解熱(jiěrè)鎮痛抗炎藥教學目的與要求掌握阿斯匹林和對乙酰氨基酚的作用(zuòyòng)特點、臨床應用、不良反應及防治；熟悉解熱鎮痛抗炎藥的共同作用特點；了解解熱鎮痛抗炎藥的作用機制。第一頁，共四十九頁。教學內容解熱鎮痛抗炎藥的共同作用特點及作用機制。阿司匹林的作用、用途(yòngtú)、不良反應及藥物相互作用。對乙酰氨基酚、抗炎有機酸類吲哚美辛、舒林酸、布洛芬的抗炎作用、用途和不良反應。選擇性環氧酶-2抑制藥美洛昔康及其他類藥保泰松、雙氯芬酸、吡羅昔康的抗炎、鎮痛和解熱作用。第二頁，共四十九頁。自膜磷脂生成的各種物質(wùzhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖膜磷脂(línzhī)PLA2糖皮質激素花生(huāshēnɡ)四烯酸PAF環加氧酶環內過氧化物PGI2(血管舒張劑;痛敏感血小板解聚)TAX2(血栓形成;血管收縮劑)PGF2(支氣管收縮劑)PGD2(致痙原)PGE2(血管舒張劑；痛敏感)LTC4

LTD4LTE4支氣管收縮劑；血管通透性↑PG拮抗劑12-HETE(趨化性)脂氧素HXLTB4(趨化性)12-脂氧酶15-脂氧酶5-脂氧酶血管舒張劑；血管通透性↑支氣管收縮劑；趨化性↑5-HPETELTA45-脂氧酶抑制劑－NSAIDsLT抑制劑－－－－PAF拮抗劑－－第三頁，共四十九頁。5-HPETE：5-氫過氧化二十碳四烯酸12-HETE：12-氫二十碳四烯酸PAF：血小板活化因子第四頁，共四十九頁。COX-1COX-2生成固有需經誘導功能生理學：保護胃腸粘膜調節血小板聚集(TXA2)調節外周血管阻力(PGI2)調節腎血流分布(PGI、PGE)生理學：妊娠時PG生成增加病理學：生成蛋白酶,PG及致炎介質，引起炎癥抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康美羅昔康、尼美舒利、萘丁美酮非選擇性萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉第五頁，共四十九頁。解熱鎮痛(zhèntònɡ)抗炎藥（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一類具有解熱、鎮痛以及大多數具有抗炎、抗風濕作用的藥物。

這些化學結構不同，但都可抑制抑制環氧酶(COX)、前列腺素（PG）合成，由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質激素（甾體）抗炎藥區別，又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。

代表藥物阿司匹林，又阿司匹林類藥物。第六頁，共四十九頁。【共同藥理作用】1.抗炎作用：大多具有(jùyǒu)，治療骨骼肌肉疾病機制：抑制體內環氧酶(COX)的生物合成。

COX有COX-1（結構型，正常存在于血管、胃、腎，不良反應）和COX-2（炎癥，多誘導型，腎、腦，治療作用）兩種。抑制PGs合成及某些細胞黏附分子表達;不抑制白三烯類等其他炎癥介質的合成；其他：清除過量自由基；抑制炎癥基因轉錄。第七頁，共四十九頁。

2.鎮痛作用：通常中等程度鎮痛作用，對慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經痛、肌肉關節痛、痛經、產后痛效果良好。術后疼痛聯合應用阿片類。慢性術后疼痛、炎癥疼痛有效(yǒuxiào)，不能緩解內臟疼痛。不產生欣快感與成癮性。機制：抑制PGs的合成。也可能是其中樞和外周的抗知覺作用。第八頁，共四十九頁。3.解熱作用：使升高的體溫(tǐwēn)降低，對正常體溫(tǐwēn)及由環境、運動所致的體溫(tǐwēn)升高沒影響。不同于氯丙嗪機制：抑制中樞PGs的合成。下丘腦視前區，PGE2發熱4.其他：強大地不可逆地抑制血小板聚集；腫瘤抑制；第九頁，共四十九頁。PGE2，PGI2，PGE1，TXA2C5aPAFLTB4，LTC4IL-1,2,6,8,10TNF-a,b緩激肽5-HT組胺最早黏附分子(fēnzǐ)、選擇素E,P,LLCVM-1,VCAM-1干擾素GM-CSFTGF-b1第十頁，共四十九頁。前列腺素PGE系列參與維持胎兒動脈導管的開放；吲哚美辛用于新生兒動脈導管未閉。系統性肥大細胞增多癥的血管擴張、低血壓由前列腺素D2介導，抗組胺無效，NAIDS有效月經期間的前列腺素PGF2a引起嚴重的痙攣性疼痛(téngtòng)及原發性痛經的癥狀，NAIDS有效前列腺素E2參與腫瘤病人的高血鈣，NAIDS有效第十一頁，共四十九頁。Batter綜合征：低血鈣、高腎素血癥、高醛固酮癥、近端腎小球增生、血壓正常、對血管緊張素Ⅱ抵抗，前列腺素增多，NAIDS有效高前列腺素E2綜合癥，長期吲哚美辛應用NAIDS預防結腸癌，每周4-6片，每片325mg。煙酸治療的劇烈潮紅，列腺素D2引起，小劑量阿司匹林阻止血栓素的合成，是強烈的小板聚集劑，體內COX-2是生產PGI2的主要來源延緩妊娠，PGE、PGF及使胎兒動脈導管過早(ɡuòzǎo)封閉。妊娠不推薦應用，預產期前禁用第十二頁，共四十九頁。共有的副作用：1.最常見的是引起(yǐnqǐ)胃腸潰瘍的傾向以及長期失血發生的貧血。癥狀由輕微的消化不良、燒心到潰瘍，除對氨基苯酚衍生物外均有，聯合應用米索前列醇預防2.皮膚反應:皮疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等3.腎損害：慢性腎炎、腎乳頭壞死4.肝損害：重者肝細胞變性壞死5.心血管：血壓升高、心律不齊、心悸等6.血液系統：出血傾向、再障7.其他：中樞神經系統不良反應。第十三頁，共四十九頁。分類(fēnlèi)

1、非選擇性COX抑制藥，選擇性COX-2抑制藥2、水楊酸類（如二氮尼柳幾乎沒有(méiyǒu)解熱作用）、苯胺類(如對乙酰氨基酚弱抗炎作用）、吡唑酮類(如保泰松弱解熱作用）、其他有機酸類（如勞諾西康弱解熱作用）。3、長、短半衰期＜6小時；〉10小時第十四頁，共四十九頁。第一節非選擇性環氧酶抑制(yìzhì)藥一、水楊酸類

阿司匹林(乙酰水楊酸)來自柳樹皮，價廉，應用最廣，評價其他藥物的標準，家庭常備(chánɡbèi)的鎮痛藥品。第十五頁，共四十九頁?！倔w內過程】1.口服易吸收，以水楊酸形式分布到全身如關節腔、腦脊液、胎盤。2.血漿蛋白結合率高達80-90％。3.肝內氧化(yǎnghuà)代謝，尿液PH的變化可影響其排泄。4.口服1g以下，一級動力學消除；口服1g以上，零級動力學消除,易中毒。精氨酸阿司匹林注射液(愛茜靈)0.5g/1g/支，兒童肌注第十六頁，共四十九頁?！舅幚碜饔眉芭R床應用】解熱鎮痛及抗炎，多全身應用及對癥治療。對繼發的心臟損害(sǔnhài)無作用。第十七頁，共四十九頁。1.解熱鎮痛及抗風濕口服，325-650mg,

4小時1次。兒童50-75mg/kg/d，分4-6次。兒童不必靜脈給藥，可栓劑直腸給藥。常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮痛作用(zuòyòng)，也可與其他藥物配成復方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、關節痛、月經痛及感冒發熱等。對內臟疼痛無緩解作用。大劑量(3-5g/d，4-6g/d，飯后),可用于抗風濕，必要時加用二線藥物如甲胺喋呤并可用于急性風濕熱的鑒別診斷。中毒劑量致熱及發汗脫水第十八頁，共四十九頁。

2.影響血小板的功能：小劑量用于冠脈疾病及術后深靜脈(jìngmài)血栓形成；妊娠合并高血壓及先兆子癇，血栓素多于前列環素（血管舒縮）：每天60-100mg預防。

小劑量、低濃度：不可逆抑制血小板PG合成酶（COX）,減少血栓素A2（TXA2）的生成，抗凝，對前列環素幾乎無抑制作用。50-100mg，40-80mg/d較高劑量、高濃度：抑制血管壁內皮細胞PG合成酶,減少前列環素（PGI2）的合成，促進血栓形成。敏感性不同，血小板合成蛋白功能低，特別敏感。第十九頁，共四十九頁?！静涣挤磻?/p>

短期、小劑量不良反應較輕；長期、大劑量不良反應較多較重。廣泛易得，常引起毒性反應，易發生(fāshēng)于兒童。第二十頁，共四十九頁。1.胃腸道反應

最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適、惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕；抗風濕劑量（高濃度）可刺激延髓催吐化學感受區（CTZ）也可致惡心、嘔吐。PGs類PGE2、PGI2對胃粘膜有保護作用，抑制PGs合成可誘發潰瘍病和無痛性胃出血、糜爛性胃炎、長期失血性貧血。故潰瘍病患者禁用或合用(héyòng)PGE1衍生物米索前列醇第二十一頁，共四十九頁。2.加重出血傾向

小劑量不可逆抑制COX，抑制血小板TXA2合成作用強大持久；但血管內皮有合成COX的能力，對PGI2的抑制作用弱而短暫。血液中TXA2/PGI2下降，抑制血小板凝集，血液不易凝固，出血時間延長。

大劑量抑制凝血酶原形成，引起(yǐnqǐ)凝血障礙，加重出血傾向，可用VitK預防。嚴重肝病，出血傾向的疾病如血友病患者、產婦、孕婦禁用。需手術患者，需術前1周停用。第二十二頁，共四十九頁。3.水楊酸反應(fǎnyìng)

劑量過大(5g/d)時，出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力、聽力減退—總稱水楊酸反應。水楊酸中毒表現。大劑量中樞興奮毒性作用，出現先興奮而后抑制，神經錯亂、眩暈、耳鳴、聽力喪失、高調耳聾、譫妄、精神病、木僵、昏迷都可發生。對呼吸影響重要，增加耗氧及CO2產生，嚴重者可出現過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調，代謝性酸中毒、呼吸性酸中毒、呼吸性堿中毒（直接刺激延髓呼吸中樞，大劑量直接抑制）大劑量直接擴張外周血管，中毒量引起心血管中樞麻痹嚴重中毒解救措施：立即停藥，靜滴NaHCO3溶液堿化尿液。第二十三頁，共四十九頁。4.過敏反應：高敏反應

少數患者可出現血管運動性鼻炎（過多水樣分泌）、血管神經性水腫、蕁麻疹和支氣管哮喘、喉頭(hóutóu)水腫、低血壓、過敏性休克。罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致(措施：抗組胺藥、糖皮質激素治療，腎上腺素無效)。哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹中年患者禁用，發生率20%-25%第二十四頁，共四十九頁。5.瑞夷綜合征

(Reye’ssyndrome)兒童病毒性感染疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退熱時，偶可引起急性肝脂肪變性－腦病綜合征(瑞夷綜合征

)，以肝衰竭合并腦病為突出表現，少見(shǎojiàn)，但預后惡劣。病毒感染患兒不宜用阿司匹林，而用對乙酰氨基酚代替。大劑量肝損傷，右上腹不適或觸痛。第二十五頁，共四十九頁。6.對腎臟的影響對正常腎功能無明顯(míngxiǎn)影響。

少數可出現腎小管功能受損癥狀如水腫、多尿。

偶見腎乳頭壞死、間質性腎炎、腎病綜合征，甚至腎衰。第二十六頁，共四十九頁。7.尿酸：低劑量1-2g/d,減少尿酸排泄；中劑量2-3g/d,不影響尿酸排泄；大劑量〉5g/d增加排泄但難以(nányǐ)耐受第二十七頁，共四十九頁?！舅幬锵嗷プ饔谩靠诜鼓帲鲅?；聯用糖皮質激素，加劇潰瘍出血；磺酰脲類降糖藥，低血糖；合用丙戊酸、呋噻米、青霉素、甲胺蝶呤等弱堿藥物，競爭腎小管主動分泌，增加(zēngjiā)游離血藥濃度。第二十八頁，共四十九頁。二氮尼柳口服

抗炎鎮痛強于阿司匹林，幾乎沒有解熱作用(zuòyòng)。不引起聽覺副作用，較少胃腸不適和血小板抑制。第二十九頁，共四十九頁。二、苯胺類對乙酰氨基酚(撲熱息痛)【作用特點】非處方藥物，阿司匹林的替代品，是很多感冒藥的配伍成分，具有解熱鎮痛作用，極弱抗炎抗風濕作用。有中樞作用無外周作用。

口服或直腸給藥，常用劑量較安全，但若劑量過大或伴肝功能不良患者應用可致最嚴重的肝損傷，甚至急性(jíxìng)中毒性肝壞死?？赡I小管壞死和低血糖昏迷。洗胃，N-乙酰半胱氨酸口服或靜脈使用解救。第三十頁，共四十九頁。三、吲哚基和茚基乙酸類吲哚美辛(消炎痛)【作用特點】是最強的PG合成酶抑制劑之一。本品1963年用于臨床，具有較強的解熱鎮痛，抗炎強于阿司匹林10-40倍，抗風濕作用。因不良反應多而嚴重，不作為解熱鎮痛的常用藥物，

睡前口服100mg效果好，僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。對急性風濕性、類風濕性關節炎與保泰松相似，對強直性脊椎炎、骨關節炎也有效；對癌性發熱霍奇金病及其他不易控制的發熱能見效(jiànxiào)，Bartter綜合癥、新生兒動脈導管未閉第三十一頁，共四十九頁。

1.胃腸道反應：潰瘍，急性胰腺炎；

2.最常見的是中樞不良反應如額部頭痛，發生率25%-50%，最多見，且嚴重。頭昏、眩暈、精神錯亂；

3.造血系統：中性(zhōngxìng)粒細胞減少、血小板減小、再障；4.過敏反應：常皮疹、蕁麻疹、嚴重哮喘、血管神經性水腫、休克。第三十二頁，共四十九頁。異丁芬酸類舒林酸，效應強于阿司匹林弱于吲哚(yǐnduǒ)美辛，適應癥似吲哚(yǐnduǒ)美辛，飯后口服，前體藥第三十三頁，共四十九頁。四、芳基丙酸類布洛芬（ibuprofen）較吲哚美辛稍便宜【作用特點】

具有較好抗炎、解熱、鎮痛作用，類風濕關節炎和骨關節炎，因其胃腸道反應較輕，易于耐受而較常用。布洛芬緩釋膠囊——芬必得，常用于鎮痛，非處方藥，口服，最常見胃腸道反應，長期(chángqī)胃出血，妊娠、哺乳婦女不建議應用。第三十四頁，共四十九頁。萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)與布洛芬同類藥，其作用(zuòyòng)、用途均相似。第三十五頁，共四十九頁。五、芳基乙酸類雙氯芬酸（diclofenac）【作用特點】

環氧酶抑制藥。強效，強于吲哚美辛、普萘生，改變脂肪酸的釋放或攝取，降低白細胞間游離花生四烯酸的濃度?？诜孜?，生物利用度約50％，血漿蛋白結合率99％?？稍陉P節滑液中積聚。深臀部(túnbù)肌注：75mg/次/天

第三十六頁，共四十九頁。常用于類風濕性關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、手術后疼痛、痛經、急性肌肉關節損傷等。加用米索前列醇；眼藥水白內障術后炎癥不良反應與阿司匹林相同，胃腸副作用，偶見肝功能損害，肝功能異常，白細胞減少。孕婦、乳婦兒童建議(jiànyì)不用。第三十七頁，共四十九頁。酮咯酸：少數胃腸外給藥，不用于產科(chǎnkē)口服5-30mg，慢性疼痛，優于阿司匹林肌注30-60mg，術后疼痛代替阿片類，無耐受、呼吸抑制，注射部位疼痛靜脈注射15-30mg,第三十八頁，共四十九頁。六、烯醇類吡羅昔康（piroxicam）美洛昔康（meloxicam）【作用特點】

吡羅昔康對風濕性、類風濕性關節炎療效(liáoxiào)與阿司匹林、吲哚美辛相同而不良反應較少，患者耐受性好，血漿t1/2長（36-45h），用量小。長效，口服，每天服1-2次（20mg-40mg）。用于類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、急性骨骼肌肉疾病、痛經、術后疼痛、急性痛風等。

第三十九頁，共四十九頁。美洛昔康對COX-2作用10倍于COX-1，具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強而副作用小，口服7.5-15mg適應癥與吡羅昔康同。勞諾西康：強鎮痛抗炎，弱解熱作用，鎮痛作用強大，緩解術后疼痛，劇烈坐骨神經痛、強直脊柱炎的慢性疼痛，療效相當(xiāngdāng)嗎啡和曲馬朵，替代用于中度、劇烈的鎮痛。第四十頁，共四十九頁。七、吡唑酮類保泰松（phenylbutazone）【作用特點】抗炎抗風濕作用強，解熱鎮痛弱，口服，不良反應多，過去用于風濕性、類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，已少用。安替比林(āntìbǐlín)、氨基比林、安乃近，已禁用第四十一頁，共四十九頁。第二節選擇性環氧酶-2抑制(yìzhì)藥

心臟病、中風的可能性。尼美舒利(nimesulide)【作用(zuòyòng)特點】是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強而副作用小，胃腸