第六章.腸道藥物代謝

05November20221近年來(lái)，研究小腸黏膜功能及小腸對(duì)口服藥物生物利用度的影響已經(jīng)成為臨床和藥學(xué)的熱點(diǎn)。口服藥物經(jīng)胃腸道吸收，必須通過(guò)小腸壁才能進(jìn)入全身體循環(huán)，從而發(fā)揮藥理作用。小腸不僅僅是口服藥物吸收的主要部位，同時(shí)也是進(jìn)行藥物一相和二相代謝的重要場(chǎng)所。在導(dǎo)致口服藥物生物利用度個(gè)體差異的諸多因素中，小腸的藥物代謝功能起著不可忽視的作用。05November20222對(duì)于大多數(shù)口服給藥制劑，腸道吸收和代謝的主要部位是在近端小腸。近端小腸具有較大的表面積，并含有大量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及和藥物代謝相關(guān)的代謝酶。有學(xué)者建議將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與藥物的相互作用，稱(chēng)為藥物的“第三相代謝”。05November20223能引起藥物口服生物利用度降低的因素：藥物的理化性質(zhì)給藥劑量、腸道的生理功能、腸道內(nèi)容物、藥物相互作用、疾病進(jìn)程肝和小腸引起的“首過(guò)效應(yīng)”所有這些因素都在一定程度上影響藥物的臨床療效。05November20224小腸藥物代謝小腸是消化道中最長(zhǎng)的一段，上端起自從幽門(mén)，下端經(jīng)回盲瓣與大腸相接，分為十二指腸，空腸和回腸，成人全長(zhǎng)約5～7m。小腸的管壁由內(nèi)向外分為4層：黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜05November20225小腸解剖結(jié)構(gòu)05November20226（一）小腸黏膜

食物的消化和吸收主要發(fā)生在小腸的黏膜層，黏膜形成許多環(huán)形皺襞（kerch-ring）和大量的絨毛(villi)。絨毛被以單層柱狀上皮細(xì)胞(epitheliumcell)，其中大多數(shù)為吸收細(xì)胞(enterocyte)，每個(gè)吸收細(xì)胞又含有約3000個(gè)小突起，稱(chēng)為微絨毛(microvilli)

05November20227絨毛內(nèi)含有豐富的血管、毛細(xì)血管和乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收和粘液分泌的主要部位。黏膜層的特殊結(jié)構(gòu)增大了小腸黏膜的總面積，使吸收效率達(dá)到最大化。05November20228人體小腸絨毛結(jié)構(gòu)05November20229胃十二指腸空腸回腸結(jié)腸05November20221005November202211二、口服藥物吸收口服給藥是臨床上最常用的給藥方法之一，它簡(jiǎn)便易行，痛苦小，安全性高，在各種疾病的治療中廣泛應(yīng)用。05November202212影響口服藥物吸收的因素處方配制、藥物的穩(wěn)定性和溶解性、消化道內(nèi)容物、腸道滯留時(shí)間、小腸被動(dòng)擴(kuò)散速率、小腸代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。05November202213口服藥物藥物吸收始于口腔和胃，但大部分由小腸吸收，吸收的最佳位置在近端小腸的小腸絨毛部位。小腸中藥物可以通過(guò)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellulartransport)或細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)(intercellulartransport)等方式吸收進(jìn)入細(xì)胞，或幾種方式同時(shí)發(fā)生。05November202214藥物進(jìn)入細(xì)胞的方式：（1）細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)，

（2）跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，（3）胞飲作用，（4）載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)05November202215腸中代謝的藥物及其代謝酶底物代謝酶乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因脫羥酶阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脫氫酶氨基水楊酸，5一氨基水楊酸，異煙肼，磺胺類(lèi)藥乙酰化酶地昔帕明N-脫甲基酶炔雌醇CYP450，硫酸轉(zhuǎn)移酶氟西泮，非那西丁CYP450異丙腎上腺素，撲熱息痛硫酸轉(zhuǎn)移酶嗎啡，睪丸素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶奧索地平，環(huán)孢霉素CYP3A405November202216腸道代謝的特點(diǎn)：(1)腸黏膜藥物代謝大多具有解毒性質(zhì)(2)藥物的腸代謝常常引起“首過(guò)效應(yīng)”導(dǎo)致藥物的生物利用度降低。(3)腸黏膜藥物代謝酶具有飽和性和可誘導(dǎo)性。許多肝藥酶誘導(dǎo)劑也可誘導(dǎo)腸黏膜中相應(yīng)酶的活性。05November202217肝臟及小腸中細(xì)胞色素P450酶含量的大體比例05November202218影響小腸藥物代謝的因素（一）、小腸吸收的效率和程度小腸和肝臟的血管是相互連通的，動(dòng)脈血通過(guò)腸系膜動(dòng)脈進(jìn)入小腸，然后由門(mén)靜脈流出，其中75%的血液進(jìn)入肝臟小腸的代謝作用和程度直接影響肝臟的首過(guò)代謝藥物吸收的位置和形式會(huì)影響其首過(guò)代謝的程度在小腸和大腸被吸收的藥物會(huì)進(jìn)入門(mén)靜脈在遠(yuǎn)端直腸吸收的藥物能繞過(guò)門(mén)靜脈，直接進(jìn)入體循環(huán)05November202219影響小腸藥物吸收的因素05November20222005November202221（二）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白小腸黏膜中含有兩類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：內(nèi)排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)方向由腸腔側(cè)到基膜側(cè)）和外排蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)方向從基膜側(cè)到腸腔側(cè)某些藥物進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)被某些特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排到腸腔，然后又被吸收到小腸上皮細(xì)胞中。這種“吸收－外排－再吸收”的循環(huán)導(dǎo)致藥物與小腸粘膜上的藥物代謝酶接觸的頻率和時(shí)間增多，從而引起藥物代謝量增加。

05November202222小腸上皮細(xì)胞中的和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

05November202223外排作用小腸黏膜中所含的多種藥物外排蛋白，如P-gp、MRPs、BCRP等等，對(duì)小腸中藥物的代謝起很大作用。一些藥物如速眠安和環(huán)孢菌素，雖然在腸道完全吸收，但它們的生物利用度仍很低，主要原因是它們是P-gp的良好底物，吸收進(jìn)入細(xì)胞的藥物在P-gp的作用下，形成吸收－排出循環(huán)，從而增加了代謝酶對(duì)藥物進(jìn)行代謝的幾率和作用時(shí)間，導(dǎo)致代謝增加，生物利用度降低。中性的黃酮化合物兒茶酮同時(shí)為MRP1和MRP2的底物，從而導(dǎo)致其口服生物利用度較差。05November202224（三）、給藥形式和給藥劑量

小腸中藥物吸收的非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)行為可以用飽和生理學(xué)機(jī)制來(lái)描述，包括小腸上皮細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，腸腔外排和小腸代謝。不同的給藥形式或給藥劑量，將會(huì)導(dǎo)致藥物口服生物利用度差異性。05November202225

一天服用４次β-受體阻斷劑普萘洛爾，其生物利用度要比一天服用2次的生物利用度低31.4%（4次和2次給藥的藥物總量一樣）？普萘洛爾緩釋制劑的生物利用度要低于快速釋放制劑的生物利用度：由于緩釋制劑釋放出來(lái)的普萘洛爾量不能飽和小腸代謝酶導(dǎo)致藥物代謝量增加。05November202226（四）、小腸血流量血液從小腸經(jīng)門(mén)靜脈流入肝臟的速度約為500ml/min，小腸組織中的血流速度影響著藥物在小腸的清除效率。人體攝入食物能引起小腸血流量改變。進(jìn)餐后的小腸血流量可以增加30％到130％。05November202227一些“首過(guò)效應(yīng)”較大的藥物飯后服用會(huì)提高生物利用度，如普萘洛爾和美托洛爾飯后服用，其生物利用度可增加40～50％。劇烈運(yùn)動(dòng)可降低小腸的血流量。一項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)表明，健康志愿者口服米達(dá)唑侖后，運(yùn)動(dòng)可影響米達(dá)唑侖的吸收速度，但對(duì)吸收程度無(wú)影響。運(yùn)動(dòng)組和非運(yùn)動(dòng)組相比，Cmax從112ng/ml降到76ng/ml，Tmax從73min增加到123min，而AUC并未有顯著改變。05November202228影響小腸代謝的因素和相關(guān)臨床結(jié)果影響因素臨床結(jié)果代謝途徑遺傳因素藥物相互作用:治療指數(shù)藥物相互作用酶抑制生物利用度食物間相互作用酶誘導(dǎo)給藥途徑年齡和疾病情況代謝變化05November202229CYP3A4和P-gp的共同底物種類(lèi)藥物鈣通道阻斷劑維拉帕米，地爾硫卓，米貝地爾其他心血管類(lèi)藥物奎尼丁，卡維地洛免疫抑制劑環(huán)孢素，他克莫，抗癌藥多西他賽，依托泊苷，紫杉醇，替尼泊甙，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物地塞米松，甲基強(qiáng)的松龍他汀類(lèi)調(diào)脂藥阿伐他汀，洛伐他汀HIV蛋白酶抑制劑茚地那韋，沙奎那韋，利托那韋，安潑那韋其他藥物利福平，阿米替林，伊曲康唑，特菲那定，嗎啡，紅霉素05November202230遺傳多態(tài)性BCRP野生型和突變體有不同的底物譜05November202231轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

05November202232P-gp二級(jí)結(jié)構(gòu)05November202233P-gp作為膜上的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其作用具有飽和性和較廣的底物譜。如在腸道內(nèi)藥物濃度較低時(shí)，P-gp可將藥物從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腸腔內(nèi)若腸道內(nèi)藥物濃度較高時(shí)，這種分泌就被飽和，表面上增加了這種藥物的生物利用度。較廣的底物譜表現(xiàn)在P-gp可以轉(zhuǎn)運(yùn)許多結(jié)構(gòu)和功能均不相同的藥物,這些藥物結(jié)構(gòu)各不相同，有的具有芳香雜環(huán)，有的具有帶正電荷的氮?dú)埢蠖嗍鞘杷衔铩?5November202234部分P-gp底物和抑制劑

底物抑制劑誘導(dǎo)劑抗癌藥物、免疫抑制劑、降脂藥、類(lèi)固醇、HIV抑制劑、免疫抑制劑、抗真菌藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶利福平地塞米松心臟藥物、抗腹瀉藥、抗痛風(fēng)藥LY335979利托那韋抗蠕蟲(chóng)藥、抗結(jié)核藥、抗生素鈣通道拮抗劑金絲桃提取物熒光染料（羅丹明123，H33342）黃體酮拮抗劑安潑那韋05November202235P-gp藥物外排機(jī)制三種假設(shè)模型:（1）

藥物進(jìn)入細(xì)胞后，與P-gp結(jié)合，ATP水解提供能量，將藥物泵出細(xì)胞外；（2）“疏水真空泵”；（3）

藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)先被P-gp泵入胞質(zhì)內(nèi)膜腔，再排到細(xì)胞外。

05November202236P-gp抑制劑05November20223705November20223805November202239多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1,ABCC1）

MRP1轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物同時(shí)，有其重要的生理作用。MRP1轉(zhuǎn)運(yùn)多種有機(jī)陰離子，能轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖醛酸苷結(jié)合物、硫酸酯結(jié)合物、甾體類(lèi)激素、膽鹽、谷胱甘肽氧化物、半胱氨酸白三烯、活化的黃曲霉素等05November202240一些常見(jiàn)的MRP1底物

分類(lèi)藥物鬼臼乙叉苷類(lèi)依托泊苷替尼泊苷長(zhǎng)春花屬生物堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春堿蒽環(huán)類(lèi)抗生素阿霉素柔紅霉素伊達(dá)比星喜樹(shù)堿類(lèi)抗生素拓?fù)涮婵礢N－38重金屬制劑砷劑三價(jià)銻劑05November202241MPR1轉(zhuǎn)運(yùn)的一些毒性化合物05November202242乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP/ABCG2）BCRP二級(jí)結(jié)構(gòu)05November202243BCRP抑制劑05November202244P-gp和CYP3A4在小腸藥物吸收過(guò)程中的相互作用05November202245轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血腦屏障中的作用血腦屏障位于血液和腦組織之間，主要由腦微毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，通過(guò)緊密連接形成親脂性的生理屏障，阻止藥物分子以被動(dòng)擴(kuò)散的形式進(jìn)入腦部。通常隨著脂溶性的增加，藥物在細(xì)胞膜上的通透性也增加。05November202246許多親脂性很強(qiáng)的藥物，如環(huán)孢菌素、阿霉素、替尼泊苷、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿等卻不能通過(guò)血腦屏障。除了受血漿蛋白結(jié)合率、分子量等因素影響外，主要是由血腦屏障上的藥物外排“泵”引起。05November202247血－腦及血－腦脊液屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白05November202248P-gp調(diào)節(jié)藥物在腦部的通透藥物腦部藥物濃度mdr1a(-/-):mdr1a(+/+)藥物用途安潑那韋27HIV蛋白酶抑制劑阿西馬朵林11止痛劑阿扎司瓊7止吐藥卡瑞斯汀8抗組胺藥環(huán)孢霉素17免疫抑制劑地塞米松3糖皮質(zhì)激素地高辛35強(qiáng)心藥阿霉素3抗腫瘤藥依巴斯汀7抗組胺藥格雷沙星3抗菌素印地那韋11HIV蛋白酶抑制劑依維菌素87抗生素類(lèi)藥洛哌丁胺14止瀉藥嗎啡2鎮(zhèn)痛藥那非那韋36HIV蛋白酶抑制劑奧丹西隆4止吐藥紫杉醇12抗癌藥奎尼丁29anti-arrythmic沙奎那韋7HIV蛋白酶抑制劑tacroliums33免疫抑制劑維拉帕米10免疫抑制劑長(zhǎng)春花堿22抗癌藥05November202249抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致藥物間相互作用藥物抑制劑檢測(cè)內(nèi)容作用的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白地高辛奎尼丁，維拉帕米，伊曲康唑血漿藥物濃度，腎臟清除P-gp，OAT非所非那定酮康唑，紅霉素血漿藥物濃度P-gp，OAT他林洛爾維拉帕米血漿藥物濃度或，腸分泌P-gp洛哌丁胺奎尼丁中樞毒性反應(yīng)P-gp多菲菜德西咪替丁AUC，腎臟清除OCT，OAT普魯卡因胺西咪替丁A