血液病/造血干細胞移植侵襲性真菌基于

分層的治療策略交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科胡炯交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區流行病學血液病/造血干細胞移植真菌真菌

的

分層CAESAR數據解讀分層精確

分層對治療策略選擇的影響提綱交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區真菌 流行病學交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區化療/放療-組織粘膜損傷中心靜脈置管骨髓抑制：粒缺程度–粒缺持續時間造血干細胞移植：GVHD預防和治療：免疫抑制藥物免疫重建血液病/造血干細胞移植真菌流行病學交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區-臨床癥狀/影像學：非特異性病原體：定植/致病菌；培養/藥敏試驗性檢查（穿刺/活檢）-治療抗真菌藥物治療療效、副作用、費用IFD診治難點交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區低估：25%真菌 未獲得Haematologica

2006;

91:986-989尸檢

的侵襲性真菌死前IFD獲得25.2%患者死后I獲Chamilos等對血液患者進行了尸檢，25%患者接受異

造血干細胞移植。其中1/3患者 為不同類型侵襲性真菌 。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD對327患者進行了尸檢交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區IFD臨床預后不良Clinical

Infectious

Diseases

2009;48:265–73PATH

Alliance

Registry:曲霉菌59.2%；念珠菌24.8%交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區Salmeron(2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos(2009)45.0%Upton(2007)Cordonnier(2006)54.9%Cornet(2002)71.0%Lin(2001)86.7%020406080來自不同研究異 造血干細胞移植合并曲霉菌 患者 率高至86.7%100率%Clinical

Infectious

Diseases

2010;

50:1091–110Clinical

Infectious

Diseases

2001;

32:358–66Journal

of

Hospital

Infection

(2002)

51:

288-296Clinical

Infectious

Diseases

2006;

42:955–63Clinical

Infectious

Diseases

2007;

44:531–40Clinical

Infectious

Diseases

2009;

48:265–73Haematologica

2012;97(9):1357-1363.IFD臨床預后不良真菌分層交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區血液病IFD發生率：疾病因素Haematologica

2006;

91:1068-1075SEIFEM-2004研究：IFI發生率交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區影響IFD發生的Ann

N

YAcad

Sci.2012;1272:23-30基礎疾病惡性血液病allo-HSCT與基礎疾病相關的因其他氣候房屋裝修居住條件吸煙或污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣環境因素?鐵過剩、燒傷腎功能損傷代謝性酸既往 系統疾病中素性粒細胞減少進展GVHD化療激素T細胞抑制劑免疫狀態Toll樣受體多態性C型凝集素受體多態性甘露糖結合凝集素多態性血纖維蛋白溶酶原多態性其他多態性？交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區急性白血病患者中發生IFI高危人群預處理期間AML：細胞遺傳學/

突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發性白血病；MDS或既往血液病>6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC≥30000/μL；免疫分型難治/復發、初發誘導ANC<500/uL，持續≥7天；MDS相關的吞噬功能缺乏白血病狀態達CR可能性低中性粒細胞減少慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道既往曲霉病±氣道曲霉菌定植功能病原真菌治療后ANC<100/uL，持續>10天>65歲(AML)、>35歲(ALL)宿主因素Blood.

2014;124(26):3858-3869交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區移植患者真菌高危因素Bone

Marrow

Transplantation

(2011)

46,

165-173交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區ECIL-5：移植患者IFD 分級定性描述European

guidelines

for

antifungal

management

in

leukemia

andhematopoietic

stem

cell

transplant

recipients:

summary

of

the

ECIL

5

-

2015UpdateECIL

5

對于Allo-HSCT患者

分級的新定義（GITMO）Biol

Blood

Marrow

Transplant

20

(2014)1080-1088+IFD風險高危移植時急性白血病活動期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHD

III-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條附加

：BIIIi）急性GVHD

II級；ii）激素使用>=2mg/kg/天，至少持續1周；iii）CMV

；iv）反復CMV

；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治

依賴型急性GVHD（AIII）中危不包含高危患者的其他患者（BIII）低危在這個階段沒有患者被認為是IFD的低危患者：任何移植類型后急性GVHD

III-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加BIIIi）急性GVHD

II級；ii）激素>=2mg/kg/天，至少持續1周；iii）CMV

；iv）反復CMV感染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>1周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治

依賴型急性GVHD（AIII）不包含高危患者的其他患者（BIII）在這個階段無患者被認為是IFD低危患者

等級定義的標準

移植后早期（0-40天） 移植后晚期（41-100天） 移植后極晚期（>100天）持續或晚發急性GVHD

III-IV級（AII）任何移植類型后持續或晚發難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續或晚發急性GVHD

II級（BIII）先前的急性GVHD轉化為嚴重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制藥物狀態下可控慢性GVHD或“新發”慢性GVHD（BIII）未出現任何GVHD癥狀且未使用激素血液科IFD高危因素歸納分層的血液科抗真菌治療理念日益受基于IFD到重視；各種分層方法存在差異發生率差異

分層因素復雜多樣，對應臨床真菌不同，無法精確分層交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區血液病/移植患者真菌評估的量化分層？交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區侵襲性霉菌分層：定量評分PLoS

One

2013

Sep

26;8(9):e755312013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發生IMD的風險 模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血液病患者，基于既往文獻，入的。通過多元回歸分析，得到與確診風險評分，在第2階段進行前瞻性選17個IMD流行病學和治療相關或臨床

IMD相關獨立驗證。第一步：入選的17個指標及定義第二步：單因素分析—IMD（11個）第三步：多因素分析—IMD（4個）第四步：風險評分1.>40歲2.高危職業反復于真菌孢子的職業√3.吸煙煙草或4.既往有IMD病史√√45.√6.高劑量激素治療住院前30天內0.5mg/kg/日7.基礎疾病AML、MDS或AA√8.疾病狀態基礎疾病未部分或完全緩解√√39.高風險化療住院因AML/MDS、嚴重AA或allo-HSCT化療√10.持續中性粒細胞缺乏住院前或化療后中性粒細胞<500/μL，>10天√√411.淋巴細胞減少或功能受損CD4+計數<50/μL，或allo-HSCT患者接受環孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療√√212.移植后嚴重急性GVHD√13.入院時嚴重慢性GVHD14.住院時嚴重口腔粘膜炎WHO標準3或4級√15.巨細胞16.無HEPA過濾√17.入住近期裝修侵襲性霉菌

的 分層：IMD評分交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區既往有IMD病史:疾病狀態:持續粒缺:淋巴細胞減少或功能受損:評分-4評分-3評分-4評分-2百分比%評分建議判斷值特異性敏感性<6

分患者定義為侵襲性霉菌病低危患者，值（NPVs）范圍從0.96~0.99侵襲性霉菌

的分層：IMD評分交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區侵襲性真菌 分層： 評分單中心研究：177例復發淋巴瘤挽救性化療

(705療程)交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區Ann

Hematol10.1007/s00277-014-2093-1CAESAR研究數據挖掘：中國人群侵襲性真菌

精確分層交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區CAESAR研究：化療患者真菌33.4%發生嚴重中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數ANC<500/ml)確診/擬診IFI

2.1%，

包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化療總

率(1.5%)：確診IFI

11.7%，擬診IFI

8.2%化療后患者發生嚴重中性粒細胞減少比例發生粒缺未發生粒缺Tumor

Biol.

(2015)

36:757–767IFI風險評分：CAESAR化療組系數評分2粒缺(ANC<500/mm3)4粒缺持續時間大于10天2誘導或再誘導化療6中心靜脈置管2低蛋白血癥5IFI病史4交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區CAESAR未數據Stepwise模型ROC曲線下面積ROC曲線下面積面積的95％下限面積的95％上限評分0.84520.80830.8822IFI風險評分：CAESAR研究化療組交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區CAESAR未數據訓練集數據IFI風險評分：CAESAR研究化療組驗證集數據交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區CAESAR未數據分基于侵襲性真菌層的預防策略交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區真菌

治療策略交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區British

Journal

of

Haematology,153,

681–697指南

：真菌預防治療European

guidelines

for

antifungalmanagement

in

leukemia

and

hematopoieticstem

cell

transplant

recipients:

summary

of

theECIL

3—2009

UpdateECIL5-2013Update

（Not

published

）Clinical

Practice

Guideline

for

the

Use

ofAntimicrobial

Agents

in

Neutropenic

PatientswithCancer:

2010

Update

by

the

InfectiousDiseases

Society

of

AmericaPrimaryProphylaxis

of

Invasive

Fungal

Diseases

in

Allogeneic

Stem

Cell

ransplantation:Revised mendations

from

a

ConsensusProcess

by

Gruppo

Italiano

Trapianto

MidolloOsseo

(GITMO)-2014標準血液病/

患者侵襲性真菌

的與治療原則（2010年第三次修訂）中國侵襲性真菌 工作組交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區抗真菌治療的分層預防交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區British

Journal

of

Haematology,153,

681–697預防治療獲益最大：10–15%=強烈預防治療獲益：5~10%=預防治療獲益較少：<5%=不預防預防預防交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區簡易分層：ECIL－3白血病/移植預防歐洲白血病 （ECIL）一線預防用藥方案， 如下：患者類型白血病患者（化療）異體移植（粒缺期）異體移植（移植物抗宿主病）CI：氟康唑(50-400mg/d)BI：兩性霉素B+氟康唑AI：泊沙康唑CI：伊曲康唑PO（2.5mg/kg

bid）AI：氟康唑(400mg

qd

iv.或po)暫定AI：伏立康唑POBI：序貫伊曲康唑CI：

芬凈(50mg

qd

iv)BII：兩性霉素B+口服氟康唑CI：IV

芬凈CI：氟康唑（

400mg

qd

iv.或po

）BI：序貫伊曲康唑暫定AI：伏立康唑POAI：泊沙康唑PO棘白菌素（資料不充分）；兩性霉素B+口服氟康唑（資料不充分）Bone

Marrow

Transplant.

2011;46(5):709-18交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區建議分層：移植患者真菌 預防預防治療：CAESAR風險評分的意義評分例數IFI例數/發生率例數IFI例數/發生率例數IFI例數/發生率預防50110(2.0%)2435

(2.1%)837

(8.4%)未預防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)預防治療是否獲益？不同risk

score預防治療臨床意義Risk

score

0~10* Risk

score

11~15** Risk

score

>15***

P=0.004；**P=0.007交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區CAESAR未數據積分大于15：高危IFI>10%；預防顯著獲益（15%）積分11~15：中危IFI

~5%；預防獲益（4.5%）積分0~10：低危IFI

~2%；預防未明顯獲益（-1.4%）預防治療：CAESAR風險評分的意義交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區CAESAR未數據分層和預防治療基于 分層的預防策略：低危(IFI<1%)：不預防中危(IFI

1~5%)：可預防（氟康唑）高危(IFI>=5%)：須預防（覆蓋曲霉）極高危(IFI>=10%)：需預防（泊沙康唑）交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區基于侵襲性真菌 評估的經驗治療vs. 驅動治療選擇交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區經驗性治療策略對于具有IFD

的患者；廣譜抗生素治療無效的持續粒缺發熱或有效后再次發熱給予抗真菌治療發熱驅動治療：不需要具備任何微生物學或影像學交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區經驗治療：持續粒缺伴發熱/無需臨床依據（影像學）和微生物學依據經驗性治療指廣譜抗生素治療4~7

d無效的持續不明原因的粒細胞缺乏發熱，或起初抗細菌有效但3~7

d后再次出現發熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學或影像學證據2.《血液病/1.

Haematologica

2012;

97:325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發熱感染粒缺伴發熱臨床、影像學無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治特征療無效；-其他檢查無治療策略預防治療經驗性治療臨床實踐的標準治療或普遍應用策略：-CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優勢：臨床判斷標準簡單 ，易于執行，不依賴于實驗室 （CT或GM/PCR等）存在問題：- 發熱作為治療起點的非特異性（真菌、免疫性因素等多種）、細菌或-過度治療：毒副作用、誘導耐藥和醫療費用增加經驗性治療策略交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區驅動治療或搶先治療（pre-emptive

therapy）：患者具有IFD微生物學標志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養或鏡檢陽性）或臨床標志（肺部CT異常等），未達到確診或臨床級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴技術（影像學或）擬診和未確定IFD驅動治療策略交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科骨髓移植病區臨

只存在微生物學證據（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養陽性結果)，無臨床影像學驅動治療：“未確定”類型I2.《血液病/1.

Haematologica

2012;

97:

325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發熱感染粒缺伴發熱未確定臨床、影像學無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治無特征療無效；-其他檢查無-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養陽性治療策略預防治療經驗性治療驅動治療臨

存在非特異性影像學表現，但有/或無微生物學（GM/PCR等）驅動治療：“未確定”類型II無發熱感染粒缺伴發熱未確定臨床、影像學無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治無非特征性臨床或影像學表現特征療無效；-其他無--檢查G/GM/PCR或G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-顯微鏡檢或-培養陽性-培養陽性治療策略預防治療經驗性治療驅動治療交通大學醫學院附屬瑞金醫院1.

Haematologica

2012;

97:

325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》血液科骨髓移植病區2.《血液病/驅動治療：擬診IFD患者臨特異性影像學表現，無微生物學無發熱粒缺伴發熱未確定擬診臨床、影像學特征無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治療無效；無非特征性臨床或影像學表現特征性臨床或影像學表現（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；-其他空氣新月征和空洞形成）檢查無-G/GM/PCR或-

G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-顯微鏡檢或-培養陽性-培養陽性治療策略預防治療經驗性治療驅動治療交通大學醫學院附屬瑞金醫院1.

Haematologica

2012;

97:

325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》血液科骨髓移植病區2.《血液病/優勢：避免經驗性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對可疑患者啟動抗真菌治療時有的臨床影像學和微生物學依據存在問題：依