指導老師：李林第1頁第2頁概念多重耐藥菌(multipleresistantbacteria，MDR)：為一個微生物對三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、β-內酰胺類）或三類以上抗生素同時耐藥。

泛耐藥菌（extensivelyresistantbacteria，XDR）：對幾乎全部類抗生素耐藥。第3頁近年來出現多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE

耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP

耐萬古腸球菌VRE

耐萬古金葡菌VRSA產ESBLs酶腸桿科菌產AmpC酶腸桿科菌、非發酵菌產NDM-1泛耐藥腸桿菌第4頁新興耐藥病原菌群現有治療方案MRSAVRE

ESBLSAmpCNDM-1可選高敏藥品極少:糖肽類—萬古霉素、替考拉寧。（這類藥品腎毒性較大）奎奴普丁/達福普丁、利奈唑胺可選高敏藥品較少：碳青霉烯類—亞胺培南、美羅、帕尼…頭霉素類、四代頭孢（這類藥品價格大多昂貴）第5頁磷霉素第6頁發展簡史—發覺與生產1969年從西班牙土壤中分離出幾個鏈霉菌發酵液中得到是一個廣譜天然抗生素生產：基因工程菌2006年合成法1974年Kahanetal.首先描述其獨特抗菌活性。1983年，Anchewsetal.發覺本品需G-6-P參加才能完全展現其抗菌活性。慣用制劑有：磷霉素鈣鹽po

磷霉素二鈉鹽iv

磷霉素氨丁三醇

po第7頁磷霉素三種藥品比較（一）磷霉素鈉（1）鈉鹽粉針制劑，它主要適用敏感菌引發輕中度感染。使用方法為靜脈滴注，天天需要靜滴2-3次，每次靜滴時間在1-2小時以上，所以使用不方便；（2）因為它為鈉鹽制劑，所以輕易引發人體高鈉血癥，同時，高血壓，心臟病以及水腫患者需慎用；臨床上有報道，使用磷霉素鈉引發過敏性休克；（3）磷霉素鈉最正確臨床適應癥為呼吸系統感染。第8頁磷霉素三種藥品比較（二）磷霉素鈣

（1）鈣鹽口服制劑生物利用度低，血藥濃度低，臨床療效較差（2）天天需要3-4次用藥，患者依從性差；（3）磷霉素鈣最正確臨床適應癥為腸道感染第9頁磷霉素三種鹽比較（三）磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇鹽口服制劑，生物利用度是磷霉素鈣4倍（2）天天只需服藥1次，患者依從性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可維持磷霉素濃度＞128mg/L長達48h以上，優于磷霉素鈉、磷霉素鈣，所以其最正確適應癥為尿路感染。第10頁磷霉素鈣鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對比血濃度值-μg/ml時間-hInfection18(1990)Suppl.2第11頁磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對比Infection.1990;18Suppl2:S65-9第12頁磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽尿藥濃度對比Infection.1990;18Suppl2:S65-9第13頁發展簡史—上市史第14頁磷霉素—理化性質磷霉素（fosfomycin）分子式：C3H5Na2O4P分子量：138.06白色結晶性粉末，易溶于水，味咸，在空氣中極易潮解水溶液pH為6.5～8.5為一個游離酸，易于成鹽。性質較為穩定，在pH4～11水溶液中短期內不分解，提醒磷霉素可在不一樣pH尿液中保持其抗菌活性。第15頁磷霉素—藥效學磷霉素抑制細菌細胞壁早期合成，其分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相同，故可競爭同一轉移酶，使細菌細胞壁合成受到阻抑而造成細菌死亡。本品作用于敏感菌后，電鏡觀察發覺細菌形態有顯著改變，中膈細胞壁增厚、彎曲和不規則，細胞壁變薄或消失。第16頁磷霉素—藥動學（1）在組織、體液中分布廣泛分子量小血漿蛋白結合率很低（＜5％）1、組織濃度：腎>心>肺>肝2、胎兒血循環(70％～80％)、膽汁(20％)、乳汁（7％）、骨髓（7％～28％）、膿液（11％）3、可滲透到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過血腦－屏障。腦膜炎時，腦脊液中藥品濃度可到達血藥濃度50％。4、t1/2為3～5h第17頁磷霉素—藥動學（2）磷霉素在體內不降解，口服吸收率低，受食物影響不大，但有可能使達峰時間滯后，也可能延長半衰期。口服后以原形由尿及糞便排出。肌注或靜注本品后24h內90％由尿中排出。血液透析能去除70％～80％藥品，故血透后宜加用1次全量。第18頁磷霉素—抗菌機制（1）

慣用抗生素作用靶位：

作用部位 抗生素類別 細菌細胞壁合成β-內酰胺類、萬古、磷霉素 細菌細胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類、桿菌肽細菌蛋白質合成四、氯、大環內酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽菌素類、惡唑酮類細菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶 第19頁磷霉素—抗菌機制（2）細菌繁殖期殺菌劑，作用于細胞壁合成第一步。磷霉素是已上市抗菌藥品中唯一作用于此靶位藥品，幾乎不與其它藥品產生交叉耐藥。第20頁磷霉素—非抗菌機制增強機體免疫機能抗無菌性炎癥和抗過敏，抑制炎癥因子產生，加速細菌去除穩定和保護腎小管上皮細胞溶酶體膜，可抑制溶酶體對含有耳腎毒性藥品攝取以及在細尿管中蓄積降低內耳卵圓窗膜通透性，阻止藥品進入內耳損傷毛細胞磷霉素是器官移植術預防感染理想抗菌藥品第21頁磷霉素—耐藥機制和其它抗生素無交叉耐藥性磷霉素1975年抗菌活力與-抗菌活力幾乎相同第22頁磷霉素—抗菌譜（1）磷霉素對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。磷霉素適合用于高度耐藥葡萄球菌所致各種感染，如肺部感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎等。磷霉素對銅綠假單胞菌、變形桿菌、產氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分厭氧菌等也含有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。第23頁磷霉素—抗菌譜（2）抗菌藥品種類G+菌G-菌非發酵菌ESBL+MRSA等厭氧菌非經典致病菌膦酸類-憶欣+++++++++++++++-廣譜青霉素+++++++----一代頭孢+++++-----二代頭孢+++++-----三代頭孢+±+++±++----四代頭孢++++++++±----碳青霉烯類++++++++++++++-++±-四代喹諾酮+++++++++--++++氨基糖苷類+++++++++--大環內酯類++++----++++糖肽類-萬古+++++---++++--克林霉素+++----+++-硝基咪唑類-----++++-汪復主編：《實用抗感染治療學》第一版第24頁磷霉素—體外抗菌活性（1）Mohnarin匯報第25頁磷霉素—體外抗菌活性（2）第26頁中國熱帶醫學

年第10卷第6期產ESBLs大腸埃希菌

對磷霉素體外藥敏結果分析第27頁磷霉素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

及高耐藥銅綠假單胞菌耐藥性研究方法搜集年5月初至年3月底從住院和門診患者各種臨床標本中分離53株MRSA和105株銅綠假單胞菌,其中高耐藥銅綠假單胞菌49株(高耐藥銅綠假單胞菌指僅對亞胺培南和多粘菌素B敏感,而對其它頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類均耐藥菌),分別對磷霉素進行藥敏試驗。藥敏方法按照美國臨床試驗室標準化委員會制訂標準,結果53株MRSA中有48株敏感,敏感率為91%49株高耐藥銅綠假單胞菌中有43株為敏感,敏感率為89%。

結論磷霉素是治療MRSA和高耐藥銅綠假單胞菌感染敏感藥品。國際檢驗醫學雜志8月第29卷第8期第28頁使用方法用量①成人：靜脈給藥：4～12g/d，嚴重感染時可增至16g，分2～4次。口服給藥：磷霉素鈣鹽，2～4g/d；磷霉素氨丁三醇，3g/單療程②兒童：靜脈給藥：100～300mg·kg-1·d-1，均分2～3次。口服給藥：磷霉素鈣鹽50～100mg/kg，均分3～4次第29頁磷霉素—不良反應磷霉素不良反應發生率約為10％～17％，主要為輕度胃腸道反應，如惡心、納差、腹部不適、稀便等，普通不影響繼續用藥。偶可發生皮疹、嗜酸性粒細胞增多和轉氨酶升高。注射給藥對組織有一定刺激性，可引發靜脈炎過敏性休克第30頁磷霉素—注意事項（1）含1g

磷霉素鈉本品中含鈉離子0.32g，所以對心臟病、腎功效不全，高血壓等需限制鈉量攝入患者給藥時，要注意保持體內鈉離子平衡（普通用5％葡萄糖液作媒）（2）快速靜滴可出現靜脈炎，故應適當控制滴速。（3）肌注時局部疼痛較劇，臨床上不宜肌注給藥。（4）較大劑量或長療程應監測患者肝功效（5）已知對磷霉素過敏患者禁用第31頁磷霉素—小結分子量低，蛋白結合低，組織分布廣毒性低微，廣譜殺菌劑作用于細菌細胞壁合成早期，與其它抗菌藥無交叉耐藥與其它抗菌藥品適用不但無拮抗現象，且常見協同作用抗菌譜較青霉素和頭孢菌素族為廣，抗菌活性也較強不良反應發生率低，因穩定溶酶體膜而減輕其它抗生素對肝、腎和神經系統毒性調整免疫、抗炎、抗過敏第32頁磷霉素—聯適用藥一、細菌生物膜二、分級抑菌濃度三、時間差攻擊療法四、最強療法第33頁細菌生物被膜細菌生物膜(biofilm)：是細菌在不利于其本身生存環境條件下黏附于物體或活性組織表面并包被于其本身產生細胞外多糖基質。

抗生素治療感染性疾病無效磷霉素能破壞細菌生物膜為其它抗菌藥發揮作用創造條件第34頁磷霉素能夠抑制細菌生物被膜生成A：阿米卡星（?MIC）B：A+磷霉素?MICC：A+磷霉素（?MIC）

中國藥品應用與監測第5期第35頁FIC指數計算與判斷標準

FIC指數＝MIC甲藥聯用/MIC甲藥單用＋

MIC乙藥聯用/MIC乙藥單用

FIC指數≤0.5……協同作用

FIC指數0.5～1……相加作用

FIC指數1～2……無關作用

FIC指數＞2……拮抗作用第36頁磷霉素與其它抗菌藥品對耐甲氧西林金葡菌協同作用藥品名稱MIC（mg/L）協同指數藥品名稱MIC（mg/L）協同指數頭孢噻啶FOM200→3.130.15頭孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39頭孢噻吩FOM200→3.130.12米諾環素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13頭孢克羅FOM200→6.250.38慶大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13頭孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56頭孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56頭孢替安FOM200→3.130.12諾氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39頭孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20第37頁磷霉素與其它抗菌藥品對多耐藥銅綠假單孢菌協同作用藥品名稱MIC（mg/L）協同指數藥品名稱MIC（mg/L）協同指數哌拉西林FOM600→12.50.27地貝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺芐西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39頭孢哌酮FOM600→6.250.04慶大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2頭孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78頭孢甲肟FOM600→12.50.04諾氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13頭孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）頭孢他啶FOM600→25.00.35依諾沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米諾環素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2第38頁磷霉素與9種抗菌藥品分別聯用對不動桿菌體外抗菌活性研究大連醫科大學學報第33卷第3期

年6月第39頁萬古霉素單用與聯用磷霉素

治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

肺部感染療效比較目標：比較萬古霉素單用與聯用磷霉素治療成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺部感染療效和安全性。方法：對27例聯用萬古霉素和磷霉素（治療組）以及23例單用萬古霉素（對照組）治療MRSA肺部感染患者進行治療前后臨床癥狀以及不良反應統計分析。結果：治療組治療MRSA肺部感染臨床有效率為88.9%，對照組有效率為82.6%，兩組臨床療效比較無顯著差異（P>0.05），不良反應比較有顯著差異（P<0.05）。結論：萬古霉素與磷霉素聯用，能顯著降低患者住院時間，降低不良反應發生率，可作為治療MRSA肺部感染經驗性用藥之一。第40頁全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染方法：磷霉素4g+5%葡萄糖250mL,靜脈滴注,天天3次,第一次給予磷霉素完成后30min,馬上給予左氧氟沙星0.6g靜脈滴注,天天一次。結果：痊愈18例(64.28%),有效5例(17.86%),好轉3例(10.71%),無效2例(7.14%),總有效率92.86%。結論:采取左氧氟沙星與磷霉素聯合應用治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染有效,也為治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染提供新治療路徑。

中國醫院藥學雜志

年第30卷第8期第41頁磷霉素聯合其它藥品能快速去除耐藥菌（MRSA）MRSA細菌計數--cfu/mlMRSA細菌計數--cfu/ml

曹麗華，等：4種不一樣抗菌藥品與磷霉素聯用對MRSA體外活性影響第42頁磷霉素能顯著降低耐藥菌

對被聯合藥品MIC值32倍[A]對多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）磷霉素與其它藥品聯合作用[B]對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）磷霉素與其它藥品聯合作用MIC(mg/L)[A]MIC(mg/L)[B]中國抗生素雜志,1999年10月第24卷第5期第43頁時間差攻擊療法

“時間差攻擊療法”，即先給磷霉素，1h后再給其它抗菌藥品，此時殺菌效果最強，抗生素后效應（PAE）連續時間也最長。第44頁磷霉素鈉“時間差沖擊療法”

治療產ESBLsG-桿菌感染

22例產ESBLs包含肺炎克雷伯菌16例、大腸埃希菌6例，藥敏結果對哌拉西林、環丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、妥布霉素、頭孢他啶、頭孢噻肟、丁胺卡那等耐藥，僅對泰能敏感。先用磷霉素2g+5%葡萄糖40ml靜脈注射，60min后給與頭孢噻肟2g+生理鹽水250ml靜滴，bid。22例感染患者全部治愈，平均起效時間（2.7±0.8）d，平均治愈時間（8.3±1.3）d，其中8例做了細菌學復查，細菌去除率100%。

中國新藥雜志，.14（3）：351-352.

第45頁磷霉素與哌啦西林時間差療法

治療老年難治性下呼吸道感染方法：A組病例用4～6g磷霉素靜滴約30min,間隔60min(時間差),哌啦西林3g,靜滴約30min,