目錄抗精神疾病藥物研究進展 11前言 12精神疾病的分類與治療 22.1精神疾病的分類 22.1.1輕型精神疾病 22.1.2重型精神疾病 22.2精神疾病的治療 23精神疾病的社會現(xiàn)狀 34抗精神疾病藥物作用機制 45抗精神病藥物分類 55.1第一代抗精神病藥 55.1.1吩噻嗪類 65.1.2硫雜蒽類 75.1.3丁酰苯類 75.1.4苯甲酰胺類 75.2第二代抗精神病藥 85.2.1單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 95.2.2三環(huán)類抗抑郁藥 105.2.3選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) 106抗精神病藥物的不良反應 126.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應 126.2體位性低血壓 136.3QT間期延長 136.4抗膽堿能不良反應 136.5肝臟方面的不良反應 136.6其他不良反應 147抗精神病藥物的研究展望 147.1尋找新的作用靶點 147.2開發(fā)長效制劑 157.3開發(fā)小規(guī)格藥物 15參考文獻 15抗精神疾病藥物研究進展1前言精神疾病是一種嚴重影響人類健康的疾病,是指在各種生物學、心理學以及社會環(huán)境影響下，大腦功能活動發(fā)生紊亂，導致認知、情感、意志和行為的等精神活動不同程度障礙的疾病。按發(fā)病癥狀來劃分，精神疾病又可以分為精神分裂癥、神經(jīng)官能癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥等等，這些疾病往往在一些不利因素的影響下，對患者自身或者他人造成嚴重的傷害。精神疾病的常見臨床表現(xiàn)大致包括以下方面，(1)感覺障礙，包括為感覺過敏、減退、倒錯、內(nèi)感性不足等；(2)知覺障礙，包括錯覺、錯視、幻覺和感知綜合征；(3)思維障礙，包括思維奔逸、遲緩、貧乏、松弛、病理性贅述，思維不連貫，中斷，云集，象征性思維。邏輯倒錯性思維，詭辯性思維，持續(xù)重復模仿，刻板性等言語，以及思維妄想，釋意妄想，形象性妄想。思維插入等；(4)記憶障礙，包括記憶增強、減退、遺忘、錯構、虛構，潛隱記憶和似曾相識癥。(5)情感障礙，包括喜、怒、哀、樂、愛、憎、悲、憂等的體驗和表情。常見的情感障礙：情感高漲，欣快、低落、焦慮、脆弱、激動，遲鈍、淡漠、倒錯、恐怖，矛盾等；(6)意志行為障礙，包括意志增強、減退、缺乏、倒錯、矛盾、木僵、違拗以及動作刻板、模仿、作態(tài)與行為怪異等OliviaF.O’Leary,TimothyG.OliviaF.O’Leary,TimothyG.Dinan,JohnF.Cryan.Faster,better,stronger:Towardsnewantidepressanttherapeuticstrategies[J].EuropeanJournalofPharmacology,2014,7-46:1-19.精神疾病的發(fā)病率也在逐年升高，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球約有4.5億人患有不同程度的各類精神疾病，而且每年以1%的速度增長。首次發(fā)病患者經(jīng)治療后，康復患者不足20%，其余的80%會在2年內(nèi)復發(fā)，10~15年內(nèi)不會復發(fā)、也不需治療者僅占1/6，競爭性工作崗位的就業(yè)率不超過20%。當今美國有1%人口受精神分裂癥干擾。據(jù)2012年我國衛(wèi)生部門的通報，我國精神分裂癥患者約有1600萬人，男女兩性的發(fā)病率大致相仿，起病高峰年齡男性為18~55歲，女性為26~45歲，而且更為嚴重的是精神疾病的年齡有趨于年輕化的跡象諸葛明諸葛明,一休.國內(nèi)非典型抗精神分裂藥物不再沉默[J].醫(yī)藥經(jīng)濟信息,2009,04:15-24.鑒于精神類疾病的嚴重危害，抗精神疾病治療藥物的研究已經(jīng)成為當下藥物研發(fā)領域的重點。從20世紀50年代出現(xiàn)了第一個用于治療精神疾病藥物氯丙嗪(chlorpromazine)，到80年代初出現(xiàn)了氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利醅酮(risperidone)等；90年代又出現(xiàn)了齊拉西酮(ziprasidone)與阿立哌唑(aripiprazole)等新型的抗精神病藥物，其不良反應較輕，治療癥狀較廣，稱之為非典型抗精神病藥物王海,杜玉民.非典型抗精神病藥物的研究進展[J].河北醫(yī)科大學學報,2006,27(1):59-62.。這些藥物由于其突出的療效和安全性王海,杜玉民.非典型抗精神病藥物的研究進展[J].河北醫(yī)科大學學報,2006,27(1):59-62.當前抗精神疾病藥物的研究，多數(shù)是在保證其療效的前提下，提高藥物的安全性，降低藥物的毒副作用、不良反應。開辟和研究小劑量、小規(guī)格的精神類藥物，儼然成為了一個可行的研究方向，這也正是本論文研究展開的一個切入點。2精神疾病的分類與治療2.1精神疾病的分類DaqiangDaqiangSuna,TheoG.M.vanErpa,PaulM.Thompson.ElucidatingaMagneticResonanceImaging-BasedNeuroanatomicBiomarkerforPsychosis:ClassificationAnalysisUsingProbabilisticBrainAtlasandMachineLearningAlgorithms[J].BiologicalPsychiatry,2009,66(11):1055-1060.精神疾病主要分為輕型精神疾病與重型精神疾病。常見的輕型精神疾病有神經(jīng)衰弱、強迫癥、抑郁癥等。常見的重型精神疾病有精神分裂癥等。2.1.1輕型精神疾病輕型精神疾病主要是表現(xiàn)在感情障礙(如焦慮、憂郁等)，思維障礙(如強迫觀念等)，但患者思維的認知、邏輯推理能力及其自知力都基本完好。輕型精神疾病有以下幾種焦慮癥、強迫癥、恐怖癥等。2.1.2重型精神疾病重型精神疾病病，如精神分裂癥的初期患者也可出現(xiàn)焦慮、強迫觀念等表現(xiàn)，但此類患者的認知、邏輯推理能力將會變的很差，自知力也幾乎全部喪失。對由于大腦病變所導致的器質性精神疾病，或中毒性精神疾病需與一般的功能性精神疾病加以區(qū)分。當機體受到內(nèi)、外有害因素的作用使腦功能活動失調時，就會發(fā)生各類精神疾病。當整個精神活動明顯異常或紊亂，精神活動完整性和統(tǒng)一性受到破壞，就表現(xiàn)為精神疾病；如果主要是精神活動能力受到削弱，而無嚴重持久的精神活動紊亂，就表現(xiàn)為神經(jīng)官能癥；如果精神活動的發(fā)育受阻，就表現(xiàn)為精神發(fā)育不全GemmaModinosaGemmaModinosa,WilliamPettersson-Yeoa,PaulAllen,etal.Multivariatepatternclassificationrevealsdifferentialbrainactivationduringemotionalprocessinginindividualswithpsychosisproneness[J].NeuroImage,2012,59(3):3033-3041.2.2精神疾病的治療目前對精神疾病的治療主要采取以心理治療(精神治療)和藥物治療結合的方法，一般是以藥物治療為主，以心理治療為輔。有時對于一些病情較為頑固且嚴重的病人，精神科醫(yī)生也會選擇一些物理療法，如電抽搐療法，激素療法，如胰島素療法。或采用神經(jīng)外科手術，破壞大腦額葉上的某一個興奮點，以達到緩解患者病情的效果V.O.LasebikanV.O.Lasebikan.Prevalenceofpsychosisintuberculosispatientsandtheirnontuberculosisfamilycontactsinamultidrugtreatment-resistanttreatmentcenterinNigeria[J].GeneralHospitalPsychiatry,2015,32(7):542-547.3精神疾病的社會現(xiàn)狀精神疾病是指在各種生物、社會等有害因素的不利影響下，大腦出現(xiàn)紊亂，表現(xiàn)為精神活動失常，是腦功能失常的總稱。分為精神病、神經(jīng)官能癥、抑郁癥、躁狂癥、人格障礙、精神發(fā)育遲滯等等。精神病是以精神活動障礙為主要表現(xiàn)的一類疾病，是由于社會、心理、生物三方面的因素影響，導致大腦功能紊亂的病態(tài)現(xiàn)象。精神類疾病是一類嚴重威脅人民健康的疾病，全球約有4.5億人患有神經(jīng)精神疾病，約占疾病負擔的11%。前10位造成殘缺的疾病中有5個是屬于精神障礙。中國目前精神疾病患者約有1600萬人，包括有780萬的精神分裂患者，此外我國還有約600萬的癲癇患者。精神衛(wèi)生狀況的趨勢亦不容樂觀：一方面，隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，社會體制改革的日益深入，社會競爭不斷加劇，各種新的變化導致了各種心理應激因素急劇增加，同時兒童的行為問題，大中學生的心理問題，酒精及麻醉品濫用等問題也明顯增加；另一方面，隨著中國的基本衛(wèi)生保健的改革及期望壽命的延長，精神障礙患者的壽命也會更長，并且更多的人會活到精神疾病發(fā)病較高的年齡，人口的快速老齡化將導致患老年癡呆的人數(shù)大幅增加。根據(jù)1993年的抽樣調查表明，國內(nèi)各類精神病的總發(fā)病率已由1983年的12.69‰上升到13.47‰。世界衛(wèi)生組織(WHO)的“全球疾病負擔”(GBD)研究亦顯示，精神問題是中國最重要的一類疾病，在1990年和2000年，精神問題占疾病總負擔的1/5，已高于意外事故，心腦血管疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病的疾病負擔而位居首位。中國最重要的精神問題是抑郁癥，雙相障礙(即燥狂-抑郁癥)，精神分裂癥，強迫癥，酒精濫用和癡呆而且大部分的該類精神問題患者未能接受治療。在GBD的研究中，1990年中國僅有5%患抑郁癥或雙相障礙的病人享受治療(發(fā)達國家為35%)，且僅有30%的精神分裂患者享受治療(發(fā)達國家為80%)費立鵬.中國的精神衛(wèi)生問題[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2004,30(1):1-10.。世界衛(wèi)生組織（WHO）預測，到2020費立鵬.中國的精神衛(wèi)生問題[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2004,30(1):1-10.方貽儒.抑郁障礙[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2012.1、2、18.重度抑郁常伴有精神病性癥狀，精神病性癥狀多與抑郁心境相協(xié)調，但也可不協(xié)調，此時工作、社交或家務活動幾乎不可能。抑郁障礙大多數(shù)為急性或亞急性起病，好發(fā)于秋冬季。幾乎每個年齡段都有罹患抑郁障礙的可能，以30～40歲居多；每次發(fā)作持續(xù)時間比躁狂發(fā)作長，但也有短至幾天的，長者可以超過10年張小麗,陳少玫.抑郁障礙的流行病學研究現(xiàn)狀分析[J].中醫(yī)研究,2006,19(6):24.。病程的長短與年齡、病情嚴重程度以及發(fā)病次數(shù)有關。臺灣、香港等地華人的抑郁癥患病率較低，臺灣人群中抑郁癥終身患病率為1.5%（Myra，1966），遠低于其他亞洲地區(qū)（韓國2倍于臺灣地區(qū)）。在對中國臺灣老年抑郁癥患者的23項橫斷面的流行病學調查資料的綜合分析顯示，抑郁癥的患病率為3.86%，農(nóng)村的抑郁癥發(fā)病危險率為5.07%，高于城市的2.61%，遠低于西方國家的患病率（Chen，1999）。2004年報道了已完成14個國家的15項調查結果，各國心境障礙的年患病率為0.8%～張小麗,陳少玫.抑郁障礙的流行病學研究現(xiàn)狀分析[J].中醫(yī)研究,2006,19(6):24.宋書昌,李夢,姚玉芬.綜合治療抑郁癥的臨床研究進展[J].針灸臨床雜志,2011,27(7):85.因此，開發(fā)安全有效的抗精神病藥物及其制劑對改善中國乃至世界的精神衛(wèi)生狀況具有重要意義。4抗精神疾病藥物作用機制目前認為，抗精神病藥物主要通過阻斷腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺受體而具有抗精神病作用，同時還對腦內(nèi)多種受體具有阻斷作用而產(chǎn)生種種副作用王春運.抗精神病藥物的作用機制的研究[J].國外醫(yī)學精神病學分冊.2005.32(1):40-43.。傳統(tǒng)抗精神病藥主要有4種受體阻斷作用，如D2、α1、M1和H1受體。新型的非典型抗精神病藥以5-HT2/D2受體的阻斷作用為標志，一部分藥物為多受體阻斷作用如氯氮平、奧氮平、喹硫平，而利培酮受體阻斷作用相對簡單。新型抗精神病藥物的作用機制，除作用于多巴胺D2受體外，還可以將D3、D1、5-HT2A受體、谷氨酸受體系統(tǒng)最為靶點YanLi,KasperF.Raaby,ConnieSánchez,etal.Serotonergicreceptormechanismsunderlyingantidepressant-likeactionintheprogesteronewithdrawalmodelofhormonallyinduceddepressioninrats[J].BehaviouralBrainResearch,2013,256:520-528.。D3受體與D2受體有相似的藥理活性，可能是抗精神病藥物的一個重要的作用靶點。D3受體也是一種多巴胺神經(jīng)末梢的突觸前受體，阻斷此受體可促進多巴胺的釋放。影像學研究表明，精神分裂癥患者前額皮質的D1受體密度降低。D1受體的短期興奮作用可逆轉抗精神病藥物誘導猴子的操作記憶功能缺失。5-HT2A受體是新型抗精神病藥物重要的作用靶點。最初是由干發(fā)現(xiàn)氯氮平可阻斷王春運.抗精神病藥物的作用機制的研究[J].國外醫(yī)學精神病學分冊.2005.32(1):40-43.YanLi,KasperF.Raaby,ConnieSánchez,etal.Serotonergicreceptormechanismsunderlyingantidepressant-likeactionintheprogesteronewithdrawalmodelofhormonallyinduceddepressioninrats[J].BehaviouralBrainResearch,2013,256:520-528.CorneliusLKatona,CaraPKatona.Newgenerationmulti-modalantidepressants:focusonvortioxetineformajordepressivedisorder[J].NeuropsychiatricDiseaseandTreatment,2014,10:349-354.WilliamJamesDeardorff,GeorgeTGrossberg.Areviewoftheclinicalefficacy,safetyandtolerabilityoftheantidepressantsvilazodone,levomilnacipranandvortioxetine[J].ExpertOpin.Pharmacother,2014,15(17):2525-2542.抗精神病藥物幾個主要受體的阻斷作用特點曾凡新,傅潔民曾凡新,傅潔民,董志.非典型抗精神病藥的受體藥理學研究進展[J].中國臨床藥理學雜志,2013,19(5):393-396.多巴胺受體阻斷作用：主要是阻斷D2受體，腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)有四條投射通路，其中中腦邊緣和中腦皮質通路與抗精神病作用有關，黑質紋狀體通路與錐體外系副作用有關，下丘腦-垂體的結節(jié)漏斗通路與催乳素水平升高導致的副作用有關。5羥色胺受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A受體，5-HT阻斷劑具有潛在的抗精神病作用。5-HT2/D2受體阻斷比值高者，錐體外系癥狀發(fā)生率低并能改善陰性癥狀。腎上腺素能受體作用：主要是阻斷α1受體，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，以及體位性低血壓、心動過速、性功能減退等副作用。膽堿能受體阻斷作用：主要是阻斷M1受體，從而發(fā)揮抗精神病作用，同事也可產(chǎn)生多種抗膽堿能副作用，如口干、便秘、排尿困難、視物模糊等。組胺受體阻斷作用：主要是阻斷H1受體發(fā)揮抗精神病作用，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用和體重增加的副作用。5抗精神病藥物分類臨床常用的治療精神疾病的藥物按藥理作用有典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物。典型抗精神病藥物又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物，即第一代抗精神疾病藥物，代表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。按其臨床作用特點又分為低效價和高效價兩類。前者以氯丙嗪為代表，鎮(zhèn)靜作用強，副作用明顯，對心血管和肝臟毒性較大，用藥劑量較大；后者以氟哌啶醇為代表，抗幻覺妄想作用突出、鎮(zhèn)靜作用較弱、對心血管和肝臟毒性小、治療劑量較小。非典型抗精神病藥，又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥，即第二代抗精神疾病藥物，治療劑量較小，出現(xiàn)某些副作用的情況較少，對精神分裂癥單純型療效較傳統(tǒng)抗精神病藥好。但大多價格昂貴。代表藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、喹地平等。以下分別對第一代和第二代抗精神疾病藥物進行簡要介紹張石革張石革,郝紅兵.第二代抗精神病藥的應用進展[J].西部藥學,2014,1(3):170-174.5.1第一代抗精神病藥20世紀50年代，第一代抗精神病藥研發(fā)取得重大發(fā)展，研制和上市了一系列的抗精神病藥物，如氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、氟哌噻噸、奮乃靜和甲硫噠嗪等，這些傳統(tǒng)抗精神病藥物作用特點見下表1.1。按藥物的化學結構主要分為吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類和苯甲酰胺等四類LúciaLúciaH.M.L.M.Santosa,MariaJo?oRamalhosaa,MartaFerreira,etal.Developmentofamodifiedacetonitrile-basedextractionprocedurefollowedbyultra-highperformanceliquidchromatography–tandemmassspectrometryfortheanalysisofpsychiatricdrugsinsediments[J].JournalofChromatographyA,2015,1437(11):37-48.表1.1第一代抗精神病代表藥物治療特點及副作用代表藥物治療特點劑量(mg/天)錐體外系反應其他不良反應氯丙嗪陽性癥狀300~600中度口干、便秘、肝臟損害、心臟毒性奮乃靜陽性癥狀20~50中度便秘、過度鎮(zhèn)靜甲硫噠嗪緊張焦慮300~600輕度心血管損害三氟拉嗪陽性癥狀20~60重度較輕五氟利多陽性癥狀20~80重度較輕氟哌啶醇興奮躁動8~20重度較輕舒必利情感癥狀600~1200重度較輕泰爾登抑郁、焦慮200~500輕度過度鎮(zhèn)靜5.1.1吩噻嗪類酚噻嗪類藥物在早期廣泛用于治療精神病，在慢性精神分裂癥治療方面已出現(xiàn)了一場變革，可允許許多病人在醫(yī)院以外生活。這些藥物也可用于治療其它各種精神病：對惡心、嘔吐及頑固性呃逆的療效也較好。代表藥物氯丙嗪(Chlorpromazine)，為中樞多巴胺受體的阻斷劑，精神病人服用后，在不過分抑制情況下，迅速控制精神分裂病癥人的躁狂癥狀，減少或消除幻覺、妄想，使思維活動及行為趨于正常SibeleFallera,J.MatthewWebsterb,CarlG.Leukefeld,etal.Psychiatricdisordersamongindividualswhodriveaftertherecentuseofalcoholanddrugs[J].RevistaBrasileiradePsiquiatria,2012,34(3):314-320.。大劑量時又可直接抑制嘔吐中樞產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)吐作用，抑制體濕調節(jié)中樞，使體濕降低，基礎代謝降低，器官功能活動減少，耗氧量減低而呈“人工冬眠”狀態(tài)。能增強催眠、麻醉、鎮(zhèn)靜作用。可阻斷外周α-腎上腺素受體、直接擴張血管，引起血壓下降，大劑量時可引起位置性低血壓。可降低心臟的前負荷，而改善心臟功能(尤其是左心功能衰竭)對內(nèi)分泌系統(tǒng)有一定影響。與其相比，后來發(fā)現(xiàn)擁有相同功效但其不良反應較弱的奮乃靜(Trilafon)，為酚噻嗪類的哌嗪衍生物，藥理作用與氯丙嗪相似，抗精神病作用主要與其阻斷與情緒思維的中腦邊緣系統(tǒng)及中腦皮層通路的多巴胺受體(DA2)有關，而阻斷網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)的腎上腺素受體，則與鎮(zhèn)靜安定作用有關。奮乃靜鎮(zhèn)吐作用較強，鎮(zhèn)靜作用較弱，相比較氯丙嗪來說對血壓影響較小。奮乃靜對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀的療效好。而氟奮乃靜SibeleFallera,J.MatthewWebsterb,CarlG.Leukefeld,etal.Psychiatricdisordersamongindividualswhodriveaftertherecentuseofalcoholanddrugs[J].RevistaBrasileiradePsiquiatria,2012,34(3):314-320.Jo?oL.T.Pestanaa,SaraC.Novaisa,MarcoF.L.Lemosa,etal.CholinesteraseactivityinthecaddisflySericostomavittatum:Biochemicalenzymecharacterizationandinvitroeffectsofinsecticidesandpsychiatricdrugs[J].EcotoxicologyandEnvironmentalSafety,2014,104:263-2硫雜蒽類硫雜蒽類的基本結構與酚噻嗪類相似，僅在酚噻嗪環(huán)第10位氮原子被碳原子所取代。其代表藥物為氯丙硫蒽。此外還有三氟噻噸、氨噻噸及新藥珠氯噻醇等。氯普噻噸(Chlorprothixene)的腎上腺素作用及抗膽堿作用較弱。并有抗抑郁及抗焦慮作用。適用于伴有焦慮或抑郁癥的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氟哌噻噸(Flupenthixol)，也稱三氟噻噸，適用于治療精神分裂癥，對淡漠、接解被動、意志減退、違拗等效果好。其癸酸酯為長效制劑，適用于慢性精神分裂癥病人的維持治療。不良反應輕，少見錐體外系反應，偶可致失眠、長期用藥可引發(fā)遲發(fā)性障礙，與胃復安普哌嗪合用可加重錐體外系反應。

氨砜噻噸(thiothixene

)抗精神病作用較強，適用于治療急、慢性精神病的淡漠、孤獨，主動性減退癥狀，亦可用于治療焦慮癥KennethR.Kaufman.Antiepilepticdrugsinthetreatmentofpsychiatricdisorders[KennethR.Kaufman.Antiepilepticdrugsinthetreatmentofpsychiatricdisorders[J].Epilepsy&Behavior,2011,21(1):1-丁酰苯類丁酰苯類作用機理與酚噻嗪類相似，其中樞抑制作用弱于噻噸類藥物，對運動的抑制也較弱。第一個丁酰苯類抗精神分裂藥氟哌啶醇(haloperidol)，用于抑制精神分裂癥的陽性癥狀、躁狂癥對興奮不安及以幻覺妄想為主要癥狀的急性病人效果明顯；此外氟哌啶醇的長鏈脂肪酸酯還被用作長效抗精神分裂藥物，其用藥周期可以長達3日到一周，可以用于因病情而激烈抗拒服藥的患者。副反應也是錐體外系反應多見，對內(nèi)臟毒性小。氟哌啶醇抗精神病及錐體外系反應均很強，鎮(zhèn)吐作用強，鎮(zhèn)靜、降壓作用弱，常用于精神分裂癥及嘔吐。與氟哌啶醇相比，氟哌利多(Droperidol)體內(nèi)代謝快，維持時間短，用于治療精神分裂癥的急性精神運動性興奮躁狂狀態(tài)，與鎮(zhèn)痛藥芬太尼一起靜脈注射，可使病人產(chǎn)生一種特殊麻醉狀態(tài)，用于外科麻醉、某些小手術，燒傷大面積、換藥、各種內(nèi)窺鏡檢查及造影等，具有較好的抗精神緊張、鎮(zhèn)吐、抗休克等作用。與氟哌啶醇類似的另一種藥物匹莫齊特(Pimozide)，其作用機制類似氟哌啶醇，具有長效抗精神病作用，能改善幻覺、妄想、淡漠、抑郁、思維障礙、運動遲滯等癥狀，促使退縮、被動的慢性精神分裂癥病人振奮A.GrolleauA.Grolleau,B.Bégaud,H.Verdoux.Characteristicsassociatedwithuseofhomeopathicdrugsforpsychiatricsymptomsinthegeneralpopulation[J].EuropeanPsychiatry,2013,28(2):110-苯甲酰胺類苯甲酰胺類的代表藥物舒必利(Sulpiride)屬苯甲酰胺類抗精神病藥，能選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺(DA2)受體，對其他遞質受體影響較小，抗膽堿作用較輕，無明顯鎮(zhèn)靜和抗興奮躁動作用，還具有強止吐和抑制胃液分泌作用。舒必利對急、慢性精神分裂癥療效好，也可治療抑郁癥。對植物神經(jīng)系統(tǒng)幾無影響，錐體外系反應輕MichaelS.KinchMichaelS.Kinch,EricPatridge.AnanalysisofFDA-approveddrugsforpsychiatricdisorders[J].DrugDiscoveryToday,2015,20(3):292-295.第一代抗精神病藥的作用與其能夠阻滯邊緣系統(tǒng)和紋狀體的多巴胺D2受體有關，通常也被稱為典型抗精神病藥物。其對邊緣系統(tǒng)受體的阻滯作用是抗精神病作用的基礎；紋狀體活動的減少導致錐體外系癥狀，包括遲發(fā)性運動障礙；下丘腦-垂體軸的多巴胺D2受體阻滯作用引起高催乳素血癥。但是隨著臨床上對安全合理用藥的強調，以及從降低藥物毒副作用的角度出發(fā)，第一代抗精神病藥物已不能滿足臨床需要。5.2第二代抗精神病藥Li-YuHu,M.D.,,Pan-MingChen.Olanzapinetreatmentofpremenstrualonsetpsychosis:acaseLi-YuHu,M.D.,,Pan-MingChen.Olanzapinetreatmentofpremenstrualonsetpsychosis:acasereport[J].GeneralHospitalPsychiatry,2013,35(4):450-452.第二代抗精神病藥統(tǒng)稱非典型非典型抗精神病藥，發(fā)展于20世紀80年代，而與第一代抗精神病藥物相比，其優(yōu)點如下何雷英何雷英,陸崢.非典型抗精神病藥物用于精神分裂癥長程治療的研究進展[J].藥物與臨床,2010,31(7):438-442.其與D2受體的親和力較低，對其它受體(包括五羥色胺受體5HT1a,2a,c,3,6,7和去甲腎上腺素a1、a2受體)的親和力相對較高，還能夠調節(jié)谷氨酸受體介導的功能和行為李煥德,陳愛國,原海燕,等.新一代非典型抗精神病藥[J].李煥德,陳愛國,原海燕,等.新一代非典型抗精神病藥[J].中國新藥雜志,2010,9(11):737-742.具有一定程度的解剖學區(qū)域性，能改變邊緣系統(tǒng)和額葉皮質的神經(jīng)化學活動，對紋狀體的作用較小；化學結構具有多樣性，療效與藥理學特征有關。研究表明，第二代抗精神病藥在產(chǎn)生臨床療效與發(fā)生EPS之間具有較大劑量空間。奧氮平、喹硫平與氯氮平作用類似；利培酮、舍吲哚、齊拉西酮與氯氮平作用有所不同；而氨磺必利既不同于其他第二代藥，也不同于第一代藥，因此，第二代藥可能具有不同的作用機制；安全性好，產(chǎn)生EPS的危險性較小，極少有導致遲發(fā)性運動障礙的傾向(甚至對先前存在的遲發(fā)性運動障礙有所幫助)，且耐受性總體上也較第一代好，故可作為治療精神分裂癥的一線藥，且在患者初次發(fā)病時首選；研究顯示，其在整體上能改善認知功能，但目前尚不清楚此療效是直接療效，還是由于其避免誘發(fā)急性EPS或改善第一代藥惡化認知功能的結果；可改善情感癥狀，尤其是抑郁癥狀。表1.1第二代抗精神病藥與受體見結合情況表[受體親和力：Ki(nmol/L)]藥物D1D2D4α1α2H15-HT利培酮753731550.626奧氮平31112271922875喹硫平455160-78711220舍吲哚2841-3.43506000.39齊拉西酮6887.47.9-7.3-另外，第二代藥具有較少的鎮(zhèn)靜作用，且較少抑制精神運動性行為，但治療急性起病、有攻擊性的患者療效欠佳，這為其缺點。目前臨床上應用的抗精神病藥物中第二代抗精神病藥物占據(jù)多數(shù)，通常作為首選用于各型精神疾病的治療，其中臨床應用中具有代表性的藥物信息如下表1.2所示。表1.2第二代抗精神病藥物主要產(chǎn)品上市情況表藥物名稱商品名結構類別研發(fā)公司上市時間氯氮平Leponex苯二氮卓類Sandoz1989年利培酮Risperdal苯并異惡唑類Janssen1993年奧氮平Zyprexa苯二氮卓類EliLilly1996年齊拉西酮Zedox哌嗪類Pfizer2000年氨磺必利Solian本酰胺類Synthlabo1997年舍吲哚Sertindole吲哚類Lundbeck1996年從20世紀80年代，由于對抗精神病藥物的藥理機制深入研究，逐步研制開發(fā)出了多種新型抗精神病藥物，并被廣泛運用于臨床。這不但為精神疾病的治療提供了更多的方法和選擇，而且藥物的應用范圍在不斷擴大，還可以用于治療焦慮癥、強迫癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后應激障礙和神經(jīng)性厭食等，已成為臨床上最為常用的抗精神病藥物。按治療精神疾病藥理作用機制可將其劃分為單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗精神病藥、5-羥色胺再攝取抑制劑三大類。5.2.1單胺氧化酶抑制劑(MAOI)是較早應用于臨床的抗抑郁藥，主要有異丙肼、苯乙肼等。MAOIs的作用機制為：抑制大腦單胺氧化酶，單胺降解減少，使突觸間隙單胺含量增高。MAOIs的不良反應多，與其他藥物及含酪胺的食物合用有嚴重不良反應（如高血壓危象），起效緩慢，因而逐漸被TCAs取代。MAOIs通常僅限用于對其他治療無效的患者，尤其是TCAsAlanJ.GelenbergAlanJ.Gelenberg,MarleneP.Freeman,JohnC.Markowitz,etal.PRACTICEGUIDELINEFORTHETreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorderTheThirdEdition[EB/OL]./pracGuide/pracGuideTopic_7.aspx:32,33,35.選擇性單胺氧化酶抑制劑（ReversibleinhibitorofmonoamineoxidaseA，簡稱RIMAs）的代表藥物為嗎氯貝胺（Moclobemide）。RIMAs對單胺氧化酶A選擇性高，對單胺氧化酶B選擇性小，故仍可降解食物中的酰胺，克服了非選擇性、非可逆性MAOIs的高血壓危象，肝臟毒性及體位性低血壓等不良反應；與含酪胺食物無相互作用，無明顯抗膽堿能作用，療效與TCAs相當。不良反應有惡心、口干、直立性低血壓、頭痛等。RIMAs與許多藥物有相互作用，需謹慎和其他藥物合用屈悅.屈悅.抗抑郁藥物的臨床應用進展[J].中國新藥雜志,2010,22(2):142-三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclicantidepressants，簡稱TCAs)有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平等Kuo-ShengLiu1,Su-JongChen,Yu-WenChen,etal.Adose–responsestudyontheefficacyoftricyclicantidepressantsonreducingmorphine-withdrawalsymptoms[J].ActaAnaesthesiologicaTaiwanica,2013,51(1):18-21.。其抗抑郁效果優(yōu)于MAOIs，屬于第一代單胺再攝取抑制藥，可非選擇性地抑制突觸前膜對5-HT和NE再攝取，提高突觸間隙5-HT和NE的含量。TCAs適用于各類抑郁障礙，但伴發(fā)心血管疾病、心臟傳到阻滯、閉角型青光眼、尿潴留、前列腺明顯肥大或者因進食障礙而出現(xiàn)明顯營養(yǎng)不良的患者最好不要選用TCAsKuo-ShengLiu1,Su-JongChen,Yu-WenChen,etal.Adose–responsestudyontheefficacyoftricyclicantidepressantsonreducingmorphine-withdrawalsymptoms[J].ActaAnaesthesiologicaTaiwanica,2013,51(1):18-21.A.vonWolffa,L.P.H?lzelb,A.Westphala,etal.Selectiveserotoninreuptakeinhibitorsandtricyclicantidepressantsintheacutetreatmentofchronicdepressionanddysthymia:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournalofAffectiveDisorders,2013,144(1-2):7-選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)SSRI是目前抗精神病藥物開發(fā)中最多的一類，具有對5羥色胺高度的選擇性。對NA、DA、膽堿能神經(jīng)影像較小，口服吸收良好，生物利用度較高等特點，其不良反應較少，耐受性好，故其用來治療精神病的療效比MAOIs、TCAs要好JuanManuelOrjuela-RojasaJuanManuelOrjuela-Rojasa,IrisE.Martínez-Juárezb,c,AngelRuiz-Chow,etal.Treatmentofdepressioninpatientswithtemporallobeepilepsy:Apilotstudyofcognitivebehavioraltherapyvs.selectiveserotoninreuptakeinhibitors[J].Epilepsy&Behavior,2015,51:176-181.SSRIs的作用機制為：通過阻斷5-HT的再攝取，使神經(jīng)突觸間隙中可供生物利用的5-HT增多，增強5-HT能神經(jīng)傳遞發(fā)揮抗抑郁作用SilviaHoirisch-Clapaucha,AntonioE.Nardib,Jean-ChristopheGrisc,etal.Aretheantiplateletandprofibrinolyticpropertiesofselectiveserotonin-reuptakeinhibitorsrelevanttotheirbraineffects?[J].ThrombosisResearch,2014,131(1):11-16.。SSRIs對去甲腎上腺素受體、M膽堿受體和組胺H受體等無影響。SSRIs口服吸收良好，生物利用度較高，耐受性好，不良反應較少，依從性佳，適用于各類抑郁障礙，但對難治性抑郁障礙的療效不如SNRIs。在治療抑郁障礙時，SSRIs具有劑量-效應曲線平坦的特征，常規(guī)治療量可取得較滿意的療效，此時若繼續(xù)增加劑量，療效的增加并不與之呈正比；相反，由于高劑量藥物引起的不良反應酷似抑郁癥狀，反使有效率降低，且由于SSRIs起效需一定時間，初期即用高劑量會使病人因不良反應大而中斷治療。SSRIs具有起效慢的缺點，用藥4SilviaHoirisch-Clapaucha,AntonioE.Nardib,Jean-ChristopheGrisc,etal.Aretheantiplateletandprofibrinolyticpropertiesofselectiveserotonin-reuptakeinhibitorsrelevanttotheirbraineffects?[J].ThrombosisResearch,2014,131(1):11-16.Chia-ChunHung,M.D.a,Ching-HengLin,Ph.D.b,Tsuo-HungLan,etal.TheAssociationofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitorsUseandStrokeinGeriatricPopulation[J].TheAmericanJournalofGeriatricPsychiatry,2013,21(8):811-815.5-羥色胺再攝取抑制劑已經(jīng)成為臨床上治療精神疾病藥物的首選，其主要代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭等等。以下分別對其臨床使用特點進行簡要介紹。氟西汀(Fluoxetine)，該藥能選擇性抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，對NA的再攝取影響較小。藥效與TCA相似，而抗膽堿作用及心血管副作用較之TCA小。氟西汀的口服吸收良好，血漿半衰期為24小時~72小時，服用劑量為20~40mg，最大日用劑量為80mg。老年抑郁癥和軀體疾病伴隨的抑郁癥，因內(nèi)臟器官功能的減退，常使TCA和MAOI的應用受到限制。而該藥因無抗膽堿作用，故服藥后不影響患者的日常生活，對上述抑郁癥較為適宜。該藥治療伴發(fā)心血管癥狀的抑郁癥療效肯定，耐受性好V.GobinaV.Gobina,M.DeBockb,B.J.G.Broeckxa,etal.FluoxetinesuppressescalciumsignalinginhumanTlymphocytesthroughdepletionofintracellularcalciumstores[J].CellCalcium,2015,58(3):254-263.帕羅西汀(Paroxetine)ArunV.Ravindrana,ColinCameroncArunV.Ravindrana,ColinCameronc,RajBhatlac,etal.Paroxetineinthetreatmentofdysthymicdisorderwithoutco-morbidities:Adouble-blind,placebo-controlled,flexible-dosestudy[J].AsianJournalofPsychiatry,2013,6(2):157-161.舍曲林(Setraline)L.MarioSeguel.Trastornosdelsue?oentrastornosdelánimoydelaconductaalimentariaL.MarioSeguel.Trastornosdelsue?oentrastornosdelánimoydelaconductaalimentariaSleepdisordersinmooddisordersandeatingdisorders[J].RevistaMédicaClínicaLasCondes,2013,24(3):487-493.氟伏沙明(Fluvoxamine)YingmeiFua,ShunyingYua,XiaoyunGuo,etal.Fluvoxamineincreasedglutamatereleasebyactivatingboth5-HT3andsigma-1receptorsinprelimbicYingmeiFua,ShunyingYua,XiaoyunGuo,etal.Fluvoxamineincreasedglutamatereleasebyactivatingboth5-HT3andsigma-1receptorsinprelimbiccortexofchronicrestraintstressC57BL/6mice[J].BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-MolecularCellResearch,2012,18523(4):826-837.西酞普蘭(Citalopram)PolychronisDilaveris,,AlexiosAntonopoulos,ChristosAntoniou,etal.Sinusarrestduringcitalopramtreatment:Dose-orage-related?[J].InternationalJournalofCardiology,2016,202(1):133-134.，該藥對5-HT再攝取的選擇性較強，對其他神經(jīng)遞質及其受體的影響較小。不影響認知和精神運動行為。尤其適用于軀體疾病伴發(fā)的抑郁癥PolychronisDilaveris,,AlexiosAntonopoulos,ChristosAntoniou,etal.Sinusarrestduringcitalopramtreatment:Dose-orage-related?[J].InternationalJournalofCardiology,2016,202(1):133-134.安全、有效、不良反應少的第二代抗精神病藥在改善精神分裂癥的陽性、陰性癥狀以及安全性、耐受性、EPS發(fā)生率等方面，明顯優(yōu)于第一代抗精神病藥物。這類藥物的出現(xiàn)是精神分裂癥藥物治療史上的一大進步。然而在臨床試驗中,仍有許多與該類藥物使用有關的重要問題尚待進一步解決。目前處于Ⅱ期臨床或更后期臨床開發(fā)階段的大部分精神障礙治療藥都有一個共同的特點，就是藥物的開發(fā)方向已從傳統(tǒng)的多巴胺D2和5-HT受體拮抗劑向擬多巴胺和擬5-HT受體轉變，另外還有一部分是新型的神經(jīng)遞質受體。作為治療精神分裂癥的一線用藥,今后研究和發(fā)展的方向應當是進一步提高療效、拓寬作用譜以及盡量減少或避免不良反應。6抗精神病藥物存在的問題藥物的不良反應對于患者選擇用藥是一個重要的考慮因素，在作用相似的情況下，藥物不良反應便成了是否選擇這種藥物的決定因素。傳統(tǒng)抗精神病藥大多數(shù)能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，尤其是EPS、遲發(fā)性運動障礙(TD)以及潛在地損害認知功能等等。非典型抗精神病藥物與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，對精神分裂癥有更好的療效，但仍然不可避免地有一定的不良反應。抗精神疾病藥物常見的不良反應如下圖所示。圖1.1抗精神病藥物的副作用簡圖6.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應錐體外系癥狀，EPS(帕金森綜合征、急性肌張力障礙、靜坐不能等)一直被當作抗精神病藥物的一個主要不良反應，開發(fā)新一代非典型抗精神病藥物的一個很重要的目的就是要減少EPS趙靖平,朱榮華.奎硫平:一種新的非典型抗精神病藥[J].國外醫(yī)學精神分冊,2000,27(1):36-39.。研究表明：任何劑量的奧氮平、舍吲哚和低劑量的利培酮的EPS發(fā)生率與安慰劑沒有顯著差異。喹硫平的劑量達到20mg/d時可能出現(xiàn)EPS，而齊拉西酮則要達到160mg/d趙靖平,朱榮華.奎硫平:一種新的非典型抗精神病藥[J].國外醫(yī)學精神分冊,2000,27(1):36-39.JasperPalmier-Clausa,KatherineBerryc,HannahDarrell-Berryc,etal.Childhoodadversityandsocialfunctioninginpsychosis:Exploringclinicalandcognitivemediators[J].PsychiatryResearch,2016,238:25-32.TD是一個潛在的不可逆的不良反應。有關新一代非典型抗精神病藥物與TD發(fā)生率關系的資料尚不多，但有資料提示，低EPS發(fā)生率的藥物一般TD發(fā)生率也低。因此，新一代非典型抗精神病藥物TD的發(fā)生率可能很低SayakaSayakaMizutani,YousukeNoro,MasaakiKotera,etal.Pharmacoepidemiologicalcharacterizationofdrug-inducedadversereactionclusterstowardsunderstandingoftheirmechanisms[J].ComputationalBiologyandChemistry,2014,50:50-59.癲癇發(fā)作，與傳統(tǒng)抗精神病藥氟哌啶醇及安慰劑相比，奧氮平和舍吲哚導致癲癇發(fā)作的可能性很低，在2387例用喹硫平治療的患者中，只有例患者出現(xiàn)癲癇樣癥狀(約0.8%)，在2607例用利培酮治療的患者中，僅有9例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作(約0.3%)。對有癲癇發(fā)作史的患者或存在可能降低癲癇發(fā)作閾值的條件時，有人建議應用非典型抗精神病藥物時要謹慎。6.2體位性低血壓YingZhao,M.S.a,WuqiangYingZhao,M.S.a,WuqiangXu,M.S.b,LipingQiu,etal.Metoprolol-inducedpsychosisinayoungpatient[J].GeneralHospitalPsychiatry,2013,35(1):100-110.體位性低血壓對老年人有著特殊的影響，但通過調整劑量，患者可部分或全部耐受。利培酮用藥初期可出現(xiàn)體位性低血壓，緩慢加量可以避免。奧氮平很少引起體位性低血壓，氯氮平引起體位性低血壓的機率較高，喹硫平次之，而齊拉西酮和舍吲哚則很少發(fā)生這種不良反應。6.3QT間期延長QT間期延長可以使心電圖改變而產(chǎn)生心律紊亂，導致心臟猝死。3個短期雙盲試驗和7個長期開放試驗表明，利培酮可輕度延長QT間期，但無臨床意義。舍吲哚試驗中約有4%的患者心電圖QT間期延長，已經(jīng)有關于舍吲哚治