鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥

(OrnithineTranscarbamylaseDeficiency,

OTCD）主講人：譚新睿湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心OTCD是最常見的由于尿素循環(huán)障礙所致的高氨血癥

北京大學(xué)第一院：26例尿素循環(huán)障礙患兒中：

鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥15例(57.7%),

瓜氨酸血癥Ⅰ型5例(19.2%),

瓜氨酸血癥Ⅱ型3例(11.5%),

精氨酸血癥3例(11.5%)。日本：UCD中OTCD約占半數(shù),瓜氨酸血癥次之發(fā)病年齡:新生兒期-青春期26例中3例(11.5%)為新生兒期發(fā)病,13例(50.0%)為嬰兒期發(fā)病,7例(26.9%)于1～3歲發(fā)病,3例(11.5%)為6～13歲起病。11例(42.3%)有異常家族史。高氨血癥與尿素循環(huán)小兒高氨血癥是以血氨水平異常升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。由于尿素循環(huán)或其相關(guān)的代謝旁路特異性酶缺陷所引起。氨對神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟有很強(qiáng)的毒性,嚴(yán)重高氨血癥急性期可導(dǎo)致腦水腫,腦內(nèi)廣泛星形細(xì)胞腫脹,肝臟線粒體多形性改變。緩解期可見腦皮質(zhì)萎縮、鞘生成不良、海綿樣變性。氨在肝進(jìn)行鳥氨酸循環(huán)合成尿素是氨的主要去路鳥氨酸循環(huán)（ornithinecycle）又稱尿素循環(huán)（ureacycle）過程：先在肝細(xì)胞線粒體中進(jìn)行，后在其胞漿中進(jìn)行1.CO2、氨和ATP縮合形成氨基甲酰磷酸2.氨基甲酰磷酸和鳥氨酸反應(yīng)生成瓜氨酸限速

3.瓜氨酸與天冬氨酸反應(yīng)生成精氨酸代琥珀酸

4.精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸5.精氨酸裂解釋放出尿素并再形成鳥氨酸Ureacycle分為5個步驟尿素循環(huán)障礙可分為5種類型1.1型高氨血癥，因氨基甲酰磷酸合成酶1缺陷引起2.2型高氨血癥，因OTC缺陷引起，X連鎖遺傳病3.瓜氨酸血癥，罕見，一類病人由于精氨酸代琥珀酸合酶活性缺失，另一類人精氨酸代琥珀酸合酶活性降低4.精氨酸代琥珀酸尿癥，罕見，因精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷，以血、腦脊液、尿液中精氨酸代琥珀酸水平升高為主要特征5.高精氨酸血癥，因精氨酸酶的水平降低。尿素循環(huán)Xp21.1OTCD臨床表現(xiàn)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主。血氨升至200μmol/L左右時多表現(xiàn)為嗜睡驚厥,達(dá)到400μmol/L以上將出現(xiàn)昏迷、呼吸困難。嚴(yán)重高氨血癥急性期死亡率極高,存活者常遺留嚴(yán)重神經(jīng)精神損害。尿素循環(huán)障礙完全性酶缺陷患兒發(fā)病早,哺乳數(shù)次后出現(xiàn)爆發(fā)性高氨血癥,臨床表現(xiàn)類似“敗血癥、缺血缺氧性腦病”,新生兒早期死亡率極高，很多患兒得不到病因診斷。部分性酶缺陷患兒可于嬰兒至成年各個時期發(fā)病,個體差異很大。患兒多起病隱匿,發(fā)病之前智力發(fā)育正常,常因高蛋白飲食、感染、藥物等因素誘發(fā)發(fā)作,病程呈間歇性或慢性進(jìn)行性。多因驚厥、智力運(yùn)動落后、意識障礙來院,病程2個月～6年余,可被誤診為“腦性癱瘓、病毒性腦炎、癲癇”。秦炯等報道8例患兒智力運(yùn)動發(fā)育正常,因間斷嘔吐、頭痛、嗜睡、昏迷、肝功能異常1個月～9年就診,而被誤診為“再發(fā)性嘔吐、病毒性肝炎、瑞氏綜合征”。OTCD為X連鎖遺傳，男性癥狀重于女性，而其他的UCD均為常染色體隱性遺傳。血?dú)夥治黾澳蛴袡C(jī)酸測定可以確定有無代謝性酸中毒或呼吸性堿中毒,排除伴有高氨血癥的有機(jī)酸尿癥。肝活檢經(jīng)肝活檢幾乎可以測定尿素循環(huán)中所有缺陷的酶,如CPS、OTC、AS、AL及精氨酸酶等。其他生化檢查如肝功能、血糖等測定以判斷有無肝臟疾病及有機(jī)酸尿癥(血糖降低)。基因診斷及產(chǎn)前診斷對于部分基因結(jié)構(gòu)已明確的高氨血癥如OTC缺陷癥、CPS缺陷癥,可以采用分子生物學(xué)方法進(jìn)行基因診斷和產(chǎn)前診斷。輔助檢查遲發(fā)型鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，中華兒科雜志，2015

急診高氨血癥的治療

應(yīng)立即采取有力措施使氨盡快從體內(nèi)排出,同時給予足夠的熱量及必需氨基酸以減少體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解靜脈輸入足量液體及電解質(zhì),為補(bǔ)充熱量可加入葡萄糖及胰島素,靜脈輸入脂肪每天1g/kg。靜脈輸入苯甲酸鈉和(或)苯乙酸鈉苯甲酸鈉能與內(nèi)源性甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸,后者的腎臟清除率甚高,苯乙酸鈉與谷氨酸結(jié)合形成苯乙酸谷氨酸而易從尿中排除。急救時可用苯甲酸鈉及苯乙酸鈉各250mg/kg加入10%葡萄糖,液體量按20ml/kg計算,于2小時內(nèi)靜脈輸入,以后每日給苯甲酸鈉和苯乙酸鈉各250～500mg/kg靜脈輸注。鹽酸精氨酸除因精氨酸酶缺陷所致高氨血癥外,其余病例均可采用鹽酸精氨酸治療。對新生兒首次發(fā)生高氨血癥而病因尚未查明前,在急救中可給予精氨酸,以后病因明確了再調(diào)整治療方案。對繼發(fā)于有機(jī)酸血癥的高氨血癥,精氨酸無治療作用。長期治療

飲食治療無論高氨血癥是否由于先天遺傳性酶缺陷所引起,所有患者均應(yīng)限制蛋白質(zhì)的攝入,每天供給蛋白質(zhì)1～2g/kg。用藥物促進(jìn)氨的排除對于有尿素循環(huán)缺陷者需較長期應(yīng)用苯甲酸與苯乙酸每天250～500mg/kg、精氨酸200～400mg/kg(苯乙酸因有特殊氨味可能較難長期使用);在以上治療中宜補(bǔ)充肉堿,因苯甲酸和苯乙酸都可能引起體內(nèi)肉堿缺乏。肝移植適用于OTC活性完全缺乏的患者AnIntegratedApproachtotheDiagnosisandProspectiveManagementofPartialOrnithineTranscarbamylaseDeficiency.Pediatrics.2010病例患兒女,10歲,因反復(fù)頭痛1年,陣發(fā)性意識障礙2個月入院。患兒于1年前無誘因反復(fù)頭痛,無其他伴隨癥狀,2個月前開始出現(xiàn)煩躁,意識不清,嘔吐。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為“病毒性腦炎”,治療3～4d后神志漸清。4d前出現(xiàn)嗜睡,昏迷,抽搐1次。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院仍按“病毒性腦炎”治療,無好轉(zhuǎn),逐轉(zhuǎn)入本院。起病以來患兒精神食欲欠佳,無發(fā)熱及呼吸困難。病前無頭部外傷史。患兒系第2胎第2產(chǎn),足月順產(chǎn),生后無窒息。平素喜素食,此次發(fā)病前曾食用較多雞蛋。現(xiàn)讀小學(xué)一年級(復(fù)讀生),成績差。父母非近親婚配,其母亦喜素食,有頭痛病史,4年前曾患“病毒性腦炎”(當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷)。體檢:體溫37°C,呼吸22次/min,脈搏85次/min,血壓110/70mmHg(1mmHg=0.133kPa),體重25kg,身高132cm,發(fā)育營養(yǎng)可,神志模糊,呼吸平穩(wěn),無發(fā)紺,雙瞳孔等大正圓,對光反射遲鈍,頸無抵抗,心肺腹檢查無異常,四肢肌力及肌張力減低,淺反射未引出,雙巴彬斯基征、克匿格征及布魯辛斯基征陰性。入院后查電解質(zhì),肝、腎功能,血?dú)夥治鰺o異常。血沉,補(bǔ)體,類風(fēng)濕因子,抗核抗體及腦電圖正常。頭顱CT,MRI未見異常。腦脊液常規(guī)生化及培養(yǎng)均正常。查β-羥丁酸,乳酸正常,血氨183μmol/L(正常<60μmol/L),血氨基酸分析瓜氨酸明顯減低(Orn<0.20μmol/mg)。尿乳清酸增高,定量21.0095mg/mg肌酐,尿GC/MS分析診斷為鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(ornithinetranscarbamylasedeficiency,OTCD)。測其智商65。家庭其他成員尿GC/MS分析,發(fā)現(xiàn)其母亦為OTCD患者,其父兄正常。給予低蛋白高熱卡飲食,蛋白質(zhì)控制在1～1.5g/(kg·d),熱卡6.3～8.4kJ/(kg·d),2～3d后患兒明顯好轉(zhuǎn),神志清楚,復(fù)查血氨為89.8μmol/L,繼續(xù)治療3d癥狀完全消失。OTCD總結(jié)臨床表現(xiàn)不特異，極易誤診OTC缺陷，X連鎖遺傳多有攝入過量蛋白質(zhì)的誘因血氨、血尿篩查、基因診斷確診治療: