胍劑量Slide33二甲雙胍相關乳酸酸中毒問題的解決飲食或磺脲類血糖未控制的2型糖尿病患者，隨機

(4:1),開放,活性對照,平行組，為期1年的臨床試驗二甲雙胍

(n=7227)vs.其他常規治療

(n=1505)主要終點:嚴重不良事件,死亡,住院

95%把握度檢測二甲雙胍治療的發生率為5/10,000病人年的事件CryerDRetal.DiabetesCare2005;28:539-43二甲雙胍干預與傳統治療的結局比較研究

(COSMIC)Slide33二甲雙胍相關乳酸酸中毒問題的解決飲食或磺脲Slide34COSMIC研究中二甲雙胍治療沒有乳酸酸中毒CryerDRetal.DiabetesCare2005;28:539-43二甲雙胍(n=7227)常規治療

(n=1505)p全因死亡：1.1(0.9to1.4)1.3(0.8–2.0)0.596全因住院：9.4(8.8to10.1)10.4(8.9to12.1)0.229乳酸酸中毒住院或死亡未觀察到乳酸酸中度

其他代謝原因住院0.9(0.7to1.2)0.9(0.5to1.6)1.000優勢比(95%CI)Slide34COSMIC研究中二甲雙胍治療沒有乳酸酸中Slide35二甲雙胍和其他治療的乳酸酸中毒的系統性綜述獨立系統性Cochrane綜述>1月二甲雙胍(單藥治療或聯合治療)二甲雙胍47,846病人年其他抗糖尿病藥物38,221病人年

無乳酸酸中毒發生不同治療組乳酸酸中毒發生率的估計上限相似二甲雙胍：6.3/100,000病人年其他治療：7.8/100,000病人年SalpeterSetal.CochraneDatabaseSystRev2006:CD002967Slide35二甲雙胍和其他治療的乳酸酸中毒的系統性綜述Slide36二甲雙胍主要禁忌癥可能導致組織缺氧的急或慢型疾病,如心功能衰竭或呼吸衰竭，新近心肌梗塞，休克肝功能不全,急性酒精中毒,酗酒腎功能衰竭或腎功能異常血清肌酐<1.5mg/dl（男性）or1.4mg/dl(女性）可能影響腎功能的急性情況 (如脫水，

嚴重感染，休克，

靜脈注射碘造影劑)哺乳，糖尿病酮癥酸中毒，

糖尿病前驅昏迷，二甲雙胍或其賦形劑過敏Slide36二甲雙胍主要禁忌癥可能導致組織缺氧的急或慢二甲雙胍的未來潛在新適應癥糖尿病預防二甲雙胍的未來潛在新適應癥Slide38美國糖尿病預防計劃（DPP研究）3234例IGT二甲雙胍+標準生活方式建議安慰劑

+標準生活方式建議強化生活方式建議雙盲隨機開放DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403Slide38美國糖尿病預防計劃（DPP研究）3234Slide39糖尿病危險vs標準生活方式(%)p<0.001vs.*baseline,?metformin**?DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究:二甲雙胍與強化生活方式比較Slide39糖尿病危險vsp<0.001vs.*Slide40與安慰劑相比糖尿病危險的降低(%)強化生活方式干預二甲雙胍年齡(y)25–4445–59>60空腹血糖(mmol/L)5.3–<6.16.1–7.0BMI(kg/m2)22–<3030–<35>35DPP研究的亞組分析DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403Slide40與安慰劑相比強化生活方式干預二甲雙胍年齡Slide41印度糖尿病預防計劃IGT:葡萄糖耐量異常(空腹血糖<7.0mmol/L+2hOGTT血糖7.8–11.0mmol/L)531例印度

IGT人群R對照組(n=136):無干預生活方式干預(n=133):

30分鐘/天運動鍛煉+個體化飲食建議二甲雙胍：1000mg/天二甲雙胍+生活方式干預RamachandranAetal.Diabetologia2006;49:289-97Slide41印度糖尿病預防計劃IGT:葡萄糖耐量異常Slide42印度糖尿病預防計劃結果與對照組相比的相對危險降低p 0.018 0.029 0.022NNT 6.4 6.9 6.5NNT:預防1例糖尿病發生需要干預治療3年的例數RamachandranAetal.Diabetologia2006;49:289-97Slide42印度糖尿病預防計劃結果與對照組相比的p 0Slide43第一步:發現危險因子選擇性篩查簡單的危險因子問卷調查，根據危險分值采取進一步的評價措施第二步:量化危險因子測定血漿血糖(IGT,IFG)FPG6.1–6.9mmol/L行OGTT測量其他危險因子(如腰圍,TG,CVD,糖尿病家族史)第三步:進行干預

危險因子開始生活方式干預促進體重減輕FPG6.1–6.9mmol/L在生活方式干預基礎上加用二甲雙胍a尤其是<60歲和BMI>30kg/m2(某些人群>27kg/m2)500–1700mg/日可能是最有效劑量AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63糖尿病前期的治療:IDF指南的基本原則a也可考慮阿卡波糖(如能耐受)或奧利司他Slide43第一步:第二步:第三步:AlbertiKSlide44IFG或IGTIFG和IGT同時具備以下1項或以上:

年齡

<60歲

BMI>35kg/m2

糖尿病家族史

高甘油三酯

低HDL-c

高血壓

HbA1C>6.0%臨床表現生活方式干預減輕體重5–10%30分鐘/日中度體育運動生活方式干預(同上)

和/或二甲雙胍850mgb.i.d.干預措施糖尿病前期的治療:ADA指南NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9Slide44IFG或IGTIFG和IGT同時二甲雙胍的未來潛在新適應癥多囊卵巢綜合癥

(PCOS)二甲雙胍的未來潛在新適應癥Slide46二甲雙胍治療PCOS的理論依據胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS的主要內分泌缺陷改善胰島素抵抗是二甲雙胍主要作用機制二甲雙胍節省胰島素和減輕高胰島素血癥二甲雙胍不增加體重二甲雙胍不導致低血糖Slide46二甲雙胍治療PCOS的理論依據胰島素抵抗和Slide47二甲雙胍對PCOS患者胰島素敏感性的影響基線治療6月后空腹胰島素(mU/mL)胰島素敏感性

(M/Iratio,mmol/kg.min/mU/mL)p=0.057ap=0.024aa組間差異(ANOVA)MoghettiPetal.JClinEndocrinolMetab2000;85:139-46Slide47二甲雙胍對PCOS患者胰島素敏感性的影響基Slide48二甲雙胍對PCOS患者排卵和妊娠率的影響二甲雙胍

vs.安慰劑二甲雙胍比值比(95%CI)p排卵率 3.9(2.3to6.7) <0.00001妊娠率 2.8(0.9to9.0) 0.09二甲雙胍+克羅米芬vs.克羅米芬單藥排卵率 4.4(2.4to8.2) <0.00001妊娠率 4.4(2.0to9.9) 0.0003LordJMetal.TheCochraneLibrary,Issue3,2003

LordJMetal.BMJ2003;327:951-313個研究的薈萃分析結果，n＝543Slide48二甲雙胍對PCOS患者排卵和妊娠率的影響二Slide49治療指南支持克羅米芬抵抗的PCOS患者使用二甲雙胍“克羅米芬治療無效，BMI超過25的無排卵PCOS婦女應該采取二甲雙胍聯合克羅米芬治療，因為可以提高排卵和妊娠率.”

NICEGuidelineCG11Fertility2004“二甲雙胍應該考慮作為大部分PCOS婦女的初始治療，尤其是那些超重或肥胖患者。二甲雙胍改善PCOS患者的多種代謝異常，并可改善月經周期和妊娠

能力.”

AACEPositionstatement2004Slide49治療指南支持克羅米芬抵抗的“克羅米芬治療無二甲雙胍的未來潛在新適應癥胰島素抵抗狀態二甲雙胍的未來潛在新適應癥Slide51非酒精性脂肪肝病(NAFLD)與

心臟代謝疾病危險升高相關NoNAFLD(n=400)WithNAFLD(n=400)pWHO代謝綜合癥(%)72.887.3<0.001NCEP/ATPIII代謝綜合癥(%)70.084.3<0.001冠狀動脈心臟病(%)15.522.0<0.001腦血管疾病(%)10.717.2<0.001外周動脈疾病(%)7.012.8<0.001TargherGetal.DiabetMed2006;23:403-9Slide51非酒精性脂肪肝病(NAFLD)與

心臟Slide52非酒精性脂肪肝病中二甲雙胍對肝功能的影響正常范圍(<40U/L)高于正常研究結束時丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平:56.4%21.8%二甲雙胍

(n=55)對照組

(n=55)p=0.0006BugianesiEetal.AmJGastroenterol2005;100:1082-90Slide52非酒精性脂肪肝病中二甲雙胍對肝功能的影響正Slide53非酒精性脂肪性肝炎中二甲雙胍對肝功能影響循環濃度(U/L)204060801000123456ALTAST治療時間(月)飲食治療(n=17)2飲食+二甲雙胍(n=17)*???p=0.003p=0.0001UygunAetal.AlimentPharmacolTher2004;19:537-44Slide53非酒精性脂肪性肝炎中二甲雙胍對肝功能影響循二甲雙胍的未來潛在新適應癥腫瘤預防二甲雙胍的未來潛在新適應癥Slide55二甲雙胍抗腫瘤療效的英國病例對照研究1.01.1與非二甲雙胍治療相比的調整的腫瘤比值比(95%CI)1993年開始二甲雙胍治療暴露天數1–634635–1806>18061–11處方數量12–31>311.2調整吸煙,BMI,血壓和物質剝奪

EvansJMetal.BMJ2005;330:1304-5Slide55二甲雙胍抗腫瘤療效的英國病例對照研究0.4Slide56加拿大對二甲雙胍抗腫瘤療效

的大規模回顧性分析調整的危害比

1.3(95%CI1.1to1.6)

p=0.012

每1000病人年的腫瘤死亡率024681012二甲雙胍

(n=6969)磺脲類

(n=3340)調整胰島素使用,年齡,性別和合并癥.BowkerSLetal.DiabetesCare2006;29:254-8Slide56加拿大對二甲雙胍抗腫瘤療效

的大規模回顧性Slide57UKPDS中的腫瘤死亡率二甲雙胍飲食治療0246810腫瘤心梗猝死中風外周血管疾病腎臟疾病高-低-其他疾病未知死亡/1000病人年-血糖UKPDS34.Lancet1998;352:854-65Slide57UKPDS中的腫瘤死亡率二甲雙胍飲食治療0未來預測未來預測Slide59二甲雙胍未來的潛在應用疾病循證基礎適應證潛在應用2型糖尿病50年的治療應用是新的劑型和合劑

糖尿病預防隨機試驗某些地區將來可能用于高危險人群PCOS隨機試驗，薈萃分析

指南支持如各治療指南NAFLD/NASH隨機試驗否可能提供額外效益HIV-LD隨機試驗否可能提供額外效益腫瘤觀察性研究

否可能提供額外效益NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；NASH：非酒精性脂肪性肝炎PCOS:多囊卵巢綜合癥；HIV-LD:HIV脂質營養不良Slide59二甲雙胍未來的潛在應用疾病循證基礎適應證潛謝謝！謝謝！60二甲雙胍:金標準

慶祝臨床應用50年二甲雙胍:金標準

慶祝臨床應用50年二甲雙胍歷史和傳承二甲雙胍Slide63山羊豆：雙胍早期研究的靈感山羊豆山羊蕓香，西班牙三葉草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法國紫丁香和教授雜草BaileyCJetal.PractDiabetesInt2004;21:115-7

HaddenDR.JRCollPhysiciansEdinb2005;35:258-60

PadfieldCJ.GuysHospRep1964;113:45-54Slide3山羊豆：雙胍早期研究的靈感山羊豆BaileySlide64山羊豆堿和二甲雙胍的化學結構NH2–C–NH–CH2–CH–CNH–CH3CH3NH2–C–NH–C–NNHNHCH3CH3山羊豆堿二甲雙胍Slide4山羊豆堿和二甲雙胍的化學結構NH2–CSlide65人類應用山羊豆堿的早期數據051015051015202530糖尿病(非高脂肪餐)糖尿病(高脂肪餐)非糖尿病服藥后時間（小時）血糖

(mmol/L)MullerH,ReinweinH.ArchExpPathPharmacol1927;125:212-28Slide5人類應用山羊豆堿的早期數據051015051Slide66二甲雙胍近期的歷史首次應用于T2DM

19571960

證實改善胰島素作用

證實

‘抗高血糖’

非‘致低血糖’作用

1980s1995

進入美國心血管保護作用

(UKPDS34)

19982002

首次證實具有預防2型糖尿病發病的潛在作用

(DPP)Glucophage?monograph;IDF()

NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21

AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63

NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9多個治療指南支持二甲雙胍作為2型糖尿病和前糖尿病的基礎治療藥物

(IDF,ADA/EASD)

2005–07IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;

EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesSlide6二甲雙胍近期的歷史首次應用于1960

證實改Slide67最早發表的二甲雙胍治療糖尿病臨床觀察最早的人體試驗正在進行。這個藥物的耐受性非常好，同時對各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治療中，二甲雙胍是否能占有一席之地，現在說來為時尚早。Lespremiersessaissurl'hommesontencours.Leproduitestremarquablementbientoléréetsonactivitésurlesucresanguinaétéretrouvéechezlesdiabétiquesdetoustypes.Ilestencoretropt?tpoursavoirsilaNNDGaurasaplacedansletraitementdudiabète.SterneJ.MarocMed1957;36:1295-6Slide7最早發表的二甲雙胍治療糖尿病臨床觀察最早的人Slide68二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經驗(1)血糖

(mmol/L)JeanSterne醫生

治療的四名糖尿病人SterneJ.

Therapie1959;14:625-30Slide8二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經驗(1)血糖Slide69%Patients糖尿病病程(y)干預成功：定義為未接受胰島素治療的患者尿糖完全轉為陰性，或胰島素治療的患者完全改用二甲雙胍后不再出現尿糖。干預部分成功被定義為尿糖減少到<10g/天，或胰島素的用量減少干預成功部分成功干預失敗AzeradE,LubetzkiJ.PresseMed1959;67:765-7二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經驗(2)N=88Slide9%Patients糖尿病病程(y)干預成功Slide70二甲雙胍節省胰島素的最早證據0123456036912151805101520253003691215二甲雙胍

500mg

片/日()胰島素劑量U/日()血糖

(mmol/L)二甲雙胍劑量血糖水平胰島素劑量治療天數SterneJ.Therapie1959;14:625-30胰島素治療的2型糖尿病人Slide10二甲雙胍節省胰島素的最早證據0123456Slide71二甲雙胍抗高血糖作用的早期證據二甲雙胍3000mg最大平均變化

–2.3mmol/L(21%)服藥后時間（小時）空腹血糖

(mmol/L)正常血糖范圍

(4–6.1mmol/L)0246810121401234血糖控制不佳糖尿病組(n=15)血糖良好控制糖尿病組(n=7)非糖尿病組(n=10)RambertPetal.LaMedecinenFrance1961;September:29–37

RambertPetal.SemainedesH?pitaux1961;37:247-54Slide11二甲雙胍抗高血糖作用的早期證據二甲雙胍二甲雙胍化學與藥代動力學二甲雙胍Slide73二甲雙胍的立體物理特性NH2–C–NH–C–NNHNH2CH3CH3Metformin二甲雙胍NH2–C–NH–C–NNH2NHHPhenformin苯乙雙胍++PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).Slide13二甲雙胍的立體物理特性NH2–C–Slide74二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍苯乙雙胍親脂性親水親脂膜結合低親和力表面結合高親和力內部結合清除快速,可預測較慢，不可預測對氧化磷酸化的影響無降低對血漿乳酸的影響極小改變顯著增加BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,

p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27Slide14二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍Slide75二甲雙胍口服的藥代動力學吸收Tmax2.5ht?1.5–4.9h絕對生物利用度50–60%峰值血漿濃度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白結合不結合分布容積63–276L代謝無顯著代謝排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage?)Slide15二甲雙胍口服的藥代動力學吸收Tmax2.5Slide76二甲雙胍的組織分布WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.白色脂肪肌肉肝臟空腸回腸10-310-410-510-6組織二甲雙胍濃度(nmol/kg)服后2h服后8h服后24h小鼠二甲雙胍50mg/kg口服Slide16二甲雙胍的組織分布WilcockC,B二甲雙胍抗高血糖作用作用機制二甲雙胍抗高血糖作用Slide78二甲雙胍針對2型糖尿病

病理生理中的主要內分泌缺陷高血糖肝臟肌肉二甲雙胍減少肝糖產生增加葡萄糖攝取減少脂解作用增加脂肪二甲雙胍增加二甲雙胍減少Slide18二甲雙胍針對2型糖尿病

病理生理中的主要內Slide79051520010203040全身葡萄糖利用率葡萄糖有氧代謝葡萄糖無氧代謝mmol/kg/minmg/kg/minmg/kg/minGianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35**p<0.05vs.placebo治療前安慰劑或二甲雙胍治療1月后PlacMetPlacMet0515202510*PlacMet二甲雙胍對胰島素敏感性的影響Slide19051520010203040全身葡萄糖葡Slide80二甲雙胍抗高血糖機制的安慰劑對照研究HbA1Cp<0.01肝糖輸出p<0.02胰島素介導的葡萄糖攝取p<0.05葡萄糖無氧利用p<0.0502468100123012340.00.51.01.52.0安慰劑二甲雙胍(mg/kg/min)(%)(mg/kg/min)(mg/kg/min)12周治療

JohnsonABetal.Metabolism1993;42:1217-22Slide20二甲雙胍抗高血糖機制的安慰劑對照研究HbASlide81二甲雙胍對肝臟葡萄糖產生的影響HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9mmol/m2/minp=0.0009p=0.0002Slide21二甲雙胍對肝臟葡萄糖產生的影響HundalSlide82不同胰島素水平時

二甲雙胍對葡萄糖糖利用的影響胰島素輸注率(mU/kg): 0 0.8 3.2血漿葡萄糖(mmol/L):

二甲雙胍: 8.8 5.2 5.3

安慰劑: 9.9* 5.5 5.2 胰島素介導的葡萄糖利用(mg/m2/min)安慰劑二甲雙胍*0100200300400Hother-NielsenOetal.ActaEndocrinol(Copenh)1989;120:257-65*p<0.01Slide22不同胰島素水平時

二甲雙胍對葡萄糖糖利用的Slide83二甲雙胍對葡萄糖清除率的影響空腹血糖胰島素敏感性安慰劑二甲雙胍基線值HbA1C葡萄糖平均清除率p<0.0001p=0.03p=0.003p=0.036024681012024681012140102030405060700.00.51.01.52.02.53.03.5mL/kg/min%mmol/L%NagiDKetal.DiabetesCare1993;16:621-9Slide23二甲雙胍對葡萄糖清除率的影響空腹血糖胰島素Slide84二甲雙胍刺激腸道葡萄糖利用的實驗證據0.00.51.01.52.02.5空腸小腸回腸大腿隔肌脂肪大腦腸粘膜肌肉其他組織葡萄糖利用率

(二甲雙胍/對照)aa靜脈葡萄糖耐量試驗時，二甲雙胍和對照小鼠不同組織器官2－脫氧葡萄糖累積均值比值；p值：二甲雙胍與對照對比。NS：無顯著性p<0.05p<0.05p<0.05p=NSBaileyCJetal.BrJPharmacol1994;112:671-5Slide24二甲雙胍刺激腸道葡萄糖利用的實驗證據0.0Slide85二甲雙胍通過有機陽離子轉運蛋白1（OCT1）

進入細胞OCT1+/+(100%)OCT1+/–OCT1–/–OCT1+/++

奎尼丁%OCT1+/+

細胞攝取的二甲雙胍-4-3-2-101OCT1+/+OCT1–/–p=0.012培養肝細胞攝取二甲雙胍二甲雙胍對小鼠血漿葡萄糖的影響D血漿葡萄糖(mmol/L)生理鹽水二甲雙胍

均值比較ShuYetal.JClinInvest2007;117:1422-31020406080100Slide25二甲雙胍通過有機陽離子轉運蛋白1（OCT1Slide86二甲雙胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)運動缺氧/缺血AMP:ATP比值AMP結合到AMPKLKB1介導172位蘇氨酸殘基磷酸化

能量消耗能量儲存AMPK活化Thr-172AMPK

(失活)Thr-172AMPK

(活化)AMPPLKB1LongYCetal.JClinInvest2006;116:1776-83

HardieDGetal.JCellSci2004;117:5479-87

BoothFWetal.ProcNutrSoc2004;63:199-203Slide26二甲雙胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)Slide87二甲雙胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指標二甲雙胍治療后改變AMPKa2活性80%*AMPKThr-172磷酸化80%*乙酰輔酶A羧化酶活性a28%*肌糖原含量37%*葡萄糖輸注率b18%*全身葡萄糖利用b21%**p<0.05vs.基線;aP從圖表上估計的百分率改變;

b

高胰島素正糖鉗夾期間的數據MusiNetal.Diabetes2002;51:2074-81Slide27二甲雙胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指標Slide88二甲雙胍與脂肪酸代謝治療前治療后血漿FFA(mmol/L)血漿FFA轉換率

(mmol/kg/min)***p<0.05RiccioAetal.DiabeteMetab1991;17:180-4

GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35Slide28二甲雙胍與脂肪酸代謝治療前治療后血漿FFSlide89二甲雙胍抗高血糖機制小結(1)機制證據a注釋 肝臟葡萄糖輸出*****二甲雙胍主要的抗高血糖機制 外周葡萄糖利用****經常觀察到，可能臨床上顯著 脂肪細胞脂解作用***臨床上觀察到，但相對次要的機制 腸道葡萄糖吸收*實驗證據提示有一定作用 b-細胞功能*****長期數據(UKPDS)不支持對b-細胞功能有顯著直接作用

a*僅有實驗證據;*****強烈臨床證據Slide29二甲雙胍抗高血糖機制小結(1)機制證據a注Slide90二甲雙胍抗高血糖機制小結(2)葡萄糖膜流動性胰島素受體激酶級聯葡萄糖轉運子

募集/活化葡萄糖毒性

脂毒性

細胞內葡萄糖代謝

AMPK途徑激活

作用于線粒體YangJ,HolmanGD.Endocrinology2006;147:2728-36;

KumarN,DeyCS.BrJPharmacol2002;137:329-36;GrigorescuFetal.

DiabeteMetab1991;17:146-9;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27.二甲雙胍的作用Slide30二甲雙胍抗高血糖機制小結(2)葡萄糖膜流二甲雙胍的耐受性和安全性二甲雙胍的耐受性和安全性Slide92二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關系二甲雙胍劑量(mg/day)%患者胃腸道副作用率因胃腸道副作用中斷治療率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7Slide32二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關系二甲雙胍劑量Slide93二甲雙胍相關乳酸酸中毒問題的解決飲食或磺脲類血糖未控制的2型糖尿病患者，隨機

(4:1),開放,活性對照,平行組，為期1年的臨床試驗二甲雙胍

(n=7227)vs.其他常規治療

(n=1505)主要終點:嚴重不良事件,死亡,住院

95%把握度檢測二甲雙胍治療的發生率為5/10,000病人年的事件CryerDRetal.DiabetesCare2005;28:539-43二甲雙胍干預與傳統治療的結局比較研究

(COSMIC)Slide33二甲雙胍相關乳酸酸中毒問題的解決飲食或磺脲Slide94COSMIC研究中二甲雙胍治療沒有乳酸酸中毒CryerDRetal.DiabetesCare2005;28:539-43二甲雙胍(n=7227)常規治療

(n=1505)p全因死亡：1.1(0.9to1.4)1.3(0.8–2.0)0.596全因住院：9.4(8.8to10.1)10.4(8.9to12.1)0.229乳酸酸中毒住院或死亡未觀察到乳酸酸中度

其他代謝原因住院0.9(0.7to1.2)0.9(0.5to1.6)1.000優勢比(95%CI)Slide34COSMIC研究中二甲雙胍治療沒有乳酸酸中Slide95二甲雙胍和其他治療的乳酸酸中毒的系統性綜述獨立系統性Cochrane綜述>1月二甲雙胍(單藥治療或聯合治療)二甲雙胍47,846病人年其他抗糖尿病藥物38,221病人年

無乳酸酸中毒發生不同治療組乳酸酸中毒發生率的估計上限相似二甲雙胍：6.3/100,000病人年其他治療：7.8/100,000病人年SalpeterSetal.CochraneDatabaseSystRev2006:CD002967Slide35二甲雙胍和其他治療的乳酸酸中毒的系統性綜述Slide96二甲雙胍主要禁忌癥可能導致組織缺氧的急或慢型疾病,如心功能衰竭或呼吸衰竭，新近心肌梗塞，休克肝功能不全,急性酒精中毒,酗酒腎功能衰竭或腎功能異常血清肌酐<1.5mg/dl（男性）or1.4mg/dl(女性）可能影響腎功能的急性情況 (如脫水，

嚴重感染，休克，

靜脈注射碘造影劑)哺乳，糖尿病酮癥酸中毒，

糖尿病前驅昏迷，二甲雙胍或其賦形劑過敏Slide36二甲雙胍主要禁忌癥可能導致組織缺氧的急或慢二甲雙胍的未來潛在新適應癥糖尿病預防二甲雙胍的未來潛在新適應癥Slide98美國糖尿病預防計劃（DPP研究）3234例IGT二甲雙胍+標準生活方式建議安慰劑

+標準生活方式建議強化生活方式建議雙盲隨機開放DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403Slide38美國糖尿病預防計劃（DPP研究）3234Slide99糖尿病危險vs標準生活方式(%)p<0.001vs.*baseline,?metformin**?DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究:二甲雙胍與強化生活方式比較Slide39糖尿病危險vsp<0.001vs.*Slide100與安慰劑相比糖尿病危險的降低(%)強化生活方式干預二甲雙胍年齡(y)25–4445–59>60空腹血糖(mmol/L)5.3–<6.16.1–7.0BMI(kg/m2)22–<3030–<35>35DPP研究的亞組分析DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403Slide40與安慰劑相比強化生活方式干預二甲雙胍年齡Slide101印度糖尿病預防計劃IGT:葡萄糖耐量異常(空腹血糖<7.0mmol/L+2hOGTT血糖7.8–11.0mmol/L)531例印度

IGT人群R對照組(n=136):無干預生活方式干預(n=133):

30分鐘/天運動鍛煉+個體化飲食建議二甲雙胍：1000mg/天二甲雙胍+生活方式干預RamachandranAetal.Diabetologia2006;49:289-97Slide41印度糖尿病預防計劃IGT:葡萄糖耐量異常Slide102印度糖尿病預防計劃結果與對照組相比的相對危險降低p 0.018 0.029 0.022NNT 6.4 6.9 6.5NNT:預防1例糖尿病發生需要干預治療3年的例數RamachandranAetal.Diabetologia2006;49:289-97Slide42印度糖尿病預防計劃結果與對照組相比的p 0Slide103第一步:發現危險因子選擇性篩查簡單的危險因子問卷調查，根據危險分值采取進一步的評價措施第二步:量化危險因子測定血漿血糖(IGT,IFG)FPG6.1–6.9mmol/L行OGTT測量其他危險因子(如腰圍,TG,CVD,糖尿病家族史)第三步:進行干預

危險因子開始生活方式干預促進體重減輕FPG6.1–6.9mmol/L在生活方式干預基礎上加用二甲雙胍a尤其是<60歲和BMI>30kg/m2(某些人群>27kg/m2)500–1700mg/日可能是最有效劑量AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63糖尿病前期的治療:IDF指南的基本原則a也可考慮阿卡波糖(如能耐受)或奧利司他Slide43第一步:第二步:第三步:AlbertiKSlide104IFG或IGTIFG和IGT同時具備以下1項或以上:

年齡

<60歲

BMI>35kg/m2

糖尿病家族史

高甘油三酯

低HDL-c

高血壓

HbA1C>6.0%臨床表現生活方式干預減輕體重5–10%30分鐘/日中度體育運動生活方式干預(同上)

和/或二甲雙胍850mgb.i.d.干預措施糖尿病前期的治療:ADA指南NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9Slide44IFG或IGTIFG和IGT同時二甲雙胍的未來潛在新適應癥多囊卵巢綜合癥

(PCOS)二甲雙胍的未來潛在新適應癥Slide106二甲雙胍治療PCOS的理論依據胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS的主要內分泌缺陷改善胰島素抵抗是二甲雙胍主要作用機制二甲雙胍節省胰島素和減輕高胰島素血癥二甲雙胍不增加體重二甲雙胍不導致低血糖Slide46二甲雙胍治療