關(guān)于腦卒中神經(jīng)保護(hù)研究現(xiàn)狀第1頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六急性卒中治療血管再通重癥救護(hù)神經(jīng)保護(hù)并發(fā)癥控制功能恢復(fù)梗死核心缺血區(qū)半暗帶低灌注第2頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六

指任何拮抗、阻斷或減緩導(dǎo)致不可逆缺血損傷的有害生化或分子事件過(guò)程的單個(gè)策略或聯(lián)合策略。神經(jīng)保護(hù)定義第3頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六低溫保護(hù)技術(shù)藥物腦保護(hù)作用神經(jīng)干細(xì)胞技術(shù)

神經(jīng)芯片技術(shù)

神經(jīng)保護(hù)的策略

保護(hù)機(jī)理：①阻斷神經(jīng)細(xì)胞損害因子(Calcium、Glutamate、Freeradicalsetc)②增加神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)因子(NGFs、GM1、Mgetc)③調(diào)節(jié)信使轉(zhuǎn)遞④調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)表達(dá)（Nogoetc)第4頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六TheIschaemicCascadeVesselocclusionISCHAEMIAEndogenousthrombolysisFreeradicalsGluNMDAVoltagegatedCaentryApoptosisCELLDEATHInflammatoryresponseNoReflow

第5頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六TheischaemiccascadeVesselocclusionISCHAEMIAEndogenousthrombolysisFreeradicalsGluNMDAVoltagegatedCaentryApoptosisCELLDEATHInflammatoryresponseNoReflow

第6頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六神經(jīng)保護(hù)劑作用種類(lèi)

對(duì)抗、阻斷或減少缺血產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)興奮性氨基酸：谷氨酸鹽鈣跨膜內(nèi)流自由基凋亡炎性反應(yīng)膜損傷第7頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六興奮性毒性是指因興奮性氨基酸受體激活引起的神經(jīng)元死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)都以興奮性毒性開(kāi)始發(fā)生時(shí)間極短（數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)）治療比較困難興奮性毒性第8頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六梗死周?chē)O化

（periinfarctdepolarization,PID）缺血灶中心觸發(fā)去極化，以不規(guī)律間歇擴(kuò)散到梗死周?chē)鷧^(qū)，使梗死中心擴(kuò)展到半暗區(qū)時(shí)間窗：0h-12h(?)第9頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六炎癥炎癥是由級(jí)聯(lián)反應(yīng)大量細(xì)胞毒性成分誘導(dǎo)的氧自由基和其它介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和致炎癥酶原產(chǎn)生的結(jié)果時(shí)間窗：6h-24h(?)第10頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六程序性細(xì)胞死亡

（programmedcelldeath,PCD）PCD是腦缺血觸發(fā)的另一類(lèi)型細(xì)胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis）時(shí)間窗：數(shù)天-數(shù)周第11頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六鈣通道阻滯劑尼莫地平在動(dòng)物模型中有神經(jīng)保護(hù)作用，但大量臨床試驗(yàn)的確切療效有不同意見(jiàn)國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)效，且因低血壓而中止試驗(yàn)以前認(rèn)為缺血后6-12h應(yīng)用有效，12- qqqqqq ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ48h無(wú)效，48h后效果更差目前認(rèn)為不確切第12頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六鈉離子通道阻滯劑阻斷電壓依賴(lài)性鈉通道，抑制EAAs釋放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（BW619C89、BW1003C87）卡馬西平，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效第13頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六鉀通道開(kāi)放劑目前已上市的KATP開(kāi)放劑多屬大分子化合物，不易透過(guò)BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。BMS-204352正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。第14頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六Glu受體拮抗劑

EAAs受體包括：NMDA受體AMPA受體KA受體親代謝谷氨酸受體L-AP4受體以前二者與腦缺血關(guān)系最為密切第15頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六羅吡唑（Lubeluzole）是一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，為化學(xué)合成的苯噻唑衍生物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床應(yīng)用療效令人鼓舞。抑制Glu的釋放，阻斷Glu誘導(dǎo)NO活性的通路和拮抗鈣離子等作用，干預(yù)急性缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)步驟，保護(hù)缺血半暗帶的神經(jīng)元，促進(jìn)腦細(xì)胞的存活。第16頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六NMDA受體亞型拮抗劑*NPS1506動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有神經(jīng)保護(hù)作用治療劑量無(wú)其它非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體亞型阻滯劑的副作用已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)第17頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六*CP101，606（ceresine）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：可降低血清、腦脊液乳酸濃度，延遲細(xì)胞毒性水腫出現(xiàn)，減少梗塞體積Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)閉塞性卒中有效，對(duì)健康成人和重癥卒中患者均具良好耐受性，為目前評(píng)價(jià)最高的神經(jīng)保護(hù)藥物NMDA受體亞型拮抗劑第18頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六選擇性AMPA受體拮抗劑PNQX動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可減少梗死體積相對(duì)不溶于水而有腎臟毒性第二代藥物水溶性很好，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)第19頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六鎂劑

鎂對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用在動(dòng)物體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已得到很好的證實(shí)。一個(gè)大規(guī)模多中心國(guó)際性MgSO4治療卒中試驗(yàn)正在進(jìn)行。第20頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六

鎂對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制是：

①阻滯EAAs介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流；②通過(guò)血管介質(zhì)（5-HT，PGD2a）抗血管痙攣、舒張腦循環(huán)、增加缺血局部的腦血流量；③競(jìng)爭(zhēng)磷脂離子連接位點(diǎn)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；④抑制缺血神經(jīng)元的去極化；⑤穩(wěn)定血小板膜，抑制血小板聚集。（由于鎂具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，且價(jià)格便宜，來(lái)源廣，副作用少，故將成為臨床上應(yīng)用的重要神經(jīng)保護(hù)劑。）鎂劑第21頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六GABA受體激動(dòng)劑

γ氨基丁酸（GABA）是哺乳動(dòng)物內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，引起跨突觸后膜的氯離子內(nèi)流的增加和超級(jí)化，而這些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受體激動(dòng)劑氯美噻唑（clomethiazole）已在各種動(dòng)物模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，可減少梗塞體積。

目前正在進(jìn)行對(duì)廣泛性缺血性損傷病人Ⅲ期臨床試驗(yàn)。第22頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六蛋白生長(zhǎng)因子

☆堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）☆神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素（NTs包括NGF，BDNF,NT-3，NT-4/5）☆轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-)☆胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）。

目前臨床試驗(yàn)為陰性結(jié)果。

Neuropharmacol(2008)1-27第23頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六神經(jīng)節(jié)苷脂類(lèi)藥物

神經(jīng)節(jié)苷脂GM1（單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂）是目前研究較為成熟的一種藥物，也是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一。對(duì)動(dòng)物缺血模型研究有效，臨床研究結(jié)果不一致。第24頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六抗炎劑嗜中性粒細(xì)胞抑制因子（NIF），正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)COX2選擇性抑制劑NS-389、SC-58128，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)作用。美滿(mǎn)霉素（minocycline）是一種具有抗炎作用的抗生素，在大鼠中風(fēng)模型中缺血后4小時(shí)使用minocycline可減少皮質(zhì)梗塞體積63%。另外如四環(huán)素（tetracycline）和強(qiáng)力霉素（doxycycline）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)對(duì)缺血后神經(jīng)元有保護(hù)作用第25頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六Enlimomab（恩莫單抗）細(xì)胞間黏附分子-1拮抗劑

(增加死亡和不好的預(yù)后)Neutrophilinhibitoryfactor(中性粒細(xì)胞抑制因子）

(安全，但是無(wú)效)Trafermin(basicfibroblastgrowthfactor)

(結(jié)果不一致)紅細(xì)胞生成素、?-干擾素、腺苷A1受體激動(dòng)劑、NO合成酶抑制劑

（陰性）

抗炎劑第26頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六Piracetam(腦復(fù)康）可能有效可能增加死亡率第27頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六細(xì)胞膜穩(wěn)定劑：

胞二磷膽堿（citicoline）促進(jìn)細(xì)胞膜的合成，穩(wěn)定細(xì)胞膜減少膜崩解和自由基生成增強(qiáng)細(xì)胞的膽堿儲(chǔ)備可減少中風(fēng)模型的梗塞體積，促進(jìn)功能恢復(fù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明安全但無(wú)效最近報(bào)道每天2000mg劑量有效第28頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六選擇性nNOS抑制劑7-硝基吲唑（7-nitroindazole）不影響血管反應(yīng)性，在大鼠中風(fēng)模型中可以降低大約70%的皮質(zhì)梗塞體積第29頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六選擇性iNOS抑制劑

氨基胍（aminoguanidine）在大鼠中風(fēng)模型中缺血后給予本品，可以減輕缺血性腦損害，并有助于神經(jīng)功能恢復(fù)延遲24h治療仍有保護(hù)作用，臨床應(yīng)用前景令人關(guān)注第30頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六蛋白酶抑制劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)caspase抑制劑zDEVD-fmk和zVAD-fmk可降低caspase活性并保護(hù)缺血神經(jīng)元。在大鼠缺血后6小時(shí)才應(yīng)用calpain抑制劑MDL28170還可以降低梗塞體積。國(guó)外已有人用重組DNA技術(shù)構(gòu)建人類(lèi)calpain，擬在此基礎(chǔ)上研制出安全有效的calpain抑制劑。第31頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六自由基清除劑缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。有關(guān)研究顯示，應(yīng)用抗氧化劑（BN80933）能夠有效地抑制NOS和脂質(zhì)過(guò)氧化。目前臨床上常見(jiàn)自由基清除劑為依達(dá)拉奉和Probucol。另外，超氧化物歧化酶、維生素E、維生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。第32頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六神經(jīng)保護(hù)劑的研究匯總作用靶點(diǎn)(target)神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectant)結(jié)果(result)GlutamateantagonistsSolfotel(567)(6h)－Aptiganel(628)(6h)－Anti-inflammatoryagentsEnlimomab(625)(6h)－Ionchannelmodulators

Calciumchannelblockers

Nimodipine（1064/295/350/1215)(24-48h)－Sodiumchannelblockers

Fosphenytion－Potassiumchannelblockers

Maxipost－Free-radicalscavengers

Tirilazad(556)(6h)－NXY-059(1722/3195)(6h)－依達(dá)拉奉(252)(24h/72h)＋NeurotrophicfactrosNGF，BDNF，GDNF，IGF，bFGF－Others胞磷膽堿（272/259/394/899/100)(24h-14d)＋Neuropharmacolxx(2008)1-27第33頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六氧自由基（ROS）

活性氧Reactiveoxygenspecies(ROS)超氧陰離子Superoxide,.O2-羥基Hydroxyl,OH-過(guò)氧化氫Peroxyl,.RO2-過(guò)氧羥自由基Hydroperoxyl,.HO2-最常見(jiàn)的氧自由基形成過(guò)程:

+e-+e-+e-+e

O2

O2-.

H2O2

OH

H2O

SuperoxideHydrogenHydroxylRadicalPeroxideRadical超氧化物自由基

過(guò)氧化氫羥基自由基2H+H-,H2OH-第34頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六氧自由基↑

生物膜磷脂多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過(guò)氧化作用（ox-LDL)脂氫過(guò)氧化物分解產(chǎn)物醛基（丙二醛MDA)酮基羥基等膜脂改變其它細(xì)胞成分的損傷膜功能的障礙膜酶的損傷氧自由基的病理作用氧化應(yīng)激細(xì)胞毒性作用第35頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)：氧化應(yīng)激BrounsR.ClinNeurolNeurosurg.2009;111(6):483-95.局灶性

腦缺血興奮毒性氧化應(yīng)激細(xì)胞死亡血-腦屏障受損出血腦水腫微血管受損卒中結(jié)局永久性

腦損傷第36頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六氧自由基直接導(dǎo)致腦IRI機(jī)制第37頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六依達(dá)拉奉(必存)的自由基清除作用第38頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)58分，星期六252例起病72小時(shí)之內(nèi)缺血性卒中患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉（30mg/bid，14天）組和安慰劑組治療3月后使用modifiedRankinScale（mRS）量表進(jìn)行評(píng)估預(yù)后，依達(dá)拉奉組mRS有顯著性改善（p=0.0382