女性癲癇患者的循證治療雖然癲癇的發(fā)病率在性別上沒有明顯區(qū)別，但是對于不同年齡段女性癲癇患者怎么選擇最合適的抗癲癇藥成為臨床醫(yī)生頭痛的問題。女性特有的特點：代謝和生育健康激素母乳喂養(yǎng)月經周期出現與停經口服激素避孕藥多囊卵巢、多囊卵巢綜合征與癲癇骨骼與癲癇前言絕大多數研究發(fā)現：與對照組出現率為1％相比，女孩癲癇患者出現智力缺損為1.4－6％。雖然引起認知功能障礙有很多原因，如患者母親也患癲癇，但目前認為不同AEDs為主要的危險因素。AEDS對患者后代神經發(fā)育的不同風險

MeadorKJ,etal.CleveClinJMed2004;71(suppl.2):S38–41.UK的一個隨訪研究結果：與一般人群或其他AEDs相比，子宮內暴露于VPA語言IQ下降10－14分。其他影響語言IQ因素：母親的IQ驚厥發(fā)作次數>5次妊娠期癲癇發(fā)作次數>

5次。AdabN,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:1575－83.VintenJ,etal.Neurology2005;64:949–54.AEDs是常見的致畸源，AEDs易導致抗驚厥綜合征

MCM（majorcongenitalmalformation）微小異常宮內發(fā)育遲緩認知功能障礙小頭畸形胎兒死亡既往研究已明確抗癲癇綜合征出現的頻率：多藥治療>單藥治療。最近研究顯示不同AED單藥治療出現MCM機率不同。

妊娠期AEDs的使用ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Practiceparameter:managementissuesforwomenwithepilepsy(summarystatement).Neurology1998;51:944–8.TheNorthAmericanAEDPregnancyRegistry

北美抗癲癇藥物妊娠登記

MCM出現率95％CIPB5/77（6.5％）2.1－14.5％VPA16/149(10.7%)6.3-16.9%HolmesLB,etal.ArchNeurol2004;61:673–8.WyszynskiDF,etal.Neurology2005;64:961–5.TheUKEpilepsyandPregnancyRegister

（3607case）英國癲癇與妊娠登記MCM發(fā)生率％

OR95％CI單藥3.71.831.31–4.70多藥

6.0非藥物治療3.51.8–6.8%*

*指單藥組與非藥物治療組相比較的可信區(qū)間MorrowJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2006;77:193–8.TheInternationalLTGPregnancyRegisty

國際拉莫三嗪妊娠登記

(From1992，1246pregnancies)

MCM發(fā)生率％95％CILTGmonotherapy2.81.8–4.4LTGPolytherapyincludingVPA11.76.6–19.5LTGpolytherapynotincludingVPA2.71.0–6.6IsojarviJIetal.Epilepsia2005;46(suppl.6):110.TheAustralianPregnancyRegistry

澳大利亞妊娠登記

（800women）

VPAOtherAEDsWithoutAEDsMCM發(fā)生率％17.12.42.5VPAPHTCBZLTGMCM發(fā)生隨劑量增加率%>304.74.55.6

Vajdaetal.JClinNeurosci2004;11:854–8.Vajdaetal.ActaNeurolScand2005;112:137–43.目前廣泛接受的觀點是：癲癇婦女懷孕期補充葉酸很要。但是，葉酸輔助治療的益處只是建立在非癲癇的一般人群以及合并有神經管缺陷的人群中。專門針對癲癇孕婦使用葉酸輔助治療并沒有發(fā)現具有保護性作用。葉酸治療的益處Hernandez-Diazetal.NEnglJMed2000;343:1608–14.NambisanM,etal.BirthDefectsRes2003;67:5.VajdaFJ,etal.JClinNeurosci2003;10:543–9.抗癲癇治療時能否進行母乳喂養(yǎng)一直沒有統一意見，美國神經學會（TheAmericanAcademyofNeurology）支持口服AEDs的婦女給嬰兒母乳喂養(yǎng)，但是兒科專家通常要求檢測AEDs分泌到母乳的數量。抗癲癇治療時的母乳喂養(yǎng)MorrellM.Neurology1998;51:S21–7.各種AEDs分泌到乳汁中的水平ItoS.NEnglJMed2000;343:118–26.Transferofdrugsandotherchemicalsintohumanmilk.Pediatrics2001;108:776–89.圍絕經期婦女雌激素水平不穩(wěn)定并常常增高，而絕經期雌激素水平低而穩(wěn)定。回顧性調查顯示：圍絕經期癲癇發(fā)作頻率增加絕經后改善。絕經后婦女激素替代治療會增加癲癇發(fā)作頻率。停經及其治療PriorJC.EndocrRev1998;19:397–428.HardenCL,etal.Epilepsia1999;40:1402–7.停經及其治療Harden對不同劑量Prempro（CEE/MPA(0.625mgestrogensplusmedroxyprogesterone)）影響癲癇發(fā)作頻率的多中心、雙盲、隨機空白對照研究：WorseseizurefrequencyThemostseverseizurefrequencyincreaseComplexpartialseizurefrequencyincreaseSingle－doseCEE/MPA4/8（50%）

P*=0.008P*=0.05double－doseCEE/MPA5/7(71%)placebo1/6(17%)HardenCLetal.Epilepsia2006;inpress.*指single－dose組與另外兩組比較激素代謝對血中AEDs濃度的影響

AEDs血清濃度在妊娠期降低，AEDs主要通過葡萄糖苷酶清除，而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代謝加快使血漿中藥物濃度下降。LTGVPAOXC葡萄糖苷酶清除率％9030-5050-60最近一個研究顯示：22名口服LTG＋OC(口服避孕藥)，30名僅口服LTG，前者LTG血漿濃度與劑量比較后者減少>50％。另外，研究發(fā)現：與對照組相比，炔雌醇影響LTG的濃度劑量比，而黃體酮無明顯影響。性激素對LTG代謝影響SabersA,etal.Neurology2003;61:570–1.ReimersA,etal.Epilepsia2005;46:1414–7.多囊卵巢（PCO）：多個（單個超聲平面>10個）直徑>2~8mm的卵巢囊腫PCO綜合征（PCOS）：PCO伴有月經紊亂，不孕、多毛、痤瘡、肥胖、雄性激素過多，胰島素抵抗等臨床表現，普通人群患病率約5%PCOS與AEDs的關系已成近10多年來熱門話題多囊卵巢與多囊卵巢綜合征

PolycysticOvariesandpolycysticsyndroml多囊卵巢Isoj?rvi等（1993）回顧性研究238例女性癲癎

月經紊亂PCOVPA29例（12%）45% 43%CBZ120例（50%）19% 22%VPA+CBZ12例（25%）25%50%

(引自Isoj?rvi:NEnglJMed1993;329:1383-8)PCOS與AEDsIsoj?rvi等（1996）

VPA22例64%有PCO、HAG或兩者

CBZ43例10%（正常婦女2%～15%）Isoj?rvi等（2001）

月經紊亂HAG、PCOVPA 59% 70%（胖者更甚）CBZ 12%20%

（HAG:高雄性激素血癥）(引自Isoj?rviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584)PCOS與AEDs2002：94例女性癲癎

VPA治療（3年）無排卵周期延長者39%

未接受VPA治療無排卵周期延長者22%特發(fā)性全面性癲癎VPA組38%；未接受VPA10.7%2003：222例女性癲癎，用VPA較用LTG治療者體重增加明顯，有較高的高雄性激素水平

(MorrellMJetal:AnnNeurol2002,52:704-11;EpilepsyRes2003,54:189-99)PCOS與AEDS

（Morrell,2002,2003）

VPA相關高雄性激素和多囊卵巢發(fā)生機制

與

VPA相關的體重增加肥胖

胰島素抵抗

島素分泌增加

SHBG

高胰島素血癥

IGFBP-1

生物活性的

卵巢雄性激素合成生物活性的雄激素

卵巢結構改變IGF-1

（高雄性激素血癥）（多囊卵巢）

SHBG:性激素結合球蛋白IGFBP:胰島素樣生長因子結合蛋白1IGF-1:胰島素樣生長因子1

(引自Isoj?rviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584)利必通治療不增加PCOS的發(fā)生率

2003年完成的一項開放性研究中，Betts等人在服用不同抗癲癎藥物治療的女性患者中就PCOS的發(fā)病情況進行了調查3。這些患者都服用一種藥物治療（VPA：n＝54；LTG或CBZ：n＝51），療程1年以上。并觀察了50例健康婦女作為對照。結果發(fā)現，丙戊酸治療組PCOS的發(fā)生率顯著高于正常對照組，而利必通?治療組與正常對照組差別不明顯。

Betts,

Seizure.200330%6%14%05101520253035VPALTG/CBZ健康對照*p=0.002vsLTG/CBZ*伴有PCOS的患者比例（％）目前尚無直接證據來證明AEDs與PCOs的聯系PCOs的病因復雜，有遺傳、代謝、內分泌、神經及環(huán)境等因素肥胖是PCOs的重要危險因素當女性癲癎患者出現月經紊亂，無排卵月經，多毛、痤瘡等內分泌障礙時應進行相應檢查排除PCO或PCOs年輕女性癲癎病人，尤其有肥胖及月經紊亂者盡量避免使用VPA等AEDsAEDs與PCOs（小結）利必通?治療后體重無明顯改變

Morrell等人2進行的多中心，開放性，交叉部分研究中，隨訪3個月以上。LTG單藥治療組婦女平均體重未見明顯改變，而丙戊酸單藥治療組平均體重整整增加了3.7kg!丙戊酸治療組(n=103)拉莫三嗪治療組(n=119)2.MorrellMJ,IsojarviJ,TaylorAE,etal.Higherandrogensandweightgainwithvalproatecomparedwithlamotrigineforepilepsy.EpilepsyRes.2003;54(2-3):189-99.)隨訪過程開始治療平均體重(kg)女性癲癎（尤其更年期）易發(fā)生骨質疏松癥、骨軟化、骨膜炎、骨質減少AEDs為其主因（尤其是肝酶誘導劑），可能與活性VitD水平降低，鈣吸收減少、甲狀旁腺素升高有關服用AEDs的女性更易出現身材矮小、骨形成減慢補充VitD和鈣劑、日光浴、戒煙及限制咖啡攝入女性骨代謝與癲癎女性伴有/不伴有癲癎骨折發(fā)生率的比較所有骨折0501001502002503003504004500-1920-4950+年齡(歲)發(fā)生率/10,000人/年髖部骨折0204060801000-1920-4950+女性癲癎患者Souvereinetal.2004UtrechtInstitute正常醫(yī)學對照*p<0.05*p<0.05發(fā)生率/10,000人/年年齡(歲)（引自Herzog，1997）骨特異性堿性磷酸酶（U/L）*P=0.007,LTGvs其它各組LTGPHTCBZVPA93例絕經前(18～40歲)、月經正常的癲癎婦女參與了該項研究5。所有婦女接受抗癲癎藥物單藥治療(卡馬西平[CBZ]；拉莫三嗪[LTG]；苯妥英[PHT]或丙戊酸[VPA])并在入選前至少服用該藥物6個月。結果發(fā)現，鈣濃度在CBZ、PHT和VPA組顯著低于LTG治療組；胰島素生長因子I(IGF-I)在PHT治療組顯著低于LTG（p＝0.017）；.PHT治療組骨形成指標骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)水平明顯高于其它各組。作者認為，PHT影響骨代謝，骨轉換增加；CBZ或VPA可能對骨代謝有長期的不良影響。LTG治療組鈣水平無明顯下降，骨轉換指標也沒有明顯增加，提示它對骨的長期不良影響小。利必通?對骨代謝影響小

5.PACKAM,MorrellMJ,MarcusR,HollowayL,etalBonemassandturnoverinwomenwithepilepsyonantiepilepticdrugmonotherapy.AnnNeurol2005;57:252-7.有可能的話，女性癲癎患者在妊娠前應對其原先服用的抗癲癎藥物作一綜合評價(美國神經病學會

–1998

ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork–2003)正在接受丙戊酸鈉或卡馬西平治療的癲癎婦女……在考慮懷孕前應該與其主治醫(yī)生討論抗癲癎藥物對胎兒的潛在危害

AmericanAcademyofPediatrics,CommitteeonGenetics–1999)