邵麗萍、申凱莉、沈貞、屠建祺芮婷、裴彩虹、梅嶺、倪亞青卡托普利（一）：卡托普利簡介（二）：異構體功效的差異（三）：手性藥物在手性上如何控制（四）：總共查出合成工藝路線（五）：選最佳合成路線并解析（六）：參考文獻卡托普利簡介

卡托普利是美國Squibb公司研制開發的第一個口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥物。（ACEI）是人類使用合理藥物設計方法研制成功的第一個新藥，在藥物化學發展史上具有特殊地位！是2000年世界上銷售額最高的10個藥物之一。卡托普利又稱甲巰丙脯酸，開博通，疏甲丙脯酸。本品為白色或類白色的結晶或結晶性粉末，有類似蒜的特臭，無味。熔點104~110℃。比旋度-126°～-132°在甲醇、乙醇、氯仿和丙酮中易溶，略溶于水?？ㄍ衅绽幚碜饔?.降壓，本品為血管緊張素轉化酶抑制劑，使血管緊張素

Ⅰ不能轉化為血管緊張素Ⅱ，結果是血漿腎素活性增高，

醛固酮分泌減少，血管阻力降低。本品干擾緩激肽的降

解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不變

或增多，腎小球濾過率不變。臥位與立位降壓作用無差別。2.降低心臟負荷，心力衰竭時本品擴張動脈與靜脈，降低

周圍血管阻力，因而改善心排血量，運動耐量和時間延長。

主治適用于中：重度高血壓，急性心肌梗死，充血性心力

衰竭和肺動脈高壓。

異構體功效的差異1、藥物活性只取絕于優對映體、2、性藥物對映體間具有類似的藥理活性3、對映體藥物間具有不同活性的藥理作用4、藥物對映體間具有完全不同的藥理活性5、物活性取決于優對映體,其劣對映體存在著一定的毒副作用

由于手性藥物的對映體分子在手性固定相上或手性流動相中的手性識別是多種因素綜合作用的結果,不同的體系可能存在完全不同的手性識別機理。因此,進行手性藥物對映體拆分研究,設計合成新的手性選擇劑,研究對映體分離條件,探討對映體分離機理,對于優化手性化合物分離條件,尋找具有廣泛分離能力的手性選擇劑具有重要意義。手性藥物在手性上如何控制卡托普利手性上的控制：1、高效液相色譜技術和薄層色譜技術（3-溴-2-甲基丙酰氯的制備）

2、重結晶與萃取技術（1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸二環己胺鹽的制備）合成工藝路線1、先形成酰胺碳-氮鍵，后完成2s與2R構型化合物分離的方法路線一（977年，Ondetti等公開了第一種合成卡托普利的方法）：

將L-脯氨酸與氯甲酸芐酯反應保護胺基，在與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護羧基。在Pb/C催化下氫解除去氨基保護基，所得化合物與3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物反應得到胺基酰化產物。經水解除去羧基保護基后，與二環己基胺成鹽，分離得到2S構型的異構體，再經過脫鹽、水解除去巰基保護基，得到卡托普利。如圖1。圖1特點：優點：在反應過程中分別對胺基和羧基進行基團保護，待相應反應結束后，再除去保護基。這種引入保護基的方法，可以在很大程度上減少副反應的發生，提高產物純度，這也是多肽合成常用的方法。缺點：反應步驟多，總收率低，只適合于新藥研發的基礎性研究路線二（1980年Ondetti）

將N-叔丁氧基羰基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，該化合物與2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護基后，經DCC脫水環合得到雙環化合物的差向異構體，該化合物經水解、分離等步驟可制備卡托普利。如圖2圖2特點：優點：在反應過程中形成雙環中間體，在水解斷裂碳-硫鍵，可同時得到段基和筑基：此路線是ACE抑制劑研究早期使用的合成卡托普利及其類似物的方法之一，設計構思巧妙缺點：但反應收率不理想，目前沒有相關的實際應用報道。路線三（二十世紀80年代常州制藥廠首先實現卡托普利的國產化）

用2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進行加成反應，制備3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物，經二氯啞砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L-脯氨酸反應制得I-(3-乙?；虼?2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，與二環己基胺成鹽，分離得到2s構型的二環己基胺鹽，再經脫鹽、水解去乙酰基，得到卡托普利。如圖3圖3特點：優點：該路線具備原料廉價易得、反應收率較高及2S和2R差向異構體成鹽分離效果良好等優點。缺點：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖來制備，對環境造成一定的污染；其次作為副產物的(2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并無合適的方法進行異構化或消旋化轉化為2S體，只能將它水解回收L-脯氨酸。路線四（1984年Nam）

將2-甲基丙烯酸與氯化氫發生加成反應得到3-氯-2-甲基丙酸。經二氯亞砜氯化得到3-氯-2-甲基丙酰氯，酰氯與L-脯氨酸縮合得到l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氯酸混旋物，與二環已基胺成鹽，分離得到2s構型的二環已基胺鹽，再經脫鹽、取代反應得到卡托普利，如圖4。圖4特點：優點：此法經氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產過程中硫化氫對環境的污染缺點：仍有2R異構體的產生，L-脯氨酸單耗大。路線五（WO9002732報道）

以2-甲基丙烯酸為原料，與吡咯烷和二硫化碳加成引入巰基，再用二氯亞砜將羧基轉化成酰氯，再與L-脯氨酸反應形成酰胺鍵，該化合物在甲氧基乙醇中重結晶，得到2S構型產物，再經水解得到卡托普利。如圖5.圖5特點：優點：此方法通過吡咯烷與二硫化碳對雙鍵的加成導入巰基，避免了硫代乙酸的使用，所得化合物為2S和2R差向異構體的混合物，不需要與有機堿成鹽，直接通過重結晶便得到2S的純品，大幅度地簡化了操作，總收率也有一定的提高。缺點：此路線同樣不可避免有2R異構體的產生，L-脯氨酸單耗大等不足之處。2、先制備2S構型的側鏈后形成酰胺碳-氮鍵的路線路線一

以手性化合物2S-甲基-3-羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時氯化羥基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再與L-脯氨酸進行酰化，所得氯化物與NaHS反應便可制得卡托普利，如圖1。

原料2S-甲基-3-羥基丙酸可由異丁醇、異丁醛或異丁酰胺等通過微生物發酵法制備。圖1特點：優點：避免了2R異構體的產生，從而大幅度降低了L·脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個路線的最后一步進行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環境的污染。路線二

3-乙?；虼?2-甲基丙烯外消旋混合物通過手性有機堿進行手性拆分后，得到(2S)-3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯，該手性化合物與二氯亞砜反應得到相應酰氯，所得酰氯與L-脯氨酸反應，所得產物經水解，酸化后得到卡托普利產品。如圖2。圖2

缺點：無法回避3-乙酰基硫-2-甲基丙烯對環境的污染路線三

選擇2-甲基-3-溴丙酸外消旋混合物和硫氰化鉀為原料，經反應得到2-甲基-3-氰硫代丙酸，所得化合物在(S)-甲基芐基胺中成鹽拆分，得到(2S)-2-甲基-3-氰硫代丙酸，再與L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下形成酰胺鍵，最后經Pd/C催化氫化得到卡托普利。如圖3。圖3

特點：

優點：此路線是近年報道的合成卡托將利的一個霞要方法，具有原料廉價、操作簡便、收率較高等優點，是工業化生產的可行途徑之一。缺點：硫氰化鉀的毒性較大，且對環境有一定的影響，易發生事故；氯甲酸異丙酯容易對眼睛及上呼吸到產生刺激，其蒸汽與空氣可形成爆炸性混合物，受熱分解放出劇毒的氣，且遇水或者水蒸氣反應放熱并產生有毒的腐蝕性氣體，不適合工業化生產。選最佳合成路線選擇：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料與L脯氨酸縮合制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰硫基-2-甲

基丙酰-L-脯氨酸產品，路線如下：解析：①該反應必須嚴格控制反應溶液的pH值和溫度非常關鍵的，所以必須選擇用磷酸氫二鉀和氫氧化鉀溶液作縮合劑，反應過程中形成磷酸氫二鉀-氫氧化鉀緩沖溶液，pH值很容易保持在7.5-8.5之間，反應平穩，也減少副產物產生，同時不需要經過乙酸乙酯洗滌步驟，使工藝流程縮短，減少成本。②該反應合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線較簡短；③需用的原材料少且易得，并有足夠數量的供應；④可在易于控制的條件下進行制備，安全、無毒；⑤對設備要求不苛刻；⑥“三廢”少并且易于治理；（對環境無污染）⑦操作簡便，經分離，純化易達到藥用標準；參考文獻[1]濮荷妹，楊志玲，殷學治，蘇淑芳，等.常州制藥廠有限公司[J].江蘇：廣東化工，2011：（38）[2]張曉利，高中洪，等.HuazhongUniversityofSciencea