2022/11/12第十五章抗帕金森病藥第一節抗帕金森病藥帕金森病（Parkinsondisease）又稱震顫麻痹。一種慢性進行性運動障礙。是屬錐體外系疾患，絕大多數發生于老年人。臨床主要癥狀：靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重者伴記憶障礙和癡呆等癥狀，如不及時治療(zhìliáo)，病情呈慢性進行性加重。第一頁，共四十七頁。2022/11/12靜止震顫：肌肉僵直:

鉛管(齒輪(chǐlún))樣強直面具臉運動遲緩、共濟失調、姿勢反射受損:

慌張步態

寫字過小征植物神經功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便泌精神癥狀和智能障礙：

抑郁智能缺陷，嚴重時癡呆第二頁，共四十七頁。2022/11/12第三頁，共四十七頁。2022/11/12黑質

多巴胺能神經元

發出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經元形成突觸，以多巴胺為遞質，抑制脊髓前角運動神經元起。尾核

膽堿能神經元

與尾-殼核神經元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質，對脊髓前角運動神經元起興奮作用。正常：兩種遞質平衡，共同調節運動(yùndòng)機能。病變：黑質-紋狀體多巴胺能神經通路,使紋狀體內缺乏多巴胺。第四頁，共四十七頁。2022/11/12第五頁，共四十七頁。2022/11/12紋狀體黑質(hēizhì)脊髓(jǐsuǐ)前角運動神經元調節(tiáojié)運動功能DADAACh第六頁，共四十七頁。2022/11/12DADAAChACh正常人帕金森病人第七頁，共四十七頁。2022/11/12帕金森病黑質病變，多巴胺合成減少(jiǎnshǎo)，使紋狀體內多巴胺含量降低黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，膽堿能神經功能相對占優勢，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運動神經元的興奮性增高，病人出現肌張力增高等帕金森病的癥狀。第八頁，共四十七頁。2022/11/12中腦黑質是多巴胺能神經元存在的主要部位，其纖維上行可抵達紋狀體，抑制其中的膽堿能和γ-氨基丁酸能系統(xìtǒng)的活動；而紋狀體的γ-氨基丁酸下行系統能反饋抑制黑質的多巴胺能系統的活動。第九頁，共四十七頁。2022/11/12病因：加速(jiāsù)老化遺傳因素及個體的易感性環境毒物：MPTP，農藥百草枯氧化應激及自由基形成第十頁，共四十七頁。2022/11/12

發病(fābìng)機制

黑質紋狀體DA能神經-膽堿能神經功能(gōngnéng)失衡學說

DA的氧化應激-自由基學說(xuéshuō)

正常時，DA代謝產生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經元。第十一頁，共四十七頁。2022/11/12雙羥苯乙酸高香草酸兒茶酚氧位甲基轉移酶單胺氧化酶氧應激途徑(tújìng)第十二頁，共四十七頁。2022/11/12第十三頁，共四十七頁。2022/11/12第十四頁，共四十七頁。2022/11/12原發性：慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、環境因素或家族遺傳因素有關繼發性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節鈣化、神經系統變性病(xìngbìng)的部分表現。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征。第十五頁，共四十七頁。2022/11/12抗帕金森病藥擬多巴胺藥膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥第十六頁，共四十七頁。2022/11/12第一節擬多巴胺類藥左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）***為酪氨酸的羥化物，在體內(tǐnèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產物。第十七頁，共四十七頁。2022/11/12體內過程口服，小腸主動轉運(zhuǎnyùn)吸收，多種因素影響首次通過肝時大部分脫羧，成多巴胺。多巴胺不易透過血腦屏障，僅1%入中樞神經在外周大量多巴胺引發不良反應。外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可減少不良反應。第十八頁，共四十七頁。2022/11/12外源性L-多巴治療(zhìliáo)的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經末梢(shénjīnɡmòshāo)AADCDA外周AADC95％DA治療(zhìliáo)作用副作用第十九頁，共四十七頁。2022/11/12作用及應用1．抗帕金森病必須進入腦內，在腦內轉變為多巴胺，補充紋狀體中多巴胺的不足。患者黑質-紋狀體通路(tōnglù)中殘存多巴胺能神經元仍有儲存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉變為多巴胺。第二十頁，共四十七頁。2022/11/12左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：①對輕癥、較年輕(niánqīng)患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運動困難>肌肉震顫癥狀;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對帕金森綜合征有效。對抗精神病藥引起椎體外系癥狀無效。（中樞DA受體被阻斷，而非DA產生不足）第二十一頁，共四十七頁。2022/11/122．治療肝昏迷腦內轉變去甲腎上腺素?；謴湍X正常神經(shénjīng)活動，昏迷轉為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。第二十二頁，共四十七頁。2022/11/12不良反應

體內轉變為多巴胺引發外周和中樞(zhōngshū)不良反應治療初期反應胃腸道反應：惡心、嘔吐（DA興奮延腦催吐化學感受器區D2受體）心血管反應：體位性低血，心動過速或心律失常

（激動DA-R擴血管或抑制NA釋放）（激動β受體）

第二十三頁，共四十七頁。2022/11/12長期治療(zhìliáo)反應精神癥狀

失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和

精神錯亂等。（可能DA作用邊緣葉）。

需減量或停藥。長期用藥不自主異常運動運動障礙（亦稱運動過多癥）：持續服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運動，年輕：出現舞蹈樣異常運動。黑質(hēizhì)紋狀體變性引起脫神經過敏

服藥后紋狀體內DA濃度過高有關。“開關現象”：多發生于初期療效好，持續服藥1年以上突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），持續10min至數小時后又突然自然恢復良好狀態（開狀態）。一旦發生應減量或停用。

腦內DA儲存能力下降第二十四頁，共四十七頁。2022/11/12

藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左

旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起(yǐnqǐ)帕金森綜合征，又能阻

斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴

的作用。3.利舍平可耗竭黑質－紋狀體中的DA，降低左

旋多巴的療效。第二十五頁，共四十七頁。2022/11/12療效(liáoxiào)應用L-dopa治療的數年內，患者療效穩定，近乎達到完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數病人失效，只有(zhǐyǒu)25％患者仍可獲得良好效果據流行病學調查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質量第二十六頁，共四十七頁。2022/11/12卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構體，其左旋體稱卡比多巴是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少(jiǎnshǎo)多巴胺在外周組織的生成，提高腦內多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用第二十七頁，共四十七頁。2022/11/12卡比多巴單獨應用基本(jīběn)無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應，它與左旋多巴按1：4制成的復方制劑稱美多巴（madopar），應用于臨床。第二十八頁，共四十七頁。2022/11/12L-芳香(fāngxiāng)氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制(yìzhì)外周脫羧作用增加(zēngjiā)療效，減輕副反應第二十九頁，共四十七頁。2022/11/12單胺氧化酶抑制(yìzhì)藥

司來吉蘭

selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質－紋狀體內以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經元變性和病情發展。合用(héyòng)左旋多巴，緩解癥狀，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨使用左旋多巴的“開-關”現象。第三十頁，共四十七頁。2022/11/12

兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑

托卡朋

tolcapone、恩他卡朋

entacapone

選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉移酶），能延長左旋多巴的半衰期，使更多進入腦組織。托卡朋能同時抑制外周和中樞COMT恩他卡朋僅發揮外周作用（不能過血腦屏）。主要用于重癥患者長期使用左旋多巴后療效下降以及出現“開-關”現象(xiànxiàng)的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩，延長癥狀波動病人“開”的時間。由于肝臟毒性問題，托卡朋已撤出歐洲市場第三十一頁，共四十七頁。2022/11/12第三十二頁，共四十七頁。2022/11/12金剛烷胺（amantadine）**抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸(zhújiàn)減弱。與左旋多巴合用有協同作用。機制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；并抑制再攝??；直接激動多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。第三十三頁，共四十七頁。2022/11/12多巴胺受體激動(jīdòng)藥

溴隱亭bromocriptine*

大劑量：激動黑質紋狀體通路的多巴胺受體（D2類)，

合用左旋多巴；主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者不良反應較L-dopa和卡比多巴多見。小劑量：激動結節漏斗部的多巴胺受體

減少催乳素和生長激素釋放。臨床治療(zhìliáo)：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經、經前期綜合征，也可治療(zhìliáo)肢端肥大癥和女性不孕癥。第三十四頁，共四十七頁。2022/11/12二、中樞(zhōngshū)M受體阻斷藥在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經降為次要(cìyào)位置抗膽堿藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數以上的患者得到進一步改善抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效第三十五頁，共四十七頁。2022/11/12二、中樞性抗膽堿(dǎnjiǎn)藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa。用于①輕癥患者；②不能耐受L-dopa或禁用(jìnyònɡ)L-dopa患者；

③治療抗精神病藥所致錐體外系反應。

第三十六頁，共四十七頁。2022/11/12苯海索tribexyphenidyl**

（安坦(āntǎn)，Artane）

外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2

抗震顫療效好,改善僵直(jiāngzhí)，對動作遲緩較差輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人第三十七頁，共四十七頁。2022/11/12第三十八頁，共四十七頁。2022/11/12第二節

治療(zhìliáo)老年性癡呆癥藥老年性癡呆癥大致可分為原發性癡呆癥、血管性癡呆癥和二者的混合型。原發性癡呆癥：早老性癡呆或阿爾茨海默?。ˋD）AD表現：記憶、判斷和抽象思維等能力喪失；病理學特征：彌漫性腦萎縮，特征性神經元纖維纏結(chánjié)，腦組織內老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。AD病人腦內膽堿能神經元、ACh合成以及M2受體數量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。

第三十九頁，共四十七頁。2022/11/12腦血管意外、腦動脈硬化、肺心病、嚴重貧血等亦能造成腦組織供血不足和神經元退行性變性，可導致帕金森綜合征或血管性癡呆癥。延緩(yánhuǎn)疾病進展，無病因治療，無病理逆轉藥物第四十頁，共四十七頁。2022/11/12

治療(zhìliáo)老年性癡呆藥

膽堿能增強藥是目前主要的治療藥物膽堿酯酶抑制劑或M1受體激動劑促代謝、擴腦血管改善微循環對老年性癡呆癥也應配合使用(shǐyòng)促腦功能恢復藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。第四十一頁，共四十七頁。2022/11/12多奈哌齊donepezil第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對中樞AChE的選擇性高。提高中樞神經（皮質突觸Ach濃度）改善認知減少多種因素對皮質和海馬神經元的損傷臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認知功能，延緩病情發展。主要由肝藥酶代謝，代謝產物(chǎnwù)體外抗AChE活性與母體藥物相同，t1/2約為70h，故可每日服用一次。第四十二頁，共四十七頁。2022/11/12加蘭他敏

galantamine屬競爭性AChE抑制(yìzhì)藥，對中樞神經系統AChE的抑制作用比血中丁酰膽堿酯酶強50倍。治療輕、中度AD，但無肝毒性。第四十三頁，共四十七頁。2022/11/12谷氨酸(glutamate，Glu)是中樞興奮性神經遞質，存在于中樞所有神經元，大腦皮質含量(hánliàng)最高。不能通過血腦屏障，來源于腦內‘三羧酸循環’與突觸后膜受體結合發揮作用后，大部分被膠質細胞攝取，形成神經元和膠質細胞之間的“谷氨酸-谷氨酰胺循環”