早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的病因進(jìn)展和臨床診斷要點(diǎn)早產(chǎn)兒的存活率和生存質(zhì)量的改善是本世紀(jì)新生兒醫(yī)學(xué)重點(diǎn)攻克的國(guó)際性目標(biāo)之一。目前腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）E成為早產(chǎn)兒腦損傷的最主要類型。在早產(chǎn)兒的發(fā)生率高達(dá)26%--60%。除了早期死亡外,存活患兒中,約10%可出現(xiàn)痙攣性運(yùn)動(dòng)缺陷即腦癱,25%~50%呈現(xiàn)認(rèn)知、行為缺陷或輕度的運(yùn)動(dòng)障礙,是早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)和智力發(fā)育障礙的最主要原因。迄今對(duì)PVL的發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)尚認(rèn)知不多;對(duì)PVL尚無(wú)有效的治療和預(yù)防方法。本文將主要從神經(jīng)生物學(xué)角度探討PVL的病因進(jìn)展,并討論P(yáng)VL的臨床診斷要點(diǎn)。PVL的病因進(jìn)展目前從病理上已明確,PVL分為局部PVL和彌漫性PVL。局部PVL與嚴(yán)重缺血有關(guān),主要引起局部白質(zhì)的少突膠質(zhì)細(xì)胞（OL）前體壞死和形成囊腔。常見病變位于側(cè)腦室三角部和枕角的周圍白質(zhì)（視區(qū)）、側(cè)腦室前角和體部的周圍白質(zhì)（半卵圓區(qū)）以及側(cè)腦室額角的周圍白質(zhì)（聽區(qū)）。彌漫性腦白質(zhì)損傷則認(rèn)為與輕度缺血有關(guān),主要引起OL前體彌漫性損傷和凋亡性死亡,少見出現(xiàn)大的囊腔變化。在臨床上,局部PVL患兒主要表現(xiàn)痙攣性肢體癱瘓即腦癱,彌漫性PVL患兒則主要表現(xiàn)認(rèn)知、行為缺陷和輕度運(yùn)動(dòng)障礙。無(wú)論是局部或彌漫性PVL,其根本的病理改變即為腦白質(zhì)部位OL前體的受損和丟失,致使腦白質(zhì)內(nèi)髓鞘不能形成,臨床上呈現(xiàn)腦癱和智能落后等后遺癥。從神經(jīng)生物學(xué)角度探討PVL的病因，目前認(rèn)識(shí)到至少有3個(gè)主要的相互制約的因素與早產(chǎn)兒發(fā)生PVL有關(guān)。其中前兩個(gè)因素即血管解剖和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損是形成早產(chǎn)兒好發(fā)腦缺血的基礎(chǔ),而主要構(gòu)成早產(chǎn)兒腦白質(zhì)的OL前體對(duì)缺血、感染所具有的特殊易損性,是早產(chǎn)兒好發(fā)PVL的第3個(gè)主要因素。血管解剖因素正常人類早產(chǎn)兒腦白質(zhì)的血流量極低,其腦白質(zhì)的血流量?jī)H為皮質(zhì)和灰質(zhì)血流量的25%。應(yīng)用膠體注射放射顯影技術(shù),可清晰顯示早產(chǎn)兒的腦室周圍系大腦前、中、后動(dòng)脈的終末供血區(qū)域。在胎齡24—28周左右,由于血管發(fā)育不成熟,短穿支較少,長(zhǎng)穿支的側(cè)枝發(fā)育不全,長(zhǎng)、短穿支較少匯合,致使腦室周圍成為腦血流分布最少的部位,一旦全身血壓降低,這些部位最易遭受缺血性損傷,導(dǎo)致早產(chǎn)兒PVL的發(fā)生。其中局部PVL與位于終末供血區(qū)域內(nèi)、長(zhǎng)短穿支動(dòng)脈的遠(yuǎn)端發(fā)育不成熟有關(guān)。彌漫性PVL則主要發(fā)生在個(gè)別長(zhǎng)穿支動(dòng)脈之間的邊緣區(qū)域或短穿支動(dòng)脈的終末區(qū)域。32周以后，隨著血管發(fā)育的日趨成熟,PVL的發(fā)生頻率也因而降低。因此,PVL的發(fā)生與腦室周圍血管的發(fā)育情況有密切關(guān)系，胎齡越小，腦室周圍的血管發(fā)育越不成熟,發(fā)生PVL的可能性也就越大。腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損傷和被動(dòng)壓力腦循環(huán)正常情況下,成熟嬰兒和成人的腦血管具有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能,隨著腦灌注壓的增高或降低,腦血管隨之收縮或擴(kuò)張,使腦組織的正常血供得以維持。臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的早產(chǎn)兒一般具有腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。臨床不穩(wěn)定的早產(chǎn)兒如低氧血癥或高碳酸血癥時(shí),常常引起腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的受損,出現(xiàn)被動(dòng)壓力腦循環(huán),即當(dāng)全身血壓降低時(shí),腦血流也隨之減少。由于早產(chǎn)兒腦白質(zhì)本身的血流量非常低,安全界限窄,因而極易引起腦白質(zhì)的血供終末和邊緣區(qū)的缺血,導(dǎo)致PVL的發(fā)生。被動(dòng)壓力腦循環(huán)的部分原因可能與穿支腦動(dòng)脈的肌層未發(fā)育完善有關(guān)。研究顯示出現(xiàn)被動(dòng)壓力腦循環(huán)的早產(chǎn)兒,其PVL和IVH的發(fā)生率可高達(dá)100%。少突膠質(zhì)細(xì)胞前體對(duì)缺血、感染的特殊易損性在人類早產(chǎn)兒的腦白質(zhì)中存在著3種類型的少突膠質(zhì)細(xì)胞,分別為OL前體、不成熟OL以及成熟0L,后者主要構(gòu)成腦白質(zhì)的髓鞘。在早產(chǎn)兒PVL的好發(fā)期（23—32周），腦白質(zhì)中絕大部分為分化十分活躍的OL前體,因而OL前體是PVL病變中關(guān)鍵的靶細(xì)胞,OL前體的損傷將使腦白質(zhì)的髓鞘化受損,其后遺病理改變必然是缺乏髓鞘化的腦白質(zhì)容量的減小和腦室的增大。缺血-再灌注后可引起反應(yīng)性自由基增加。臨床研究顯示,在有白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒腦脊液中,其過氧化物的含量較無(wú)白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒明顯升高。腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒也常常同時(shí)伴有PVL,除了兩種病變的病因相類似外，出血為腦白質(zhì)提供了鐵的豐富來(lái)源，使形成攻擊OL前體的羥基自由基增多,加重了OL前體對(duì)自由基攻擊的易損性,也是兩種病變常常同時(shí)存在的主要原因。在腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒腦脊液中存在較高濃度的游離鐵也可證實(shí)這一點(diǎn)。谷氨酸在PVL的發(fā)病機(jī)制中也具有潛在的重要作用。缺氧缺血引起細(xì)胞外谷氨酸驟增,通過受體介導(dǎo)或非受體介導(dǎo)兩種途徑,可以導(dǎo)致OL前體死亡。尤其細(xì)胞外谷氨酸通過激活谷氨酸-胱氨酸交換機(jī)制,使細(xì)胞內(nèi)胱氨酸大量消耗,谷胱甘肽的合成受損,致使不能消除自由基的毒性，引起自由基攻擊后OL前體的死亡。系列研究顯示，母/胎感染、炎癥、細(xì)胞因子與OL前體的死亡亦有關(guān)聯(lián)。對(duì)OL前體培養(yǎng)研究中,細(xì)胞因子或其他細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)OL前體可造成直接損傷。對(duì)新生動(dòng)物腦內(nèi)注射內(nèi)毒素1—2h后，可引起腦白質(zhì)血流量的降低和白質(zhì)壞死。內(nèi)毒素所引起的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng),可引起某些細(xì)胞因子（如TNF-a）和其他一些化合物（如NO）的釋放,致使血管內(nèi)皮紊亂,腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損,從而造成缺血性腦室周圍白質(zhì)損傷。在無(wú)感染存在的情況下,細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞的作用在PVL的發(fā)病機(jī)制中也不容忽視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),缺血—再灌注可迅速引起細(xì)胞因子的分泌、巨噬細(xì)胞和炎性細(xì)胞的活動(dòng)、黏附和移行,這些炎性反應(yīng)對(duì)于發(fā)育中的OL尤其有害,是攻擊OL前體的自由基產(chǎn)生原因之一。臨床診斷要點(diǎn)容易發(fā)生PVL的對(duì)象PVL多發(fā)生在存活至少1周以上、曾出現(xiàn)過心肺功能紊亂的極不成熟兒中。胎齡越低，發(fā)生PVL的概率越高。早期臨床癥狀可不明顯,有時(shí)表現(xiàn)較為抑制,反應(yīng)淡漠,肌張力低下,少見發(fā)生驚厥。常在常規(guī)頭顱B超篩查中,無(wú)意發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)有囊腔性改變。鑒于PVL的臨床癥狀多不典型，臨床上凡具有下列情況之一的早產(chǎn)兒均宜考慮有發(fā)生PVL的可能:①胎齡24—32周，尤其胎齡小于28周的極不成熱兒;②有宮內(nèi)缺血缺氧或出生時(shí)窒息史；③生后曾出現(xiàn)心肺功能紊亂;④曾進(jìn)行機(jī)械通氣治療。影像診斷PVL的確診必須依賴于影像診斷。頭顱B超為首選影像診斷方法。可明確早期和晚期局部PVL。早期局部PVL在冠狀切面中表現(xiàn)為，在側(cè)腦室外上方呈雙側(cè)對(duì)稱性倒三角形回聲區(qū),在矢狀切面中,回聲區(qū)主要分布在側(cè)腦室的外上方。數(shù)周后，原回聲增強(qiáng)區(qū)轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥赑VL的多發(fā)小囊腔改變。在B超中通常將局部PVL病程分為四期:①回聲增強(qiáng)期:生后一周左右,表現(xiàn)為腦室周圍PVL病變區(qū)回聲增強(qiáng);②相對(duì)正常期:生后1—3周內(nèi),B超無(wú)明顯異常;③囊腔形成期:最早在生后2周左右出現(xiàn),在原回聲增強(qiáng)區(qū)呈現(xiàn)多個(gè)小囊腔改變;④囊腔消失期:數(shù)月后,小囊腔可消失,側(cè)腦室呈輕度增大。CT和MRI對(duì)局部PVL早期病變的顯示特異性不如B超敏感。在CT中，表現(xiàn)為在腦室周圍呈明顯雙側(cè)對(duì)稱性低密度區(qū)，以側(cè)腦室上外側(cè)最為多見。在MRI中，病變?cè)赥1加權(quán)像上表現(xiàn)為低信號(hào),在T2加權(quán)像上呈高信號(hào)。MRI對(duì)晚期局部PVL的多發(fā)小囊腔改變可很好顯示。CT則對(duì)小囊腔改變不敏感，僅表現(xiàn)為局部密度減低。彌漫性PVL在早產(chǎn)兒生后早期一般很難由頭顱B超及其他影像方法所探查到。MRI則對(duì)晚期彌漫性PVL顯示良好,主要在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為腦白質(zhì)容量減少、腦室增大和髓鞘形成延遲等。臨床上對(duì)所有早產(chǎn)兒（尤其極低出生體重兒）在生后一周內(nèi)均宜常規(guī)進(jìn)行床邊頭顱B超檢查,除了篩查有無(wú)PVL外,還可篩查早產(chǎn)兒好發(fā)的另一種顱內(nèi)病變即腦室內(nèi)出血。宜每1—2周復(fù)查一次，直至出院。在不能開展頭顱B超檢查的情況下，一般不主張?jiān)缙谵D(zhuǎn)運(yùn)早產(chǎn)兒進(jìn)行CT和MRI檢查，以免病情加重。等臨床病情穩(wěn)定后酌情再做相應(yīng)檢查。隨訪和預(yù)后對(duì)PVL早產(chǎn)兒出院后均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪。PVL患兒根據(jù)損傷部位的不同,其后可出現(xiàn)各種后遺癥改變。位于側(cè)腦室前角外上方的局部PYL病變主要引起痙攣性肢體癱瘓,以下肢痙攣性癱瘓多見。位于枕部三角區(qū)的局部PVL病變可引起視補(bǔ)經(jīng)發(fā)育不良，表現(xiàn)為斜視、眼球震顫、視野范圍縮小等。出現(xiàn)認(rèn)知和行為缺陷的患兒,可能主要與彌漫性PVL的病變有關(guān)。近來(lái)報(bào)道一些原因不明的嬰兒痙攣可能與PVL也有一定關(guān)系。PVL患兒隨訪主要觀察項(xiàng)目包括體格發(fā)育、認(rèn)知和行為發(fā)育、視力和聽力發(fā)育以及運(yùn)動(dòng)發(fā)育等情況,尤其應(yīng)觀察有無(wú)痙攣性下肢癱瘓的發(fā)生。每3—6月宜復(fù)查一次頭顱B超,至少進(jìn)行一次MRI檢查。B超和MRI均可很好顯示已呈囊腔改變的局部PVL,MRI對(duì)晚期彌漫性PVI顯示良好。治療和預(yù)防產(chǎn)科水平的提高及圍生保健的廣泛開展,是減少圍生期窒息、早產(chǎn)乃至顱內(nèi)病變發(fā)生的最為重要的措施。根據(jù)PVL的發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)特點(diǎn),維持早產(chǎn)兒正常的腦灌注壓尤其重要。在新生兒早期應(yīng)仔細(xì)關(guān)注血壓和血?dú)獾姆€(wěn)定,防止全身性低血壓、輕度低氧血癥以及明顯的高或低碳酸血癥,避免被動(dòng)壓力腦循環(huán)的發(fā)生。近來(lái)國(guó)外報(bào)道可用近紅外波譜學(xué)早期探測(cè)早產(chǎn)兒腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)的受損情況,利于臨床及時(shí)施治，避免PVL的發(fā)生。預(yù)防自由基攻擊、避免腦白質(zhì)OL前體的受損是防治的另一重點(diǎn)。自由基清除劑維生素E、AMPA拮抗劑、抗凋亡制劑如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子等在臨床應(yīng)用的可行性和有效性,尚待進(jìn)一步研究和證實(shí)。預(yù)防母/胎感染也是預(yù)防PVL發(fā)生的措施之一。隨著對(duì)PVL發(fā)病機(jī)制和OL前體神經(jīng)生物學(xué)的不斷認(rèn)識(shí)，已有不少臨床研究成果見諸報(bào)道,雖然迄今對(duì)PVL尚缺乏有力的治療方案,但有一點(diǎn)可以肯定,聯(lián)合干預(yù)措施將是今后防治早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷最有效的方法。早產(chǎn)兒PVL一直歸于新生兒缺氧缺血性腦病5種病理分型之一,我國(guó)制定的新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)也包括了腦室周圍白質(zhì)軟化這一病變類型。但早產(chǎn)兒PVL與其他腦缺氧缺血的病理改變類型，無(wú)論在病因、發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)生物學(xué)、血管解剖以及臨床表現(xiàn)等諸方面均有明顯的不同，因而今后將早產(chǎn)兒PVL從我國(guó)的缺氧缺血性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中分離出來(lái),另外制定國(guó)內(nèi)早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的診斷標(biāo)準(zhǔn)似有必要,可能將更有利于臨床重視早產(chǎn)兒所特有的顱內(nèi)病變,可對(duì)PVL作早期認(rèn)知和診斷、及時(shí)防治和客觀評(píng)估預(yù)后。治療和預(yù)防產(chǎn)科水平的提高及圍生保健的廣泛開展,是減少圍生期窒息、早產(chǎn)乃至顱內(nèi)病變發(fā)生的最為重要的措施。根據(jù)PVL的發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)特點(diǎn),維持早產(chǎn)兒正常的腦灌注壓尤其重要。在新生兒早期應(yīng)仔細(xì)關(guān)注血壓和血?dú)獾姆€(wěn)定,防止全身性低血壓、輕度低氧血癥以及明顯的高或低碳酸血癥,避免被動(dòng)壓力腦循環(huán)的發(fā)生。近來(lái)國(guó)外報(bào)道可用近紅外波譜學(xué)早期探測(cè)早產(chǎn)兒腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)的受損情況,利于臨床及時(shí)施治,避免PVL的發(fā)生。預(yù)防自由基攻擊、避免腦白質(zhì)OL前體的受損是防治的另一重點(diǎn)。自由基清除劑維生素E、AMPA拮抗劑、抗凋亡制劑如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子等在臨床應(yīng)用的可行性和有效性，尚待進(jìn)一步研究和證實(shí)。預(yù)防母/胎感染也是預(yù)防PVL發(fā)生的措施之一。隨著對(duì)PVL發(fā)病機(jī)制和OL前體神經(jīng)生物學(xué)的不斷認(rèn)識(shí)，已有不少臨床研究成果見諸報(bào)道,雖然迄今對(duì)PVL尚缺乏有力的治療方案,但有一點(diǎn)可以肯定,聯(lián)合干預(yù)措施將是今后防治早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷最有效的方法。早