中藥注射劑生產質量監控模式研究

上海市食品藥品監督管理局研究課題

（摘要）

華東理工大學GMP研究中心

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中藥注射劑是中藥制劑中以注射形式給藥的一種劑型。中藥注射劑的臨床獨特療效往往為其他藥物無可替代2

中藥注射劑的研究始于20世紀30年代,柴胡注射液即是我國首創的第一個中藥注射液產品。該藥品在危急重癥的搶救中有顯著作用。60年代初期,又逐步研制出“茵梔黃注射液”、“板藍根注射液”等幾十個品種。進入70年代,中藥注射劑日益受到醫藥界的關注，被認為是中藥現代化的一個標志，是我國醫藥行業國際市場開拓的潛在優勢

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1999年到2005年間，中藥注射劑以每年35%的速度擴增市場2005年，中藥注射劑銷售達81.2億的人民幣，近三年來，每年增長速度已達60%4中藥注射劑之活性成分來自天然藥材或經炮制的飲片，其給藥途徑卻是直接通過皮膚或血管而注入體組織，稍有不慎，常會引起臨床種種不良反應。近年來所發生的魚腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等多個品種的中藥注射劑嚴重不良事件，引發了患者對中藥注射劑的不信任感，受到了社會和政府的最大關注5中藥注射劑已被認為高風險藥品制劑

中藥制劑正面臨有史以來最嚴峻的挑戰

醫藥行業生產企業、研究院所、政府層面要合力從生產工藝技術措施上，質量保證體系運作上,以及審評檢查方式上加以認真的研究，建立起科學、安全、可操作的中藥注射劑質量監控模式6重視中藥注射劑生產質量管理中所遇及的問題

——中藥材、中藥飲片真偽和質量指標的控制

——前處理、提取生產的生藥量、含量指標控制——中藥提取物生產、儲存過程的雜質、微生物污染的控制——中藥注射劑生產過程的無菌、滅菌控制——中藥注射劑生產的工藝質量控制——中藥注射劑生產必需的工程裝備措施

7中藥材、中藥飲片的真偽和質量指標的控制

中藥材及中藥飲片是中藥注射劑生產的源頭。中藥材、中藥飲片同名異物，或者同物異名情況較多。真、偽問題，仍需強調《中國藥典》中的黃梔，指的是粉黃梔，但一些地方把有毒的廣黃梔、華黃梔當做粉黃梔使用8中藥材、中藥飲片的真偽和質量指標的控制

《藥典》對中藥材、中藥飲片質量檢測項目，多為外觀、性狀，少部分品種才有成分、含量等專屬性指標要求至于對普遍存在的重金屬、農藥、有害物質等外源性物質，缺乏監測要求9中藥材、中藥飲片的真偽和質量指標的控制

在藥材種植基地不能有效實施GAP以及中藥飲片企業尚不能采取有效工藝措施前，很難實現中藥提取物的質量均一

10前處理理、提提取生生產的的生藥藥量、、含量量指標標控制制歷來中中藥注注射劑劑質量量主要要依靠靠對生生藥投投入量量控制制和生生產工工藝的的控制制來實實現。。近年年來，，國家家藥品品監督督部門門逐步步提出出了較較多的的中藥藥材和和中藥藥制劑劑品種種的定定性、、定量量控制制標準準要求求，一一些企企業也也對自自己一一些品品種制制訂了了定性性、定定量內內控指指標但是，，中藥藥材來來自自自然，，要使使中藥藥注射射劑提提取物物生產產在規規定的的生藥藥量范范圍，，實現現規定定的定定性、、定量量的質質量指指標要要求，，有難難度11中藥提提取物物生產產、儲儲存過過程的的雜質質、微生物物污染染控制制提取生生產前前未能能把中中草藥藥上雜雜質清清除干干凈提取生生產中中所加加入的的有機機溶劑劑、穩穩定劑劑不盡盡除盡盡殘留的的雜質質，如如鞣質質輸入入靜脈脈后會會引起起過敏敏等不不良反反應12中藥提提取物物生產產、儲儲存過過程的的雜質質、微生物物污染染控制制中藥提提取物物極易易微生生物滋滋長，，現行行的GMP規范，，只要要求中中藥提提取物物生產產場地地按潔潔凈區區管理理，沒沒有潔潔凈度度要求求。有有的企企業對對中藥藥提取取物儲儲存期期、對對中藥藥提取取物和和中間間品的的微生生物不不控制制，認認為只只要在在成品品（口口服制制劑））放行行前做做放射射滅菌菌就完完事了了13——中藥注注射劑劑生產產過程程的無無菌、、滅菌菌控制制多數企企業中中藥注注射劑劑的開開口灌灌裝操操作在在非無無菌場場地進進行，，對藥藥品中中微生生物的的控制制，多多寄希希望于于最后后滅菌菌。但但較多多的品品種規規定的的滅菌菌溫度度不高高于100度，時時間不不超過過30分鐘，，其F0值達不不到8，不能能保證證完全全滅菌菌14中藥注注射劑劑生產產的工工藝質質量控控制一些中藥注射液液質量量標準準不嚴嚴謹，，不完完善，，過于于寬泛泛——中藥注注射劑劑多以以水醇醇法、、醇水水法、、透析析法為為其提提取物物制備備工藝藝,但常因因這些些方法法不能能滿足足不同同有效效成分分提取取的需需要,而影響響中藥藥注射射劑的的質量量——一個中中藥注注射劑劑品種種，不不同廠廠的產產品滲滲透壓壓、摩摩爾濃濃度相相差甚甚大，，最大大可達達50倍，嚴嚴重偏偏離了了注射射劑等等滲的的要求求。滲滲透壓壓過高高的注注射液液注射射入人人體，，會引引起溶溶血15中藥注注射劑劑生產產的工工藝質質量控控制一些中藥注射液液質量量標準準不嚴嚴謹，，不完完善，，過于于寬泛泛——脈絡寧寧的注注射液液含有有金銀銀花等等成分分，但但其含含量只只測定定一個個成分分的量量——清開靈注射射液有很多多成分，也也只測定一一個總氮和和總黃酮以以及黃青苷苷的含量國家藥監局局藥品審評評中心證實實，目前絕絕大多數中中藥注射劑劑中，有60%～80%的成分是沒沒有研究過過的16面對中藥注注射劑種種種問題，需需要醫藥行行業各方面面關心，共共同探討，，提出切合合我國中藥藥注射劑生生產行業特特點，比較較科學、合合理、安全全的中藥注注射劑生產產質量監控控模式17構架科學、、合理、安安全的中藥藥注射劑生生產質量監監控模式，，首先需要要對我國現現有的中藥藥滅菌注射射劑、無菌菌水針、無無菌粉針等等不同類型型中藥注射射劑產品的的生產工藝藝及質量管管理模式進進行抽樣調調查，摸清清底數18現代化中藥注射劑劑生產具有有不同于其其他類藥品品生產的特特殊性。一一方面有如如古訓：要要“地道道藥材，如如法炮制””；另一方方面，要中中藥西做，，努力借鑒鑒、吸收國國際發達國國家天然藥藥物、漢方方藥物生產產質量管理理先進經驗驗，不斷推推進中藥現現代化19要收集、研研究國際上上如德國、、日本、等等發達國家家藥品管理理部門、行行業協會、、天然藥物物、漢方藥藥物生產企企業有關天天然藥物注注射劑注冊冊和GMP規定、指南南（指導、、說明書）），根據中中醫理論、、中藥特點點、GMP思想，進行行比對、消消化、吸收收20企業、行業業要從藥學學、工藝、、工程學角角度對中藥藥前處理、、提取物、、注射劑生生產、儲存存過程嚴重重影響藥品品安全、GMP實施的關鍵鍵技術問題題，加以研研究，提出出關鍵工藝藝質量控制制要素、工工程裝備選選材、選型型配置原則則，掃除實實施GMP安全模式技技術障礙21均一而穩定定的原料是是中藥注射射劑質量的保證證加強對中藥藥提取物標標準研究和和中藥提取取物專業生生產管理，，科學協調調中藥注射射劑生產社社會分工、、協作22推進GAP栽培基地建建設，把住源頭，，打實基礎礎要推進源頭頭種植基地地的定點和和種植的GAP實施工作。。也要鼓勵勵中藥、中中藥飲片企企業采取有有效工藝措措施，實現現最后成品品質量保證證與均一23推進中藥飲飲片生產企企業專業化化、規范化、精精細化生產產——按照批號管管理原則，，對每宗中中藥材，按按產地、采采收時間、、采集部位位、藥材等等級、藥材材外觀、捆捆扎形狀等等，細分設設置接收編編號，確定定各批組分分、含量，，分別管理理24采取工藝措措施，實施施批號均一一——通過對合格格的不同組組分含量批批號的凈藥藥材混合投投料方式，，實現中藥藥提取物最最終批號組組分含量的的相對均一一——通過對合格格的，組分分含量差異異的中藥提提取物批號號混合投料料方式，實實現中藥注注射劑組分分含量的均均一25加強對中藥材有效部部位、成份份研究葛根素輸液液劑型產品品丹參粉針針、苦參注注射液、銀銀杏粉針和和清開靈注注射劑等以以使用明確確的中藥有有效部分和和提取的組組分來控制制質量,使產品質量量水平有顯顯著提高26加快注射劑劑劑型研制制能夠靶向給給藥的靜脈脈注射的脂脂質體、乳乳劑、毫微微球和粉針針劑，提高高了中藥注注射劑質量量穩定性和和臨床療效效,降低副作用用27使用現代的的分析技術術和方法控控制中藥注射劑劑的質量光譜、色譜等等分析技術的的發展,顯著提高中藥藥注射劑的質質量控制水平平。如使用紫紫外分光光度度法測定銀黃黃注射液中黃黃芩苷的含量量,薄層掃描法測測定銀黃注射射液中的阿魏魏酸的含量等等利用色譜耕分分析技術測定定的樣品指紋紋圖譜使中藥藥注射劑的工工藝過程和藥藥材質量的控控制有了科學學的手段。如如氣質聯用測測定清開靈注注射液的有關關物質等28加大中藥注射射液生產的新新工藝、新技技術應用冷凍干燥技術術的應用,提高了中藥注注射劑有效成成份的純度和和生產、貯存存期間的穩定定性29超濾技術具有有破壞有效成成分小、能量量消耗少、工工藝流程短等等明顯的特點點和優點:不需加熱,不易破壞熱敏敏性物質,比冷凍干燥或或蒸發所需能能源少,無相變化,不需添加化學學試劑,能有效濾除溶溶液中的各種種微粒、膠體體、細菌、熱熱源和大分子子溶質30將密閉系統和和自動化技術術應用于中藥注注射劑生產能有效保護物物料和產品不不受外界（包包括人員）的的污染的密閉閉系統和可有有效減少人為為差錯，能規規范執行各種種與保證產品品質量有關的的規程的自動動化技術的優優越性使GMP實施更有保證證，使藥品質質量更有保證證，減少了各各批次產品之之間的差異性性31政府部門積極極、主動聽取取新版GMP修改和藥品注注冊管理工作作意見，與時時俱進地結合合我國對中藥藥注射劑生產產實際，構架架科學的中藥藥注射劑生產產GMP監控模式，對對我國中藥注注射劑生產現現代化推進作作用極大——加強中藥材、、中藥飲片質質量標準管理理——嚴格中藥材種種植、前處理理生產管理——強調中藥提取取物生產暴露露工序的凈化化要求——強調中藥注射射劑開口灌裝裝工序的無菌菌要求——嚴格對中藥產產品放射輻照照行為管制——規范中藥提取取物生產、流流通管理32規范凈藥材、、中藥提取物物委托生產GMP管理逐步實現