關于緩控釋進展及分析第1頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑概述

緩釋制劑指用藥后能在較長時間內持續緩慢釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑。體外釋放符合一級或Higuchi方程。系指口服藥物在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放，其與相應的普通制劑比較，每24h用藥次數應從3～4次減少至1～2次的制劑。（中國藥典）第2頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑概述控釋制劑藥物從制劑中按一定規律緩慢、恒速釋放，使機體內藥物濃度保持相對恒定，體內釋藥不受pH影響。體外釋放符合零級方程。系指口服藥物在規定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，其與相應的普通制劑比較，每24h用藥次數應從3～4次減少至1～2次的制劑。（中國藥典）第3頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五中國藥典2005年版緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率↓控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率↓

血藥濃度平穩美國藥典USP26版

不區分緩釋、控釋

extended-releasemodified-release第4頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五控釋制劑狹義：在預定時間內以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。第5頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五USP26版的緩控釋制劑的定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長效（prolongedrelease）視同延釋(extendedrelease)，比普通速釋制劑的給藥次數至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應性或治療效果的制劑。調釋(modifiedrelease)制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayedrelease），后者即通常意義上的腸溶制劑。第6頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑與普通制劑比較（體外）藥物濃度時間零級控釋制劑緩釋制劑普通制劑第7頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑與普通制劑比較（體內）血藥濃度時間零級控釋制劑緩釋制劑普通制劑治療窗第8頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應性；血濃平穩，避免峰谷現象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。緩控釋制劑的優點第9頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五劑量調節的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動力學參數設計的，當藥物在疾病狀態的體內動力學特征有所改變時，不能靈活調整給藥方案；處方成本較高，制造過程復雜，大生產易出現質量問題（特別是膜控型）緩控釋制劑的缺點第10頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五最低毒性濃度最低有效濃度第11頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑的設計緩控釋制劑設計的總體要求藥物的選擇影響制劑設計的藥物理化性質影響制劑設計的生物因素口服控釋劑型研究應考慮的因素緩釋、控釋制劑的劑量計算第12頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑設計的總體要求生物利用度應是普通制劑的80~120%；峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑；有效減少給藥次數，增加患者順應性。第13頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五藥物的選擇合適的半衰期：4～6h胃腸吸收的藥物劑量適中的藥物第14頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五不適宜制成緩控釋制劑的藥物半衰期過長或過短特定吸收部位的藥物劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調節的藥物抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑第15頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五影響制劑設計的藥物理化性質溶解度：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，療效愈差（一般應>0.01mg/ml，生物利用度愈低）。若溶解度太小，應首先增加其溶出速度。粒度（難溶性藥物）：藥物的溶解度和溶出速度與固體粒徑有直接關系。粒徑與其比表面積的關系：S=W/D×6/dW：藥物質量；D：藥物密度；d：粒徑第16頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五影響制劑設計的藥物理化性質pKa、解離度：弱酸弱堿型藥物在胃腸道吸收存在差異，分子型易吸收，離子型難吸收（油/水）分配系數→1（較佳）藥物分配系數高，脂溶性大（與細胞膜親和），但水溶性小（胃腸液中濃度低）；脂溶性過小，水溶性過大，較難透過細胞膜，吸收差，生物利用度低；穩定性：胃腸道破壞第17頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五影響制劑設計的藥物理化性質穩定性：胃腸道破壞代謝胃腸道首過效應→生物利用度↓（增加劑量）第18頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服緩控釋制劑的特性安全性/毒性穩定性：重現性：

環境非依賴性：藥物的分布；高聚物的分布；作用機理；體內和內外的相關性

pH；胃蠕動情況；食物和飲料；病人的體位,活動,年齡和性別物理-化學性質第19頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五制劑開發中藥物選擇的突破半衰期限制（半衰期短：布洛芬、茶堿、曲尼司特；半衰期長：卡馬西平、非洛地平）首過效應強（普萘洛爾、拉貝洛爾、維拉帕米。美托洛爾）一級釋藥，或者平方根速率釋藥抗生素成癮性藥物第20頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服緩釋控釋制劑的主要類型定速釋放給藥系統定位釋放給藥系統

胃內滯留、小腸定位、結腸定位、靶向給藥定時釋放給藥系統脈沖釋藥pulsedrelease定時釋藥timeclockrelease鬧鐘釋藥alarmclockrelease控制爆破系統controlledexplosionsystem第21頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服緩釋控釋制劑的主要類型片劑微丸胃漂浮片生物粘附片混懸劑乳劑脂質體納米粒微囊微球第22頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五緩控釋制劑骨架型：藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中。貯庫型：藥物被包裹在高分子聚合物膜內。第23頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服緩釋控釋制劑的主要類型1.骨架型制劑2.膜控型制劑3.滲透泵制劑4.胃內滯留型制劑5.脈沖給藥系統第24頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五溶出原理離子交換作用51擴散原理2滲透壓原理緩控釋制劑釋藥原理溶蝕與擴散、溶出結合34第25頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五一、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常數

S

控制粒子大小（胰島素）

Cs制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽）高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）釋藥原理和方法第26頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型骨架材料擴散——孔道控制二、擴散原理

釋藥原理和方法第27頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴散擴散原理

第28頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五小孔由高分子膜上可溶性的部分產生膜膜藥庫藥庫藥物緩釋的機理:擴散不溶性高分子膜擴散釋藥水溶性高分子膜擴散釋藥第29頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五三、溶蝕與擴散、溶出結合藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學鍵直接結合制成的骨架（載藥量大，易控速）膨脹型控釋骨架（減少突釋）釋藥原理和方法第30頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五溶蝕與擴散、溶出結合

不溶性骨架片溶蝕性骨架片親水性凝膠骨架片

第31頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五半透膜聚合體：吸水后借助滲透壓的推動隔膜增大的滲透壓推動層激光鉆出釋藥小孔釋藥原理和方法藥芯五、離子交換作用第32頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五將可解離的藥物與樹脂結合得到藥物-樹脂復合物，該復合物進入人體后，胃腸道中的離子可將藥物交換下來，去發揮療效。

X-和Y+為消化道中的離子,交換后,游離的藥物從樹脂中擴散出來釋藥原理和方法四、滲透壓原理第33頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服緩釋控釋制劑的主要類型定速釋放給藥系統定位釋放給藥系統

胃內滯留、小腸定位、結腸定位、靶向給藥定時釋放給藥系統脈沖釋藥pulsedrelease定時釋藥timeclockrelease鬧鐘釋藥alarmclockrelease控制爆破系統controlledexplosionsystem第34頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五定義：通過延長藥物在胃內滯留時間，從而延長藥物在整個胃腸道的轉運，增加藥物吸收，提高臨床療效的制劑。作用原理：漂浮OR粘附作用目的：延長藥物在胃內的滯留時間

胃定位釋藥系統第35頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五胃定位釋藥系統口服制劑Oralstomach-retaineddrugdeliverysystem適宜制成此類制劑的藥物：在胃中吸收的藥物在堿中不穩定的藥物在小腸上部吸收率高的藥物治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物第36頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五胃內滯留制劑的類型漂浮型胃滯留制劑HBS(流體動力學體系原理)FDDS(泡騰漂浮型)生物粘附型胃滯留制劑非特異性生物粘附型特異性生物粘附型吸水膨脹型胃滯留制劑磁力導向型胃滯留制劑特殊類型（高密度、形狀）第37頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五漂浮型胃滯留制劑

HBS藥物+親水凝膠特點：吸水膨脹保持原來形狀密度小于1g/cm3（胃內容物1.001~1.01g/cm3）泡騰漂浮型藥物+產氣成分MgCO3、NaHCO3特點：產生CO2浮力大于重力第38頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五生物粘附制劑給藥部位：

胃、口腔、眼、大腸、小腸、直腸、子宮頸、陰道等；特點：黏膜and黏膜層黏膜層：95%水、電解質、蛋白質、脂質、糖蛋白等第39頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五生物粘附制劑的理論基礎電荷理論：材料和黏膜表面物質的電子擴散，形成雙電層吸附理論：范德華力、氫鍵、疏水鍵力等潤濕理論：材料溶液在黏膜表面擴散、潤濕黏膜產生黏附擴散纏繞理論：黏膜表面物質相互擴散，導致分子間相互纏繞細胞黏附理論：受體和配體親和作用第40頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五胃內滯留制劑吸水膨脹型：吸水膨脹后無法通過胃幽門（12-18mm）磁力導向型胃滯留制劑：磁性材料（Fe2O3、Fe3O4）體外磁場一般用于胃潰瘍和胃腸道腫瘤第41頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五胃內滯留制劑

特殊類型：高密度（惰性材料）形狀修飾控制體積超多孔水凝膠漂浮型和生物粘附型協同第42頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服小腸釋藥系統小腸釋藥系統口服后，在胃內保持完整，進入小腸后，能按設計要求釋放藥物，達到速釋和緩釋的目的包腸溶衣的釋藥系統（pH依賴型）定時釋藥系統適用于胃內失活或對胃的刺激性大的藥物第43頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五口服結腸定位釋藥系統OralColonicDrugDeliverySystem(OCDDS)是指用適當方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發揮局部和全身治療作用的一種給藥系統，是一種定位在結腸釋藥的制劑。第44頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五OCDDS釋藥系統的意義可避免首過效應有利于多肽、蛋白質類大分子藥物的吸收提高結腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結腸局部病變固體制劑在結腸中的運轉時間可達20～30小時，對一日一次的制劑具指導意義第45頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五常用的結腸定位技術胃腸道轉運時間（定時釋藥）胃腸道pH變化（pH依賴型）結腸細菌酶（生物降解型）β-葡糖醛酸酶，β-木糖酶，α-阿拉伯糖苷酶，偶氮降解酶等前體或載藥系統：殼聚糖、果膠、葡聚糖、環糊精、硫酸軟骨素結腸細胞株前體藥物和結腸癌Caco-2細胞的結合率為正常結腸細胞或淋巴MOL-4細胞的4.5倍結腸壓力第46頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五靶向藥物制劑的概念靶向給藥系統(Targetingdrugsystem,TDS)借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血藥循環而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統。第47頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五按藥物所到達的靶部位分類：可以到達特定靶組織或靶器官可以到達特定靶細胞可以到達細胞內某些特定靶點的靶向制劑

通常的分類方法：

被動靶向制劑 主動靶向制劑 物理化學靶向制劑

靶向制劑的分類第48頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五脈沖釋藥系統定時釋放系統根據人體的生物節律變化特點，按生理治療需要定時單次或多次釋放藥物。適宜的藥物：

零級釋放產生耐藥性藥效依賴于藥物釋放的間隔時間要獲得不同的血藥濃度，需要在一天中的不同時間段服藥第49頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五脈沖釋藥系統空白丸芯含藥層包衣微丸（腸溶）雙層藥物雙層包衣第50頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五脈沖釋放微丸釋放曲線pH1.2pH6.0第51頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五Pulsincap釋藥原理藥物水凝膠塞水不溶性衣膜腸溶性包衣第52頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ThankYou!第53頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五第54頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五第55頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五HotTip

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ContentsThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.

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DescriptionofthebusinessThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.DescriptionofthecontentsDescriptionofthecontents第57頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.AddyourtextAddyourtextAddyourtextAddyourtextAddyourtextAddyourtext第58頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五YourTextYourTextYourTextYourTextClicktoedittitlestyleYourTextYourTextYourTextYourText2005200620072008ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.第59頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五Clicktoedittitlestyle

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isaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.第61頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleTextinhereTextinhereTextinhereThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ClicktoaddText第62頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.Titleinhere2.Descriptionofthecompany’ssubcontentsThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.1.Descriptionofthecompany’ssubcontents第63頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.TitleinhereTitleinhereTitleinhereTitleinhereABCD第64頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleDescriptionofthecontentsThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.

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Titleinhere第65頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleTextinhereTextinhereTextinhereTextinhereTextinhereTextinhereTextinhereTextinhereContentsContentsContentsContentsContentsThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.第66頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.

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ContentTitle第67頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleDescribeavisionofcompanyorstrategiccontents.Describeavisionofcompanyorstrategiccontents.Describeavisionofcompanyorstrategiccontents.Describeavisionofcompanyorstrategiccontents.Descriptionoftheproducts第68頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五Pleasewritedownofasloganforavisionofacompanyinshortly.Pleasewritedownofasloganforavisionofacompanyinshortly.Pleasewritedownofasloganforavisionofacompanyinshortly.Pleasewritedownofasloganforavisionofacompanyinshortly.Vision01Vision03Vision02Vision04CompanyLOGOClicktoedittitlestyle第69頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleTitleinhereThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.DescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsTitleinhereTitleinhereTitleinhere第70頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五Service01Service02Service03LOGO

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DescriptionofthecontentsDescriptionofthecontents第72頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.TitleTextinhereTextinhereTextinhereTextinhere第73頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleGrowthStartJump200820072006200520042003200220012000

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Descriptionofthecontents第74頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五DescriptionofthecontentsDescriptionofthecompany’sproductsDescriptionofthecompany’sbusinessDescriptionofthecompany’stechnologyDescriptionofthecompany’sproductsDescriptionofthecompany’sbusinessDescriptionofthecompany’stechnologyDescriptionofthecompany’sproductsDescriptionofthecompany’sbusinessDescriptionofthecompany’stechnologyDescriptionofthecompany’sproductsDescriptionofthecompany’sbusinessDescriptionofthecompany’stechnologyDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsClicktoedittitlestyle第75頁，共81頁，2022年，5月20日，19點59分，星期五ClicktoedittitlestyleAddYourTextAddY