、目的:穩定性試驗管理規程編寫/修訂人/日期年月曰部門/姓名品質部/第一審核人/日期年月曰部門/姓名品質部/第二審核人/日期年月曰部門/姓名品質部/批準人/日期年月曰部門/姓名質量受權人/執行日期2016年11月01日頒發部門品質部分發部門品質部簽收/日期：建立完善的穩定性試驗管理制度，為藥品的生產、包裝、儲存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據，以保障藥品的安全有效。并且通過持續穩定性考察檢測在有效期內藥品的質量，并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。二、范圍：適用于公司所有產品的穩定性試驗。三、 職責：品質部：負責穩定性試驗樣品的取樣、管理、檢驗、記錄及報告。質量受權人：及時掌握產品質量穩定性情況，對異常情況采取糾正預防措施，并組織實施。四、內容：穩定性試驗管理員由品質部授權負責穩定性試驗的管理工作，在做穩定性試驗前必須先制定穩定性試驗方案由品質部負責人批準后，按照方案進行穩定性的試驗。穩定性類型及考察條件藥品穩定性分為：影響因素試驗、加速試驗、長期試驗三種。2.1.1影響因素試驗高溫試驗：供試品開口后置于適宜的潔凈容器中，于 60C的試驗條件下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，按穩定性考察項目進行檢測。如樣品發生顯著變化（含量低于規定限度）則在40C條件下同法進行試驗。若60C無明顯變化，不再進行40C試驗。高濕試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，于 25C、相對濕度90狀5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性考察項目進行檢測。 同時應準確稱量實驗前后樣品的重量，以考察樣品的吸濕潮解性能。 （若吸濕增重5%以上，則應在25C，相對濕度75%±5%下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求， 則不再進行此條件的試驗。）強光照射試驗：供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500LX士500LX的條件下放置10無于第5天和第10天取樣，按穩定性考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。2.1.2加速試驗：供試品在溫度40C±2C,相對濕度75士5%勺試驗條件下放置，分別于0,1,2,3,6個月時取樣，按穩定性考察項目進行檢測。如在 6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則增加中間條件的試驗，試驗條件溫度 30士2C,相對濕度65士5%同法進行6個月試驗。長期試驗：長期試驗是在接近藥物的實際儲存條件下進行，其目的為制訂藥物的有效期提供數據。供試品在溫度 25C±2C,相對濕度60%士10%勺條件下放置，分別于0,3. 6,9,12,18,24,36,48個月……，按穩定性考察項目進行檢測。上市后穩定性：持續穩定性考察、承諾穩定性試驗持續穩定性考察條件等同于長期穩定性試驗承諾穩定性試驗條件為加速試驗和長期穩定性試驗穩定性試驗樣品考察原則新產品投產或最初通過生產驗證（每一規格、每一內包裝形式）的3批產品需做長期和加速穩定性試驗。重大變更（生產設備、原輔料變更、工藝調整等）或生產和包裝有重大偏差的藥品，應增加考察批次，一般應不少于3批。對于重新加工、返工或回收的批次應列入穩定性考察，一般應不少于1批。每一品種的每一種規格、每一內包裝形式的藥品應每年至少選擇 1批做持續穩定性考察，以進一步確認有效期，除非當年沒有生產。試驗用樣品及檢測的要求影響因素試驗用1批樣品進行，加速和長期穩定性試驗用 3批樣品進行。穩定性試驗用供試品按成品取樣操作規程進行取樣進行， 加速試驗和長期試驗樣品的包裝應與上市產品一致或采用模擬包裝。穩定性試驗樣品量根據各產品考察項目而定，不得隨意變更，具體見穩定性試驗樣品樣品必須按照穩定性試驗計劃的試驗點按時取出檢測，并登記相關記錄。取樣時間點間隔為3個月的可以計劃取樣點前 7天或后15天內取出，間隔1年的的可在計劃取樣點前后1個月內取樣檢測，影響因素試驗和加速試驗樣品不允許提前和推遲取樣檢測。影響因素試驗樣品自取樣起3日內內完成檢測，加速試驗和長期試驗樣品自取樣起 1周內完成檢測，對于有效期月試驗點的樣品必須按時取出并進行檢驗。穩定性試驗周期內如質量標準或檢驗方法變更時采用原穩定性方案繼續進行。穩定性試驗樣品要專人專室保管，并按品種、規格、產品批號分別排列整齊，每個考察箱內的品種、批號均應有明顯標志，并易于識別，樣品除檢驗外，不得動用。穩定性考察期滿后一個月內，由穩定性試驗管理員填寫銷毀申請表，經部門負責人批準后進行銷毀并填寫銷毀記錄。5.穩定性試驗方案和計劃穩定性試驗方案：根據考察原則建立各個產品的穩定性試驗方案，由品質部經理批準后實施，在方案中應明確考察品種及批次數、檢驗方法依據及方法，合格標準，考察時間點，樣品貯存條件，考察項目等，考察項目可依據《中國藥典》2015版四部中《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》制定，詳見穩定性試驗檢驗項目表，如考察項目少于質量標準中全檢的項目應說明理由。穩定性試驗計劃：每年年初依據本年度的生產計劃制訂年度穩定性試驗計劃，確定本年度將進行的和可能要增加進入穩定性試驗程序的品種。6.結果分析與評估報告各試驗點的檢驗結果應進行統計，有實驗數據的應列出具體數值，每年應對各個產品的穩定性數據進行統計和分析，并進行含量、雜質等的趨勢分析。穩定性試驗結束后，應對檢驗數據進行統計和分析，完成穩定性考察報告并對相關記錄存檔。6.2.1評估報告的要求：報告內容：應包括產品信息（包括產品基本信息、產品的批次及其生產信息）、考察指標與合格標準、考察過程概述、考察過程出現的偏差與處理情況、數據統計與趨勢分析、考察結論、附表（包括試驗數據匯總表、統計趨勢分析圖表）等。

報告的時限要求：按計劃完成所有時間點的樣品試驗后，考察管理人員應在檢測完成后1個月內完成數據的匯總、統計與趨勢分析及考察報告。應報告品質部負責人并對其進行必要時應當實時召回，調查結果以及采及晶型、水分等超出標準規定。應報告品質部負責人并對其進行必要時應當實時召回，調查結果以及采及晶型、水分等超出標準規定。藥瓶顯著變化包含內容：性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定含量測定超出標準規定有關物質如降解產物、異構體等超出標準規定644結晶水發生變化7.貯存設備要求樣品應有足夠的貯存空間7.2用于穩定性試驗樣品貯存的設備應按要求進行確認、校正及定期維護，確保設備處于穩定的狀態。7.3樣品貯存設備必須進行溫濕度監控，監控必須正確記錄。設備應有報警提示，如過發生控制系統故障失控，必須采取相應措施并對異常情況及時記錄和調查。7.3.1設備或者設施故障：用于穩定性試驗樣品貯存的設備發生故障時，留樣管理員應緊急通知設備管理或維修人員到設備現場進行確認，制定故障維修方案，明確設備維修時間，并給設備貼“設備故障”狀態標識。確認設備無法在較短的時間內修復時，應及時采取以下應急措施：7.3.1.1啟動備用設備；委托具備貯存條件的企業臨時為我公司保存樣品；7.3.1.3降低樣品的貯存條件至25C/自然環境溫度。7.3.2停電：樣品貯存管理人員接到停電通知或者發現臨時停電，應立即跟相關人員聯系，確認停電時間（30分鐘）；確認停電時間長于設備無電狀態能夠貯存條件的時間時，應及時采取以下應急措施：7.3.2.1啟動備用電源；委托具備貯存條件的企業臨時為我公司保存樣品；7.3.2.3降低樣品的貯存條件至25C/自然環境溫度。發生異常情況后樣品處理要求：當由于異常情況，需要對樣品進行轉移或者降低貯存條件時，應及時將所有的相關情況詳細地記錄在樣品貯存臺賬中；在穩定性試驗報告中應總結發生的各種異常情況及其樣品處理方法，評估異常情況及其樣品處理方法對試驗結果的影響。當采取的應急措施對考察結果可能有影響時，應適當延長考察期限或者改變監測頻率，必要時可以終止受影響的相關批次樣品的考察計劃。產品質量異常情況：8.2.1在有效期內出現樣品檢驗不合格時，首先由QC主管組織展開00S調查（性狀不合格除外），確認檢驗數據的可靠性；確定為樣品檢驗不合格時， QC主管立即通知QA主管，由QA主管組織相關人員按照相關程序組織調查與后續處理工作；最后， QC主管確定是繼續考察還是停止考察。8.2.2在考察過程中樣品檢驗結果出現異常趨勢時， 首先展開00T調查，確定檢驗數據的可靠性和趨勢分析方法的科學性；確定異常趨勢可能導致產品在有效期內出現樣品不合格時，QC主管立即通知QA主管，由QA主管組織相關人員按照相關程序組織調查與后續處理工作；最后，QC主管組織相關

人員按照相關程序調查與后續處理工作；最后，QC主管確定是繼續考察還是停止考察，決定停止考察的批次應按要求起草考察報告。9.穩定性試驗記錄：考察過程產生的檢驗記錄應按產品整理保存，在該批次完成考察后，將所有相關的檢驗記錄作為穩定性試驗評估報告附件統一整理、裝訂和歸檔交由文件管理員保管。五、參考文獻：藥品生產質量管理規范（2010年修訂）六、相關文件：EK/SMP-QC0006留樣管理規程七、相關記錄：EK/REC-QC020持續穩定性考察產品發放記錄EK/REC-QC021銷毀記錄EK/REC-QC090銷毀申請表EK/VR-QC0400持續穩定性考察報告八、變更記錄及原因:版本號執行日期文件編號文件復審日期變更原因、依據及內容012013年01月01日EK/SMP-QC00072016年01月01日前新制定022015年12月01日EK/SMP-QC00072017年12月01日前文件復審更新032016年11月01日EK/SMP-QC00072018年11月01日前文件復審更新附錄：各品種穩定性考察項目原料藥品種：序號名稱考察項目

序號名稱考察項目1甘油性狀含量顏色一甘醇、乙一醇與其他雜質

2蓖麻油性狀含量酸值----3醋酸性狀含量乙醛———4稀鹽酸性狀含量------5甲醛性狀含量------6松節油性狀含量------7濃氨溶液性狀含量------8磺胺嘧啶銀性狀含量干燥失重有關物質--9硝酸銀性狀含量------10枸櫞酸鈉性狀含量干燥失重----11無水碳酸鈉性狀含量干燥失重----12亞硝酸鈉性狀含量干燥失重----13弱蛋白銀性狀含量------14硫酸鋅性狀含量------15硫酸銅性狀含量干燥失重----16高錳酸鉀性狀含量------17氨基己酸性狀含量干燥失重有關物質——18咖啡因性狀含量熔點干燥失重有關物質19茶堿性狀含量干燥失重有關物質--20氨茶堿性狀含量有關物質水分--21二羥丙茶堿性狀含量熔點干燥失重有關物質22膽茶堿性狀含量熔點干燥失重有關物質23酚磺乙胺性狀含量熔點干燥失重氫醌24依托紅霉素性狀含量熔點水分游離紅霉素25阿莫西林性狀含量水分有關物質阿莫西林聚合物：26磺卞西林鈉性狀含量水分有關物質磺卞西林聚合物27硼砂性狀含量------28硼酸性狀含量------29尿素性狀含量熔點----30依地酸鈣鈉性狀含量水分----31爐甘石粉性狀含量------32氧化鋅性狀含量熾灼失重----33鹽酸溴己新性狀含量有關物質干燥失重--輔料品種:序號名稱考察項目1黃凡士林性狀熔點------2白凡士林性狀熔點------3甘油（供注射用）性狀含量 水分 有關物質 醛與還原性物質顏色4丙二醇性狀含量水分有關物質--5輕質液狀石蠟性狀相對密度------6聚山梨酯80性狀酸值水分----7單、雙硬脂酸甘油酉旨性狀酸值游離甘油----

8混合脂肪酸甘油酯性狀酸值熔點----9八角回香油性狀含量----10精制玉米油性狀相對密度酸值----11水楊酸甲酯性狀含量------12硫酸性狀含量|含量------13丁香油性狀F------14肉桂油性狀含含量------15大豆油性狀—酸值D水分折光率16三氯甲烷性狀F------17鹽酸性狀含餾程------18乙醇性狀耗對密度吸光度----19乙二胺性狀P------20磷酸性狀含含量------21苯甲醇性狀含量水分有關物質22二甲基亞砜性狀1水分不揮發殘留物--23枸櫞酸性狀含1量含量水分----24氫氧化鈉性狀含量------25無水亞硫酸鈉性狀含量硫代硫酸鹽----26亞硫酸氫鈉性狀含量硫代硫酸鹽----27焦亞硫酸鈉性狀含量硫代硫酸鹽----28苯甲酸鈉性狀含量干燥失重溶液的澄清度與顏色--29十二烷基硫酸鈉性狀總醇量------30爐甘石粉性狀r彳正+卜------31硬脂酸性狀鈣鹽酸值水溶性酸含量--32硬脂酸鎂性狀:干燥失重「含量「----33羊毛脂性狀熔點干燥失重----34無水枸櫞酸性狀熔點水分含量--35枸櫞酸鉀性狀水分含量----36依地酸二鈉性狀含量------37蔗糖性狀比旋度------38氫氧化鉀性狀含量------39L-酒石酸性狀含量干燥失重----40聚乙二醇400性狀凝點水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量41聚乙二醇600性狀凝點水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量

42聚乙二醇1000性狀凝點水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量43聚乙二醇1500性狀凝點水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量44聚乙二醇4000性狀凝點水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量45聚乙二醇6000性狀凝點水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量46阿司帕坦性狀含量干燥失重有關物質--47環拉酸鈉性狀含量干燥失重----48羥苯乙酯性狀含量熔點干燥失重有關物質49山梨酸性狀水分含量熔點50羧甲淀粉鈉性狀含量干燥失重——51硫酸鈣性狀含量熾灼失重----52硬脂酸聚烴氧（40）酯性狀酸值----53乳糖性狀含量有關物質水分--54甜菊素性狀含量干燥失重----55山梨酸鉀性狀含量干燥失重----56膽固醇性狀熔點干燥失重含量--57L-蘋果酸性狀水分含量有關物質--58羧甲基纖維素鈉性狀含量干燥失重----59十六醇性狀熔點:含量：----60十八醇性狀熔點含量----61十六十八醇性狀熔點含量----62醋酸鈉性狀含量干燥失重----63二氯叔丁醇性狀熔點水分含量--64泊洛沙姆188性狀水分------65乳酸性狀r顏色----66香蘭素性狀干燥失重熔點----67海澡酸鈉性狀干燥失重------68玉米朊性狀含量干燥失重----

69棕氧化鐵性狀含量------70木薯淀粉性狀干燥失重------71二氧化硅性狀含量干燥失重----72海澡酸性狀含量干燥失重----73丁酸性狀含量色狀的檢定——74二氧化鈦性狀干燥失重含量----75糊精性狀干燥失重------76聚丙烯酸樹脂n性狀干燥失重------77聚丙烯酸樹脂川性狀:干燥失重------78聚丙烯酸樹脂W性狀干燥失重------79聚維酮K30性狀水分含氮量----80聚乙烯醇性狀:干燥失重:水解度：----81羥丙甲纖維素性狀干燥失重------82低取代羥丙纖維素性狀干燥失重------83軟皂性狀水分------84微晶纖維素性狀干燥失重------85油酸性狀酸值凝點----86預膠化淀粉性狀:干燥失重------87月桂氮卓酮性狀［相對密度己內酰胺與有關物質--88蔗糖硬脂酸酯性狀:干燥失重------89正丁醇性狀水分相對密度----90倍他環糊精性狀「干燥失重含量----91花生油性狀酸價比重----92DL-酒石酸性狀［干燥失重「含量：----93纖維醋法酯性狀水分含量游離酸--94可可粉性狀水分------95單糖漿性狀相對密度------96無水乙醇性狀水分密度乙醇質量分數--97石蠟性狀熔點------98紫氧化鐵性狀熾灼失重:含量----99蟲白蠟性狀熔點------100瓊脂性狀干燥失重------101紅氧化鐵性狀:熾灼失重含量----102黃氧化鐵性狀:熾灼失重含量----103甲基纖維素性狀干燥失重含量----104二丁基羥基甲苯性狀水分:有關物質含量熔點105羥苯丙酯性狀熔點:有關物質「干燥失重含量：106硫柳汞性狀干燥失重含量107硫酸銨性狀含量------108麥芽糖性狀:有關物質:含量;水分109日落黃性狀干燥失重含量----品名（原料藥）成品持續加速影響品名（原料藥）成品持續加速影響鹽酸溴己新200g100g100g100g無水碳酸鈉1000g200g100g100g硝酸銀100g60g50g50g爐甘石粉1000g300g100g100g磺胺嘧啶銀100g110g100g100g亞硝酸鈉1000g200g100g100g磺芐西林鈉200g120g100g100g硫酸銅1000g200g100g100g酚磺乙胺200g120g100g100g硫酸鋅1000g200g100g100g甘油1500g1500g700g700g咼錳酸鉀1000g100g50g50g蓖麻油1000ml500ml200ml200ml氨基己酸200g200g100g100g醋酸1000ml500ml200ml200ml膽茶堿200g50g50g50g稀鹽酸1000ml1500ml300ml300ml二羥丙茶堿200g110g100g100g甲醛1000ml500ml200ml200ml硼砂1000g100g50g50g松節油1000ml1000ml200ml200ml硼酸1000g100g50g50g濃氨溶液1000ml500ml200ml200ml尿素1000g100g50g50g枸櫞酸鈉1000g300g100g100g依地酸鈣鈉1000g200g100g100g茶堿200g120g100g100g氧化鋅400g200g100g100g氨茶堿100g60g50g50g輔料藥（成品、持續穩疋性考祭、加速試驗）取樣量品名（輔料藥）成品持續加速影響品名（輔料藥）成品持續加速影響晶纖維素1000g500g100g100g羧甲淀粉鈉1000g200g100g100g聚山梨酯801000ml1000ml300ml300ml羧甲基纖維素鈉1000g200g100g100g硬脂酸1000g400g200g200g二氯叔丁醇1000g200g100g100g硬脂酸鎂200g200g100g100g醋酸鈉1000g500g100g100g羊毛脂1000g300g100g100g硫酸鈣1000g200g100g100g無水枸櫞酸1000g300g100g100g混合脂肪酸甘油酯（硬脂）1000g600g200g200g枸櫞酸鉀1000g200g100g100g硬脂酸聚烴氧（40）酯1000g500g100g100g依地酸二鈉1000g200g100g100g乳糖1000g500g100g100g蔗糖1000g300g100g100g磷酸1000g200g100g100g羥丙甲纖維素1000g500g500g500g十六醇1000g500g100g100g二氧化鈦1000g500g100g100g十八醇1000g500g100g100g聚乙二醇15001000g500g300g300g十六十八醇1000g500g100g100g聚乙二醇40001000g500g300g300g山梨酸鉀1000g200g100g100g聚乙二醇60001000g600g300g300gL-蘋果酸1000g500g100g100g阿司帕坦1000g300g100g100g單、雙硬脂酸甘油酯1000g700g500g500g環拉酸鈉1000g500g100g100g聚丙烯酸樹脂H200g200g100g100g附錄：產品持續穩定性考察數量表110莧菜紅110莧菜紅性狀干燥失重含量----111胭脂紅性狀干燥失重含量----112富馬酸性狀水分含量馬來酸及其他有關物質113巴西棕櫚蠟:性狀熔點酸值----114異丙醇性狀水分苯與有關物質——115乙酸乙酯:性狀水分有關物質含量—116果膠性狀干燥失重------原料藥（成品、持續穩定性考察、加速試驗、影響因素試驗）取樣量羥苯乙酯山梨酸

大豆油苯甲醇氫氧化鉀L-酒石酸乙二胺聚乙二醇400聚乙二醇600聚乙二醇1000海藻酸鈉甜菊素八角茴香油精制玉米油水楊酸甲酯硫酸丁香油肉桂油正丁醇低取代羥丙纖維素十二烷基硫酸鈉輕質液狀石蠟苯甲酸鈉白凡士林甘油（供注射用）丙二醇二氯甲烷1000g1000g1000ml1000g1000g1000g1000ml1000ml1000ml1000g1000g1000g1000ml1000ml1000ml1000g1000ml1000ml1000ml1000g1000g1000ml1000g2000g1500g1000ml1000ml20