小劑量化療

在中晚期肺癌中的應用

第三軍醫大學西南醫院(yīyuàn)呼吸科楊和平

重慶第一頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2肺癌化療化療仍然(réngrán)是大多數中晚期肺癌主要的治療手段合適的化療(huàliáo)（劑量、時機、病人）能改善生存質量、延長生存期，但是如何為中晚期病人選擇最佳的化療(huàliáo)方案？化療(huàliáo)到底應該選擇單藥還是聯合？是小劑量還是大劑量？仍然是臨床工作者探討的課題第二頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2

肺癌化療的發展－現代(xiàndài)化療開始現代化療（chemotherapy）開始于十九世紀四十年代。LouisGoodman和AlfredGilman用氮芥治療淋巴瘤病人，瘤體明顯減小，首次證實(zhèngshí)了腫瘤可以通過化學藥物來治療(Goodmanetal1946)第三頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2

1940年后，病理學家Farber等合成了葉酸的拮抗劑，用來治療兒童ALL，證明(zhèngmíng)可以抑制惡性細胞

1958年，RoyHert等單獨使用氨甲喋呤治療絨毛膜癌，這是用化療藥物治療的第一個實體腫瘤

在肺癌的治療方面，20世紀前50年，由于化療藥物的缺乏，肺癌沒有有效的化療藥物

肺癌化療的發展－現代(xiàndài)化療開始第四頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.21960’s～1990’s，NCCSC和各國相關機構共同研發(yánfā)更多的新化療藥物:6-巰基嘌呤、長春新堿、鬼臼毒素、鉑類藥物等1955年，美國國立癌癥化療服務中心NationalCancerChemotherapyServiceCenter

（NCCSC）成立主要負責管理腫瘤(zhǒngliú)化療藥物的篩選和開發肺癌化療的發展－新藥(xīnyào)出現第五頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2肺癌(fèiái)化療的發展－新藥出現1950’s～1990’s以前，常用的藥物DDP、IFO、MMC等單藥緩解(huǎnjiě)率均在20％左右，肺癌化療的療效一直提高不大

20世紀90年代以來，新一代的化療藥物出現：喜樹堿類（CPT-II、拓撲替康）、異長春花堿（諾維本）、紫杉醇（泰素）、泰素帝、吉西他濱等開始在肺癌(fèiái)中應用，其療效給肺癌(fèiái)病人帶來了新的希望第六頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.21960’s之前的化療方案多以單藥為主1965年，JamesHolland等提出(tíchū)腫瘤的化療也可以遵循肺結核化療的原則，即聯合用藥的設想-聯合化療思想的提出使腫瘤化療獲得了巨大的突破肺癌化療的發展－聯合(liánhé)用藥

聯合用藥主要(zhǔyào)優勢在于可以防止腫瘤細胞形成對某種化療藥物的選擇性耐藥JamesHolland第七頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2肺癌化療的發展－聯合(liánhé)用藥目前(mùqián)肺癌的聯合用藥方案：

鉑類非鉑類新藥

非鉑類新藥非鉑類新藥聯合聯合聯合用藥在病灶緩解和生存期方面(fāngmiàn)比單藥化療有明確的優勢，目前，幾乎所有成功的腫瘤化療都是聯合用藥的結果第八頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2新藥物出現和聯合用藥的應用，化療療效得到了較大提高，但后來又逐漸進入了一個平臺期，即不管(bùguǎn)是采用哪兩種或三種新藥聯合方案，其緩解率及生存期均無顯著性差異。因此人們開始考慮加大化療藥物劑量是否可以增加療效對肺癌而言，因為小細胞肺癌對化療敏感，所以人們期望通過大劑量化療可以使小細胞肺癌得到根治肺癌化療的發展(fāzhǎn)－大劑量化療第九頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2肺癌化療的發展(fāzhǎn)－大劑量化療

HDC無干細胞支持的大劑量化療多數研究顯示(xiǎnshì),HDC與常規化療比較無差異,反而常因毒性反應而延遲治療,因此不能達到提高劑量強度、增加療效的目的外周血干細胞移植(yízhí)高劑量化療1995年以來，人們開始嘗試應用HDCT+PBSCT方法治療小細胞肺癌，但得到的結果也不完全一致HDCT+PBSCT自體骨髓移植技術發展

第十頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2肺癌化療(huàliáo)的發展－大劑量化療(huàliáo)例如：Ardizzoni等報道244例未曾接受化療的SCLC病人，隨機分為常規(chángguī)劑量組（CTX+ADM+VP-16）和高劑量組（CTX+ADM+VP-16＋G-CSF，劑量提高25%，劑量密度提高33%，劑量強度提高70%）結果發現：兩組病人臨床緩解率分別為79%和84%，中位生存期分別為54周52周，2年生存率分別為15%和18%，統計學結果均無顯著性差異

（Ardizzonietal，2002）近年來，隨著各種研究結果的不斷增多，采用大劑量化療治療中晚期肺癌的熱潮也逐漸減弱下來，肺癌化療又陷入了新的瓶頸第十一頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2肺癌化療(huàliáo)的發展－小劑量規律化療(huàliáo)的提出如果想在肺癌的治療上有所進展,必須開發出更有效且毒副作用小的藥物或者新的治療方法應用(yìngyòng)一些有獨特作用機制的分子藥物(如表皮生長因子受體的單克隆抗體,酪氨酸激酶受體抑制劑)靶向治療第十二頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2low-dosemetronomicchemotherapy,LDM近年來，不斷有研究報道在腫瘤病人中實施小劑量、間隔時間短的持續化療能取得(qǔdé)與傳統化療相似甚至更好的療效和生存期，且毒副作用減少，病人耐受性明顯提高，生活質量顯著改善，國外稱之為小劑量或低劑量規律化療(low-dosemetronomicchemotherapy,LDM）第十三頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LDM是對傳統化療藥物使用新的認識,因為其可能與最大耐受劑量化療同樣有效且毒副作用更少對中晚期肺癌而言，追求更好一點的生活質量和疾病控制是治療(zhìliáo)的最主要目的，小劑量化療也許是更好的選擇low-dosemetronomicchemotherapy,LDM第十四頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2low-dosemetronomicchemotherapy,LDM1993年Arriaagada等隨機研究結果發現，較小劑量強度的DDP+ADM+VP16顯著提高了局限期SCLC病人的2年生存期1999年Samantas等報道，60例預期預后較差的SCLC，門診給予每周一次的卡鉑共3周治療，和隔天一次的口服(kǒufú)鬼臼乙叉甙100mg/次，共21天，每5周重復一次上述療程，結果總的有效率達到32.1％，其中完全緩解8.9％，局限期病人的有效率高于廣泛期第十五頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2low-dosemetronomicchemotherapy,LDM2000年9月第9屆世界肺癌大會上，Grunberg博士及其同事報告了一種新的化療方案－小劑量紫杉醇與長春瑞濱—治療晚期NSCLC的療效與大劑量方案一樣有效，且副作用較小2003年Nakamura等報道，NSCLC病人接受低劑量DDP（60mg/m2）治療后，與最大耐受劑量(maximumtolerateddose,MTD)的順鉑相比，生存時間(shíjiān)延長，副作用明顯減少第十六頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LMD的作用(zuòyòng)機制小劑量規律化療對于包括肺癌、乳腺癌、結腸癌等在內的多種腫瘤有效，但其機理尚未完全明確由于劑量小，LDM主要不是殺滅腫瘤，而是穩定腫瘤，達到改善生活質量和延長生存期的目的。過去認為小劑量規律化療的靶細胞仍然是腫瘤細胞，通過損害腫瘤細胞的DNA、相關(xiāngguān)的酶類等起作用

隨著對腫瘤血管生成和抗血管生成治療研究的深入，發現其作用的主要靶細胞可能是腫瘤血管內皮細胞，通過抑制腫瘤血管生成起抗癌作用

第十七頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LMD的作用(zuòyòng)機制低劑量優先引起內皮細胞的生長阻滯。化療藥物缺乏特異性，在破壞腫瘤細胞的同時，也對機體組織細胞產生細胞毒作用(zuòyòng)，包括內皮細胞Drevs等通過測定阿霉素、氟脲嘧啶、紫杉醇等對人臍靜脈內皮細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞等細胞毒作用，結果顯示上述藥物對內皮細胞的IC50值明顯低于腫瘤細胞，內皮細胞比腫瘤細胞對化療藥物更敏感2005年國內康欣梅、盛偉利等也報道小劑量的環磷酰胺，能明顯抑制Lewis細胞和肺腺癌A549細胞裸鼠移植瘤的生長及血管生成1第十八頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LMD的作用(zuòyòng)機制

誘導(yòudǎo)內皮細胞凋亡。Browder等研究報道傳統的化療藥物如環磷酰胺可誘導Lewis肺癌鼠腫瘤血管內皮細胞的凋亡，且該現象發生在引起腫瘤細胞的凋亡之前

誘導內皮細胞產生內源性的血管生成(shēnɡchénɡ)抑制分子如TSP-1。TSP1是一種內源性血管生成抑制劑，能阻斷內皮細胞增殖并促進其凋亡

與抗血管生成藥結合增強化療藥對血管內皮細胞的作用

234第十九頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LMD的優勢(yōushì)

化療藥物(yàowù)的毒副作用是影響傳統化療治療效果的主要因素之一，病人甚至因害怕毒副作用而拒絕化療。小劑量規律化療的藥物劑量僅為常規劑量的1/10~1/5。劑量越小對正常細胞的損傷就越小，骨髓抑制、胃腸道反應、心肝腎功能損害等毒副作用越小，病人越容易耐受，利于長期給藥1第二十頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LMD的優勢(yōushì)傳統化療模式下，在兩個化療間隔之間，病人往往需要等待數周，使受損造血系統恢復到基本正常才能進行下一周期化療。而在此間隔期間內，腫瘤血管和腫瘤細胞也得到了時間恢復

而LDM模式，病人可以接受更頻繁(pínfán)的給藥（隔天甚至每天給藥）。持續作用靶細胞-血管內皮細胞，從而抑制腫瘤新生血管，避免其在化療間隔期內恢復，起到長期抑制腫瘤的作用23第二十一頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2LMD的優勢(yōushì)小劑量規律化療對耐藥腫瘤也有效。腫瘤突變耐藥后，加大化療藥物的劑量對腫瘤細胞也不會產生明顯的殺傷效果。但是腫瘤內皮細胞通常是穩定的，不易(bùyì)發生突變。同一化療藥物對腫瘤細胞而言是耐藥的，對內皮細胞而言則可能不是。因此通過對腫瘤血管內皮細胞的長期抑制，仍能起到長期控制腫瘤的目的4第二十二頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑量化療.2小結小劑量規律化療作為近年來發展起來的一種新的化療方案，具有毒副作用小、改善病人生活質量，達到長期穩定腫瘤、延長生存期等諸多優勢，對包括中晚期肺癌在內的難治性腫瘤的治療提供了新的思路，值得進一步總結和研究但小劑量規律化療的適應癥、化療方案的確定和劑量選擇尚需更多的臨床(línchuánɡ)研究證實第二十三頁，共二十五頁。楊和平-肺癌化療發展和小劑