關于高血糖與心血管病進展第1頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六內容提要高血糖診斷的細化是對其危害的進一步認識高糖毒性與氧化應激、肥胖與胰島素抵抗等—基礎研究從循證醫學證據看高血糖與心血管事件發病危險的關系第2頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的診斷IFH--IsolatedFastingHyper-glycemiaCHI-IFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIPHIsolatedPost-ChallengeHyper-glycemiaIsolatedImpairedGlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.1CombinedHyperglycemiaI-IGT6.15.6Euglycemia第3頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六從2型糖尿病的發生看胰島素抵抗的過程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病診斷

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相對功能(%)胰島素抵抗胰島素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖第4頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六胰島素抵抗的個體極早期的變化研究對象：共188例非肥胖NGT個體（BMI≤25）：19例肥胖NGT個體：42例IGT個體：22例BMI配對糖尿病個體：105例研究方法：胰島素敏感性測定：正糖胰島素鉗夾胰島素分泌速率：對OGTT過程中的血漿C肽計算得出FerranniniE,DeFronzoRA.etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90(1):493-500.第5頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六肥胖NGT階段β細胞葡萄糖敏感性和組織胰島素敏感性即已顯著下降FerranniniE,DeFronzoRA.etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90(1):493-500.第6頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六2005年國際糖尿病聯盟(IDF)全球統一代謝綜合征定義中心性肥胖＋以下4項中的任意2項華人：腰圍≥90厘米（男性）

腰圍≥80厘米（女性）TG水平升高:≥150mg/dL(1.7mmol/L)HDL-C水平降低:<40mg/dL(1.0mmol/L)男性

<50mg/dL(1.3mmol/L)女性(或者已經接受相應調脂治療)·

血壓升高

(收縮壓≥130或舒張壓≥85mmHg)(或者已經、正在接受降壓治療)·

空腹血糖升高(FPG≥100mg/dL(5.6mmol/L))(或已診斷糖尿病)如果FPG≥100mg/dL(5.6mmol/L),強烈推薦進行OGTT，但是不必要采用OGTT來確定是否合并代謝綜合征第7頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六代謝綜合征的各種組分腹型肥胖BP↑HDL－C↓TG↑IFG&糖尿病OGTT胰島素抵抗CRP脂聯素微量白蛋白尿PAI－1ApoB小而密LDL－C臨床代謝綜合征（根據IDF定義）胰島素抵抗根據HOMA、正糖鉗夾、空腹胰島素水平等進行判定第8頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六第9頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六內容提要高血糖診斷的細化是對其危害的進一步認識高糖毒性與氧化應激、肥胖與胰島素抵抗等—基礎研究從循證醫學證據看高血糖與心血管事件發病危險的關系第10頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六高血糖—線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導的反應性氧化產物（ROS)產自線粒體電子轉運系統BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第11頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉向糖的過度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑,此時細胞內二羥丙酮（DHAP）轉變為二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖過多轉化為AGE的前體甲基乙二醛；丙酮醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺

丙酮酸乳酸BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第12頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六ROS通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH細胞漿高血糖ROS↑

PARP↑細胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發癥多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004線粒體第13頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六高血糖引起的細胞內氧化應激的后果AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養過量攝入缺乏運動細胞內葡萄糖和FFA超載線粒體內氧化應激內皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件

糖耐量低減(IGT)第14頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六過度熱量攝入/運動減少引起細胞內葡萄糖和游離脂肪酸增高，引發氧化應激β細胞氧化應激→功能降低，發生糖尿病肌肉、脂肪組織氧化應激→胰島素抵抗內皮細胞氧化應激→內皮功能失調\動脈粥樣硬化，發生心血管疾病3者之間的互動加重損害細胞內氧化應激的結局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816第15頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六２型糖尿病和動脈粥樣硬化的共同土壤炎癥第16頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六炎癥致胰島素抵抗的分子機制第17頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六胰島素抵抗的選擇性炎癥第18頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六選擇性胰島素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活Ras/Rho細胞增殖代謝作用eNOS生成VSMC分化其它生長因子AngⅡIRIR高胰島素血癥胰島素受體第19頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六IRS-2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化

導致B細胞凋亡第20頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六由肥胖和代謝綜合征的關系

看脂肪細胞、脂毒性的危害第21頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六關于胰島素抵抗原因的爭論來自脂肪細胞的肽類物質通過復雜的機制影響組織的胰島素作用脂肪細胞是全身胰島素抵抗的罪魁禍首細胞內脂肪酸的代謝失調啟動肝臟和骨骼肌的胰島素抵抗應減少這一代謝過程來逆轉胰島素抵抗第22頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六BantingLecture

關鍵的對話：脂肪，大腦和能量平衡的調節評估瘦素抵抗在肥胖中的作用第23頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六Banting獎報告主要內容肥胖和糖尿病：問題的本質能量平衡的生理過程脂肪組織是內分泌器官神經通路與能量平衡瘦素，瘦素抵抗和肥胖一些尚未解決的問題和新方向第24頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六

ob/ob小鼠的特點隱性遺傳-瘦素缺乏食欲亢進高效代謝胰島素抵抗神經內分泌障礙第25頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六重組瘦素治療的效果治療前:2.5歲治療后第26頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六大多數肥胖的人瘦素水平升高而且沒有明確的遺傳損傷血清瘦素水平（ng/ml)體脂含量（%）第27頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六多數肥胖患者存在瘦素抵抗第28頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六瘦素信號轉導

LRbJAK2Tyr985Tyr1138肥胖細胞質JAK2Tyr985Tyr1138SHP2ERKPOMCAgRP細胞核STAT3LL神經肽基因表達PI3激酶細胞膜第29頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六SOCS3對抗瘦素和胰島素的信號瘦素受體胰島素受體瘦素胰島素細胞因子抵抗素FFAJAK2SOCS3(-)(-)IRSP13KERKSTATSTATP13KERK第30頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六脂聯素的作用消瘦肥胖女性男性炎癥1型糖尿病2型糖尿病PPARγ

激動劑治療脂肪營養障礙心血管疾病胰島素敏感胰島素抵抗3q27易感性位點與X綜合征相關脂聯素基因突變/多態性與糖尿病有關第31頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六脂聯素具有非常強的

抗動脈粥樣硬化的作用抑制內皮的炎癥反應抑制血管平滑肌細胞的增殖抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化第32頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六脂毒性高脂攝入脂肪細胞功能異常血FFA升高肝臟TG增加肝糖異生和肝糖輸出增加骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降胰腺TG沉積，β細胞凋亡異位脂肪沉積胰島素抵抗β細胞分泌胰島素異常糖尿病第33頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六內容提要高血糖診斷的細化是對其危害的進一步認識高糖毒性與氧化應激、肥胖與胰島素抵抗等—基礎研究從循證醫學證據看高血糖與心血管事件發病危險的關系第34頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12UKPDS（觀察性研究）

血糖與心肌梗死的關系具有階段性0204060800567891011心肌梗死平均

HbA1c(%)Incidenceper

1000patient-years第35頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六心血管死亡危險與餐后血糖具有線性曲線關系TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210樣本人數(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對危險DECODE研究第36頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六EHS納入歐洲25個國家，110家醫療中心，共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受調查，2854例病情穩定而接受調查除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG檢測,其中1920例接受OGTT檢測糖代謝狀況2004年8月底歐洲心臟年會（ESC）首次發布2004年11月正式發表于《歐洲心臟雜志》歐洲心臟調查

（EHS，EUROHeartSurvey）TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890第37頁，共43頁，2022年，5月20日，18點42分，星期六n=5377未確診CAD(75)已確診