內容肝癌切除術伴高危復發因素聯合索拉非尼的必要性肝癌切除術伴高危復發因素聯合索拉非尼進入PAP的條件第一頁，共四十三頁。

肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留腫瘤有高危復發因素，術后可能發生早期復發

肝癌切除術伴高危復發因素切除術的定義姑息性手術≠減瘤手術第二頁，共四十三頁。術后早期復發的影響因素

腫瘤個數（≥3個）腫瘤大?。ā?cm）分化程度（Ⅲ、Ⅳ級別）

脈管侵犯（肉眼及鏡下癌栓）

AFP濃度

腫瘤破裂手術方式（解剖性or非解剖性）切緣距離（＜1cm）

—腫瘤細胞殘留可能為主要原因第三頁，共四十三頁。BCLC分期第四頁，共四十三頁。消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級手術切除在肝癌治療中的實際應用手術治療？多吉美?第五頁，共四十三頁。超指南手術在肝癌臨床治療中普遍應用中晚期患者選擇接受手術的比例A期B期D期我國中晚期肝癌患者多見C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中國肝癌特征和治療現狀調查第六頁，共四十三頁。

判別證據的主體不同醫生的技術水平不同患者的需求不同

原因分析我國國情不能照搬使用BCLC分期第七頁，共四十三頁。我院BCLC分期B、C期患者手術切除結果

n=551，平均隨訪27.8月1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5%

1，3，5年DFS:

48.2%，30.3%，24.0%SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)stagingYangT,etal.JCancerResClinOncol2012;138:1121-9

第八頁，共四十三頁。臺灣長庚醫院B、C患者手術切除結果

n=478，平均隨訪25.9個月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

第九頁，共四十三頁。術后伴高危復發因素多為早期復發

我院資料StageB+C（n=551)，平均隨訪27.8月373例復發（73.0%），平均復發時間10.5個月

臺灣長庚醫院資料

StageB+C（n=478)，平均隨訪25.9個月331例復發（69.2%），平均復發時間6個月第十頁，共四十三頁。StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治療手段結果第十一頁，共四十三頁。早期肝癌術后生存情況（

EHBH,n=2367,φ≤5cm）58.272.390.015753-566.177.193.1792<35y3y1y總體生存率(%)n腫瘤大小（cm）第十二頁，共四十三頁。術后5年復發率≥80%早期復發：術后2年內占2/3；腫瘤細胞殘存晚期復發：術后2年以上肝炎病毒活動，腫瘤再發術后復發仍是影響肝癌治療效果的最大問題第十三頁，共四十三頁。

早期復發晚期復發分子病理學研究

早期復發癌多為單克隆起源,腫瘤轉移;晚期復發癌為常為多克隆起源,新生腫瘤可能。第十四頁，共四十三頁。哪些原因是造成復發率高？非根治性切除術存在的問題復發率病理切緣陽性病灶11年內82%術后DSA造影有殘存陽性病灶21年內87.2%合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓34個月78.3%病理證實淋巴結轉移42年100%肝腫瘤破裂，臨近器官侵犯51年61%腫瘤數目≥3個66個月60%術后2個月AFP未降至正常范圍74個月80%肝癌非根治性手術存在隱憂——術后復發率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.第十五頁，共四十三頁。

AFP異常腫瘤數目≥3合并脈管癌栓和/或膽管癌栓肝腫瘤破裂切緣（+）DSA造影殘存病灶淋巴結轉移生存期短上述一系列問題導致姑息術后患者復發率高，生存期短復發率高第十六頁，共四十三頁。

切除術后伴高危復發因素抗復發治療至關重要多學科聯合有助于提高治療效果

第十七頁，共四十三頁。目前根治性切除術后預防復發的措施術前TACE術后TACE系統化療免疫調節干擾素效果

？第十八頁，共四十三頁。肝癌的分子靶向治療索拉非尼既往隨機對照研究表明索拉非尼在一定程度上延長晚期肝癌病人的生存時間，但對肝癌術后抗復發方面的作用尚待進一步證實第十九頁，共四十三頁。索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰劑

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究風險比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風險比

HR:0.68P=0.014索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時間第二十頁，共四十三頁。索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著Asia-Pacific研究SHARP研究OS的風險比P

值OS延長百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風險比P

值TTP延長百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％LlovetJM,etal.SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed2008;359:378–90.ChengA-L,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.LancetOncol.2009,10:25-34.第二十一頁，共四十三頁。晚期HCC的標準治療——索拉非尼多個國際性權威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標準治療索拉非尼可作為晚期HCC患者的標準用藥

推薦索拉非尼為不能手術和晚期HCC患者的標準治療首選

推薦索拉非尼為BCLCC期HCC患者的標準治療索拉非尼是第一個被證實可改善晚期HCC患者生存的藥物亞太地區肝臟學會第二十二頁，共四十三頁。手術切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯合已成為中晚期肝癌的重要治療策略3211.服藥前2.服藥2個月后3.服藥5個月后術后復發行TACE+Sorafenib治療病例一第二十三頁，共四十三頁。病例2治療經過2010年7月6日，行TACE治療2010年7月10日開始口服Sorafenib此后一直未行其它治療，肝內病灶穩定14月后復查肝內病灶仍穩定，但右肺出現一直徑1cm轉移灶總生存2年第二十四頁，共四十三頁。治療前CT表現病例2第二十五頁，共四十三頁。治療10個月后CT表現TACE+索拉非尼第二十六頁，共四十三頁。治療15個月后的CT表現TACE+索拉非尼第二十七頁，共四十三頁。病例3術后3月雙肺多發轉移，肝內無明顯病灶服Sorafenib1月后，肺內病灶縮小、減少目前仍在隨訪中一月后第二十八頁，共四十三頁。病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后第二十九頁，共四十三頁。抗復發治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點

PAP計劃探索姑息手術后早期應用索拉非尼

能否延緩腫瘤復發、提高生存率第三十頁，共四十三頁。理論依據：

HCC術后復發機制第三十一頁，共四十三頁。腫瘤的復發轉移就像是種子播種于土壤種子即殘余腫瘤細胞，而腫瘤復發轉移的器官/組織為土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息術僅能處理部分局部問題，卻無法針對殘余的“種子”和“土壤”發揮作用土壤種子殘余腫瘤細胞微小病灶循環腫瘤細胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可彌補姑息性切除術的不足第三十二頁，共四十三頁。索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制腫瘤細胞增殖（抑制種子生長）處理殘余腫瘤細胞微小病灶循環腫瘤細胞抑制腫瘤血管生成（使土壤貧瘠）索拉非尼的雙重抗腫瘤作用第三十三頁，共四十三頁。HCC術后復發機制

–腫瘤細胞增殖研究發現肝癌部分切除后，再生肝臟中肝細胞生長因子

HGF、轉化生長因子TGF-α等表達顯著升高1HGF、TGF-α可激活殘存肝癌細胞內Raf-MEK-ERK信號通路導致細胞增殖這是腫瘤細胞增殖的關鍵通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.第三十四頁，共四十三頁。HCC術后復發機制

–腫瘤血管生成血管內皮生長因子VEGF、PDGF等可促進腫瘤血管生成高VEGF水平與HCC疾病進展及不良預后相關高基線血清VEGF水平與較短的復發時間DFS,及OS呈相關性1這是腫瘤血管生成的關鍵通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.第三十五頁，共四十三頁。HGF血管內皮細胞腫瘤細胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同時靶向抑制腫瘤細胞增殖及血管生成第三十六頁，共四十三頁。索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術后復發及轉移索拉非尼減少術后復發率：索拉非尼組復發率低于對照組，復發時間長于對照組FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼顯著抑制術后轉移：對照組術后轉移率大于治療組腹部轉移率復發率第三十七頁，共四十三頁。隨訪2年n=30一項雙臂開放對照Ⅱ期研究：索拉非尼對肝癌切除術后早期復發的作用試驗設計入組標準：分化不良單個腫瘤微血管侵潤衛星灶對照組

（n=16）對照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者組織學分級3級，44%患者存在微血管侵潤，75%患者存在衛星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學分級3級，79%患者存在微血管侵潤，79%患者存在衛星灶終點指標：無復發生存期；入組患者每2月評估一次療效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCC