抗菌藥物使用強度解析

（難點和重點）2011年開始的抗菌藥物臨床應用專項整治活動對抗感染藥物的臨床使用產生了重大影響。衛生部設定了一系列指標，考核醫院的醫療質量。衛生部對約定每日劑量（DDD）數作出了限制，抗菌藥物使用率和使用強度控制在合理范圍內。醫療機構住院患者抗菌藥物使用率不超過60%，門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%，抗菌藥物使用強度力爭控制在40DDD以下；年度醫院數中位值DDD/100人天使用抗菌藥物品種數平均使用抗菌藥物品種數2005年度83家86.015362.72006年度116家72.114162.72007年度121家76.014960.02008年度164家74.814961.02009年度174家80.115265.02010年度182家77.615464.0

各年度抗菌藥物使用強度比較表衛生部抗菌藥物臨床應用監測網DDD概念及其它DefinedDailyDose:約定每日劑量DDDDefinedDailyDosesDDD頭孢他啶4克++=

?慶大霉素1DDD++慶大霉素24萬單位阿莫西林1克阿莫西林1DDD頭孢他啶1DDD=

3DDDDDD=0.24gDDD=1gDDD=4g抗菌藥物使用強度=抗菌藥物消耗量（累計DDD數）×100同期收治患者人天數1.抗菌藥物消耗量（累計DDD數）＝所有抗菌藥物DDD數的和2.3.某個抗菌藥物消耗量=每日消耗量×用藥天數×用藥人數4.DDD值：協定日劑量(defineddailydoses,DDD)5.同期收治患者人天數＝收治患者人數×同期平均住院天數某個抗菌藥物的DDD數=該抗菌藥物消耗量DDD值（克/DDD值）DDD數的計算藥物名稱（英文）藥物名稱（中文）DDD值(WHO-ATC)DDD值(C)給藥途徑備注Cefoperazone,combinations頭孢哌酮鈉舒巴坦4.0gP*PiperacillinandTazobactam哌拉西林鈉他唑巴坦14.0gP*Azithromycin阿奇霉素0.5gPMoxifloxacin莫西沙星0.4gOLinezolid利奈唑胺1.2gP/OVancomycin萬古霉素2.0gOFluconazole氟康唑0.2gP/OVoriconazole伏立康唑0.4gP/OCefotaxime頭孢噻肟4.0gpCeftazidime頭孢他啶4.0gPcefepime頭孢吡肟2.0gP酶抑制劑復合制劑計算DDD時，只考慮主要藥物的含量，而不包括酶抑制劑衛生部抗菌藥物臨床應用監測網抗菌藥物分類及規定日劑量（DDD）常見藥物的DDD值/ois/uploadfile/com_content/133041473904570500.pdf某個抗菌藥物的DDD數=該抗菌藥物消耗量DDD值（克/DDD值）=該抗菌藥物每日消耗量×用藥天數×用藥人數DDD值（克/DDD值）wwwwwwwww

=該抗菌藥物每日DDD數×用藥天數×用藥人數就某個抗菌藥物而言，它的DDD值是固定不變的，但每日DDD數會因為日劑量不同而變化。計算抗菌藥物消耗量時，僅計算主要成分的含量，不包括酶抑制劑的含量。某個藥物的DDD數的計算抗菌藥物名稱給藥方案每日消耗量*DDD值每日DDD數頭孢哌酮/舒巴坦1:12gq8h3g4g0.751:12gq6h4g1.02:13gq8h6g

1.52:13gq6h8g2.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h12g14g0.864.5gq6h16g1.14亞胺培南/西司他丁0.5gq8h1.5g2g0.750.5gq6h2.0g

1.01.0gq8h3g

1.51.0gq6h4g2.0*每日消耗量不包括酶抑制劑的含量不同給藥方案DDD數的計算抗菌藥物使用強度-例題衛生部抽查100份出院病歷，50份運行病歷。根據計算公式：抗菌藥物使用強度=抗菌藥物消耗量（累計DDD數）×100同期收治患者人天數抗菌藥物消耗量包括兩個部分：出院病歷：所有抗菌藥物的DDD數之和。運行病歷：所有抗菌藥物的DDD數之和。同期收治患者人天數，也包括兩個部分：出院病歷：100位患者的住院日天數之和。運行病歷：50位患者的住院天數之和。抽查的患者中，通常僅有部分患者使用抗菌藥物，對分子有貢獻。被抽查的所有患者都要計算患者人天數，對分母都有貢獻。DDD概念及其它關于DDDDDD值是ATC/DDD系統的組成部分。具有ATC編碼的藥物才可能有DDD值WHO定期更新ATC編碼和DDD值。ATC/DDD系統每3年更新一次，但是基本內容保持穩定。關于DDDATC/DDD系統DDD概念及其它抗菌藥物使用強度（DDD·100人天）關于DDD影響因素1.影響抗菌藥物使用強度的因素

單位劑量、聯合用藥、收治患者人天數、樣本數、同期、隨機（分層分類）、統計有誤（門診消耗量、出院帶藥）2.同期收治患者人天數＝同期收治患者人數×同期患者平均住院天數3.同期住院患者人天數＝同期住院患者人數×同期住院患者平均住院天數4.建議在一定的時間段來做調查統計，一般為年度抗菌藥物實際消耗量（累計DDD數）除以同期收治患者人天數。DDD的影響因素抗菌藥物使用強度（DDD·100人天）關于DDD影響因素單位劑量聯合用藥收治患者人天數樣本數、同期隨機（分層分類）統計有誤（門診消耗量、出院帶藥）DDD概念的理解如何正確理解和使用抗菌藥物使用強度（DDD·100人天）關于DDD研究和衡量的對象使用強度是群體樣本的統計研究不是個體樣本的研究，是顯示群體的在一定計量單位內的消耗量它只反映藥品消耗情況，不能真實反映治療質量DDD概念的理解如何正確理解和使用抗菌藥物使用強度（DDD·100人天）關于DDD誤區使用強度越低越好嗎？？？

抗菌藥物使用強度是一個綜合性的指標。從醫院全局角度，如何控制DDD數？減少無指征使用抗菌藥物（減少人數）減少不必要的聯合用藥合理的抗感染療程（減少天數）避免二重感染值得強調的是DDD只是一個群體樣本的統計研究，對于患者個體，不建議僅僅根據DDD數選擇抗菌藥物，而應根據病情和指南來合理使用藥物如何合理降低DDD以膽道感染為例，西班牙的一項隨機對照臨床研究比較了不同方案治療膽道感染的療效。治療組：哌拉西林/他唑巴坦4.5q8h對照組：頭孢曲松2.0qd+奧硝唑1gqd。治療組和對照組的臨床治愈率分別為89.3%和88%，沒有差異。每日累計DDD數：治療組：12/14=0.857對照組：2/2+1/1=2（頭孢曲松DDD值2g，奧硝唑DDD值1g）單藥方案的DDD數明顯低于聯合方案。單藥替代聯合的前提是兩種方案的臨床療效相當(基于循證醫學證據)MedClin(Barc)2003;121(20):761-5(2)正確認識聯合用藥以印度的MASCOT研究中使用的抗感染方案[1]為例。治療組：頭孢哌酮/舒巴坦(1:1)單藥，2-8g/天。對照組：三代頭孢聯合方案頭孢他啶2-6g/天+阿米卡星15mg/Kg/天約0.9g/天+甲硝唑1.5g/天）。兩組治療方案療效相當。計算每日的累計DDD數。治療組：按照頭孢哌酮舒巴坦5g/天(頭孢哌酮2.5g/天)計算，

DDD數=2.5/4=0.625。對照組：按照頭孢他啶4g/天計算，三種抗菌藥物

DDD數=4/4+0.9/1+1.5/1.5=2.9。單藥方案的DDD數明顯低于聯合方案SurgicalInfections2008,9(3):367-376(2)正確認識聯合用藥(3)根據指南和當地病原菌情況選擇正確的經驗性治療藥物，保證合理抗菌藥物療程針對感染患者的感染部位、可能致病菌，結合耐藥監測結果，和PK/PD特點，選擇有效的抗菌藥物。選擇正確的經驗性治療，既符合抗菌藥物合理使用的基本原則，而且可避免因經驗性治療失敗導致的抗菌藥物使用增加，從而減少DDD數以HAP為例，教學醫院HAP主要革蘭陰性病原菌對碳青霉烯類的耐藥率明顯上升。如果根據DDD數選擇碳青霉烯類藥物（常用劑量每日DDD數0.75-1），可能導致治療失敗。以HAP為例，教學醫院前三位病原菌是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。>50%HAP病原菌分離率常用抗菌藥物對HAP常見G-病原菌耐藥率（%）鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌頭孢哌酮鈉舒巴坦17.629.3哌拉西林鈉他唑巴坦80.322.0亞胺培南西司他丁78.970.7美羅培南76.848.8頭孢他定71.840.2環丙沙星85.224.4米諾環素19.7--阿米卡星76.111.0多粘菌素0.70.0(3)根據指南和當地病原菌情況選擇正確的經驗性治療藥物，保證合理抗菌藥物療程(4)療程合理，避免不良反應和二重感染合理的療程有利于減少藥物不良反應，減少住院天數和醫療費用。長期使用廣譜抗菌藥物，患者發生二重感染的機會將增加。如碳青霉烯類藥物可能繼發真菌感染，不宜長期使用。反映在抗菌藥物使用強度上，過長的療程直接導致DDD數增加。此外，為了控制二重感染，患者將額外使用抗感染藥物，也將增加DDD數。(5)平衡療效和安全如阿米卡星，臨床常用劑量0.4g/日，DDD值為1，每日DDD數僅0.4。但是由于其在酸性環境中作用減弱，呼吸道組織濃度不高，不宜單獨用于治療呼吸道感染。又由于其耳腎毒性，應避免用于老年及腎臟基礎疾病患者。如多粘菌素E(Colistin)，臨床常用劑量為200萬單位，DDD值為300萬單位，每日DDD數為0.67。雖然耐藥性監測數據較好，但是臨床應用經驗有限，報道腎毒性及神經系統不良反應較多，經驗性治療時應慎重選擇。美國CDC--NISS、NHSN介紹1974年NISS（NationalNosocomialInfectionsSurveillance）2006年NHSN(NationalHealthcareSafetyNetwork)包含三部分：NNIS透析監測網(DSN，DialysisSurveillanceNetwork)國家醫務人員監測網(NaSH，NationalSurveillanceSystemforHealthcareWorkers

)護士執行醫囑粘貼“多重耐藥菌隔離”標志院感專職人員

下病房督導隔離及消毒工作界定感染/定植；確定是本院感染/還是院外感染密切關注有無暴發流行的跡象住院患者多重耐藥菌實時監測統計表解放軍總醫院利用RT-NISS

對抗菌藥物管理和MDROs的監測與干預設計思路

我國耐藥的嚴峻形勢

“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高檢出率(%)產ESBL大腸埃希菌MRSA不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*耐萬古霉素屎腸球菌*在G-菌中的檢出率

朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329產ESBL肺炎克雷伯菌屬為什么外科比內科有更多的

多重耐藥甚至泛耐藥陰性桿菌？普通三代頭孢菌素已經成為大多數手術科室預防用藥主要選擇；普通三代頭孢菌素已經成為多數手術科室感染患者的重要治療選擇；多重耐藥菌感染

的預防和控制抗菌藥物管理中的難點問題，多重耐藥菌的治療和圍手術期預防用藥是技術含量最高，也是管理的瓶頸。

醫院感染的再認識

民生問題世界性復雜性難治性發病率病死率控制耐藥菌感染策略與方法限制不必要的抗菌藥物應用制定醫院抗菌藥物應用指南2組建抗菌藥物應用專家指導小組2抗菌藥物應用教育與培訓2抗菌藥物監測干預機制2多學科的診療指南2醫院抗菌藥物分級管理2應用窄譜與舊抗菌藥物1,2提高實驗室細菌學培養能力協助感染診斷1,2優化抗菌藥物治療效果智能系統避免不適當用藥(專家系統)2抗菌藥物聯合應用(急危重病人)1,2發揮抗感染專家的作用2抗菌藥物循環交替使用2特殊區域的抗菌藥物經驗治療3抗菌藥物合理預防應用1,2避免常規使用抗菌藥物氣道消化道去污1,2推薦強度:1,具有隨機對照研究結果支持;2,有非隨機隊列研究結果支持;3,只有個案研究結果

多重耐藥菌的監測系統（信息管理）醫院層面：除了盡可能參加上述層次的監測以外，必須開展以下兩類監測工作。1、定期發布醫院的病原菌和耐藥性情況，為醫院制訂對策和臨床醫生參考提供科學的數據。2、開展個體化監測，如某位MRSA感染者的檢驗、確診、隔離、治療、評估和預后等重點環節。一例嗜麥芽窄食單胞菌

醫院感染的診療經過8歲先心病、手術后10天開始發燒。先后兩年去過6家三甲醫院，花費5萬多使用了許多高檔的抗菌素到某院后，連續抽血培養三次（普通需氧樹脂血瓶、普通厭氧樹脂血瓶、嬰兒樹脂血瓶，間隔15分鐘）篩查對象所有住院病人耐藥細菌監測流程

篩查部位鼻前庭咽后壁腹股溝

篩查時間住院48h內每隔2/3/7天出院時

常規送檢

結果反饋

病人處置鼻前庭定植病人：局部去定植治療咽后壁定植病人：佩戴面罩？腹股溝定植病人：增加床單清潔頻次

所有定植病人：酒精,病人手部（10次/天）超級傳播者：優先采取接觸隔離措施

耐藥細菌監測及處置流程

陽性病人:終末消毒靶向環境污染監測+抗菌藥使用原則

適當治療1.根據臨床須知指南或用藥經驗選擇藥物;2.病原微生物對所選藥物敏感;3.患者對所選藥物不過敏;4.患者對所選藥物以前無嚴重不良反應。

PaladinoJ.A報告抗菌藥使用原則

充分治療1.給藥劑量必須滿足藥代學和藥效學原則;2.對QNs而言,Cmax/MIC比值應>12;

AUIC對G+應>30,對G-應>125。

PaladinoJ.A報告

抗菌藥使用原則

最佳治療1.所選抗菌藥必須能迅速清除病原菌,對G+AUIC應>175,對G-應>250;2.所選抗菌藥不會促進耐藥菌的發生;3.所選抗菌藥不會引致或受到其他藥物或食物相互作用的不良影響;4.所選抗菌藥具有良好的性/價比

PaladinoJ.A報告多重耐藥菌與抗菌藥物附加損害密切相關MRSAVRE產ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮極少數文獻報道哌拉西林/他唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發生相關AmpC的治療認知和對策ESBLs＋AmpC＝SSBL（超超廣譜β－內酰胺酶）僅有碳青酶烯類敏感若再加上外膜孔道蛋白缺乏則碳青酶烯類也會耐藥從理論上講－－無藥可治！ESBLs的治療認知和對策ESBLs不僅能夠水解青霉素和一、二代頭孢菌素，而且還能夠水解三、四代頭孢菌素和氨曲南等單酰胺類抗生素。即使體外對三、四代頭孢菌素敏感，也應視為耐藥。頭霉菌素類和碳青酶烯類是治療的較理想選擇，β內酰胺類抗生素加酶抑制劑復合物的抗菌活性因藥物不同有一定差異。ESBL流行病學新氣象:控制難度增加

ESBL-菌株增加E.coli

的發生率高于肺克社區病人增加,主要是E.coli健康人糞便攜帶:12/200(6%)E.coliproducedCTX-MUK，17/1000糞便攜帶CTX-M其它腸桿菌科產ESBL增多.遺傳機制復雜克隆傳播、多克隆傳播并存水平基因轉移(plasmids,In-Tn)

多項抗生素干預研究年份作者被替換藥物被替換的頭孢菌素的比例換用的藥物ESBL陽性率降低幅度1993Meyer頭孢他啶73%亞胺培南17→7%1996Rice頭孢他啶50%特治星30%→10%1996Pena三代頭孢83%特治星亞胺培南40%→01998Rahal所有頭孢菌素80%亞胺培南20%→14%1999Landman頭孢噻肟頭孢他啶89%66%氨芐西林/舒巴坦特治星34%→12%2000Patterson頭孢他啶醫院A：71%醫院B：27%特治星A:22%→5%B:10%→5%

產ESBL的腸桿菌科菌的治療

這是一個帶有挑戰性的問題CLSI：正在研測ESBL有必要否定一切B-內酰胺藥嗎？許多委員認為：3-4代頭孢菌素對不同細菌酶有不同強度的水解能力。應該根據實際情況，結合藥品在體內的藥代動力學及藥效學，分別做出PK/PD折點，判斷出合理的R/I/S，發揮各類抗生素的臨床療效

銅綠假單胞菌的治療認知和對策

頭孢他啶MIC

16mg/L;阿米卡星16mg/L，可試用最大、仍安全的劑量

若MIC頭孢他啶256mg/L;阿米卡64mg/，不考慮!

抗生素輪換方法特指在某一預定時間段對某一用藥指征患者采用某一種治療方案，之后的另一預定時間段對同一用藥指征患者換用另一種治療方案；用于輪換的治療方案至少是兩種或兩種以上，且交替使用。抗生素輪換的目的是用新的替代治療方案降低前一治療方案所致的細菌耐藥性，是指在未來的治療中更為有效，降低抗生素的選擇性壓力研究表明，抗生素輪換可引起區域性耐藥菌的流行病學變化。

輪換研究結果（一）Kollef等采用前后對照研究來評價兩種抗生素輪換的結果，前期的患者經驗性使用頭孢他啶的治療敏感的革蘭陰性菌感染，后期對有相同指征的患者輪換使用環丙沙星。結果發現，耐藥革蘭陰性菌引起呼吸機相關性肺炎（VAP）的發生率后期（0.9%）較前期（4.0%）下降（P=0.013），減少頭孢他啶用量可以有效地影響ICU內衍生物菌群的變化。

輪換研究結果（二）Baymond等在外科ICU進行2年的前瞻性隊列研究，探討有計劃地輪換抗生素經驗性治療方案對院內感染發生率及細菌耐藥性的影響。第一年不限制抗生素的使用。第二年，依據感染的種類每3個月輪換使用經驗性抗生素治療用藥，包括環丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、美洛培南、頭孢吡肟。通過不同的藥物組合以提高患者的順應性，降低抗生素的選擇性壓力。結果發現，第一年與第二年相比，抗生素輪換階段耐藥性革蘭陽性球菌感染非常少見（P=0.015），抗生素輪換使感染后粗病死率明顯下降（P<0.001）提示抗生素輪換是影響生存率的獨立因素，可降低外科ICU中感染所致的病死率和細菌耐藥率，是降低ICU患者感染病死率的有效方法。

抗生素替換（干預）是指針對一定范圍內出現的耐藥菌爆發流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性替換原來的抗感染治療方案。用于替換（干預）的抗生素的選擇條件：1、應具有廣譜抗菌活性。2、能覆蓋院內感染的常見細菌；3、對主要（被干預）耐藥菌有效；4、不應選擇出其他耐藥菌；5、具有可靠的臨床療效及安全性；6、符合藥物經濟學原則；8、依據產生耐藥菌暴發流行的細菌不同而選擇不同的用于替換的抗生素。臨床病歷（二）王××，男，47歲，病人ID274×××，鼻咽癌患者，先后五次入院，放療治療后，均發生上呼吸道感染。感染控制科介入以后，首先進行了上呼吸道微生態學監測，實驗室診斷為肺炎克雷伯氏菌過度生長，為此，我們制定了菌群重建，特異性地抑制肺炎克雷伯氏菌的過度生長的方案，要求患者用“酸性氧化電位水每日6次瀨口、滴鼻，連續三周，臨床病歷（二）同時口服“泛福舒膠囊”，每日空服一粒，連續10天后，停用20天，連續3個月，在此期間，我們連續每周進行兩次微生態學監測，從第6周開始，上呼吸道菌群恢復正常，連續三次放療后，均未發生上呼吸道感染。

討論用微生態學理論分析，該患者是一例由上呼吸道菌群失調，導致肺炎克雷伯氏菌縱向易位所引發的內源性感染，是上皮細胞階段的縱向轉移，在臨床上表現為卡他癥狀、水腫與炎癥。我們選用的酸性氧化電位水是一種高性能的環保型化學消毒劑，對局部菌群的微生態學重建，具有快速、顯著的作用；泛福舒膠囊是一種由引起呼吸道感染的8種常見細菌經過分離、培養、裂解，提供的具有免疫活性的細菌溶解產物，具有特異性增強呼吸道粘膜的免疫功能，

討論在本例患者中使用對消除肺炎克雷伯氏菌的過度生長，局部菌群的微生態學重建，具有長遠和根本的作用。需要特別指出的是在本例患者中，上呼吸道分泌物和粘膜的微生態學檢測，為院內感染的病因診斷、預防和治療提供了實驗室的支持，是各項工作開展的前提。臨床病歷（三）某94歲男性患者，1997年后長期住院治療，2003年后為慢性呼吸衰竭氣管切開狀態，有創機械通氣近7年。無褥瘡、無墜積性肺炎、無呼吸機相關