心力衰竭的診斷和治療近年來冠心病死亡率降低

但心衰發病率卻逐年增加男女550500450400350死亡人數（/1000人）79808590950006心衰人數（/1000人）年份798085909500066005003004000700200100冠心病患者死亡率出院后心力衰竭發生率UnitedStates:1979-2006

Circulation.2010Feb23;121(7):e46-e215心衰患者5年生存預后差于腫瘤EurJHeartFail.

2001;3:315–22隨訪時間（月）0.20.01.006121824303642485460累積生存率隨訪時間（月）女性男性乳腺癌心梗腸癌卵巢癌心衰腸癌膀胱癌心梗前列腺癌0.20.01.006121824303642485460心衰回顧性分析，在蘇格蘭醫院初診16224例男性+14842例女性入院患者，隨訪5年臨床表現左心衰竭

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰臨床表現左心衰竭

體征：心臟擴大心率增快奔馬律收縮期雜音肺啰音臨床表現右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征圖臨床表現全心左心衰＋右心衰Thesamepatientfrom10yearspriorforcomparisonKerleyB線蝴蝶征片狀陰影超聲心動圖了解心腔大小及瓣膜情況估計心臟功能：收縮功能障礙：EF值<50%舒張功能障礙：E/A值<1E峰：舒早期心室充盈速度最大值A峰：舒晚期心室充盈速度最大值（心房收縮）收縮功能障礙EF值<50%舒張功能障礙E/A值<1二尖瓣關閉不全①左房、左室增大

②二尖瓣關閉裂隙左房、左室增大LVLALVLA左室收縮功能減低二尖瓣返流室間隔非對稱性增厚LALV心尖部室壁瘤

由于心臟功能受損，心排血量降低，靜脈系統淤血及動脈系統灌注不足的一組心臟循環癥候群。心臟功能受損心輸出量↓靜脈淤血動脈灌注不足心臟功能的生理基礎心排血量心肌收縮力前負荷（舒張期容量）后負荷（射血阻抗）心率心室收縮運動的協調性心臟機械結構的完整性心臟橫切面圖心力衰竭的血流動力學基礎LVDP或左室充盈壓>18mmHg；RVDP或右室充盈壓>10mmHg，

即為心力衰竭心力衰竭的血流動力學基礎血流動力學的變化（CO↓，LVEP↑）

是心力衰竭臨床癥狀的基礎。

（過去治療心衰的目標）心室重塑（心室結構的變化）心衰發生發展的基礎。

（現代治療心衰的目標）1940－1960s

心腎學說——心衰為心臟的后向性衰竭或前向性衰竭。表現為水鈉潴留，心肌收縮無力（洋地黃,利尿劑）1970－1985

血流動力學學說——心臟的前負荷與后負荷學說，表現為動靜脈血管過度收縮（血管擴張劑,正性肌力藥）1980s中期－1990s中期神經體液學說、心室重塑學說——心衰是心肌、心臟本身的病變，表現為心肌細胞喪失、心肌細胞不良性肥厚和間質纖維化。神經內分泌系統的過度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、β-阻滯劑）心力衰竭的認識過程心室重塑(心肌重塑)

是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌細胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表達心肌細胞外基質(ECM)量和組成的變化臨床表現為：心肌肌重、心室容量的增加和心室形狀的改變 (橫徑增加→球狀)Colucciws1998

心肌改建與心室重構

(myocardialremodelingandventricularremodeling)myocardialhypertrophy心肌肥大myocardialremodeling心肌改建ventricularremodeling心室重構molecularremodeling分子改建Definition：指在持續負荷過重及神經、體液過度激活狀態下，心肌組織在結構、功能、數量及基因表達等方面所發生的適應性變化。表現形式（多種）:

向心性肥大、離心性肥大心肌重構的表現瓣膜性心臟病心力衰竭

瓣膜性心臟病患者，主要問題是瓣膜本身有機械性損害，任何內科治療或藥物均不能使其消除或緩解。實驗研究表明單純的心肌細胞牽拉刺激就可促發心肌重塑，因而治療瓣膜性心臟病的關鍵就是修復瓣膜損害,藥物治療方法非常有限，沒有藥物可以改善生存率。血液動力學的變化(CO↓、LVEP↑)心衰臨床癥狀的基礎

心室重塑(心室結構、功能的變化）心衰發生發展的基礎心力衰竭的病理生理是臨床“充血”癥狀的病理生理基礎，是心力衰竭的結果。血流動力學異常肺淤血← PWP >18mmHg體循環←CVP瘀血>12cm水柱

外周循環阻力↑

終末器官異常中心弱泵CO↓LVEDP↑心力衰竭舒張期心衰收縮期心衰心力衰竭——神經激素異常長期神經激素激活細胞因子水、鈉潴留水腫 肺充血血流動力學異常冠脈及全身血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供應降低心肌細胞功能障礙和壞死心肌重塑和功能惡化進展疾病進展生存率降低血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺毒性作用心肌細胞凋亡過度氧化心肌收縮成分減少和排列改變1.心肌細胞壞死（necrosis）心肌缺血心肌炎心肌病心肌中毒心肌細胞凋亡、壞死心肌收縮性減弱2.心肌細胞凋亡（apoptosis）3.肥大心肌收縮成分相對減少4.心肌排列改變間質蛋白酶激活→↑膠原降解負荷增加→細胞肌束滑脫移位①機械牽張性刺激②化學性刺激心肌肥大的機制神經體液活性物質受體激活信號轉導蛋白合成心肌肥大發展為心衰的機制A、心肌不平衡生長（毛細血管、線粒體、交感神經軸突、胞膜面積相對）B、肌球蛋白重鏈（MHC）由α向β轉變，ATP酶活性C、鈣－ATP酶和受磷蛋白心肌改建貫穿心衰發展的整個過程心室結構功能正常亞臨床心室功能障礙心室改建臨床心衰數年數年/數月舒張障礙MIVH收縮障礙心衰逐漸進展/猝死冠心病高血壓心肌病瓣膜病MyocardialinjuryActivationof ANS,RAAS endothelin,AVP inflammatorycytokines oxidativestressCardiacfunction↓BlockersofACEaldo,badren,AT1,ETA,TNF-a,receptorsHypertrophy, remodeling, apoptosis＊＊Acute(adaptive)神經內分泌細胞因子系統的激活與心肌重塑之間形成惡性循環阻斷神經內分泌細胞因子系統的激活從而阻斷惡性循環是治療心力衰竭的關鍵Renin-angiotensinsystemandconceptofitsinhibitoryactionAngiotensinogenLiverKid-neyLungAngiotensinⅠAngiotensinⅡVascularcontractionAngiotensionIIReceptorantangonistsACEInhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)ReninReniningibitorsetc.etc.etc.Receptor心肌肥厚心肌重塑（remodeling）心室肥大正常壓力負荷過大容量負荷過大向心性肥大離心性肥大心梗后左室重構(1)急性心肌梗死，

數小時急性心肌梗死，

幾小時到數天急性心肌梗死，

幾天到數月心梗后左室重構(2)心梗后左室重構(3)心室壁舒縮協調障礙左室造影（正常）左室造影——室壁運動減弱，室壁瘤形成心力衰竭的發生機理前向性與后向性心力衰竭的病理生理圖解心力衰竭左心室收縮末容量↑左心室舒張末容量↑左心室舒張末壓力↑左心房壓力↑肺動脈壓力↑肺毛壓↑肺充血、肺水腫缺氧射血分數↓心排血量↓外周灌注不足冠狀動脈灌注不足心源性休克后向性衰竭前向性衰竭漂浮導管示意圖病因(一)基本病因心肌負荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負荷過重（瓣膜關閉不全、心內

分流等）誘因(二)誘發因素感染誘因體力、精神負荷過重誘因妊娠分娩誘因心律失常誘因輸液過多、過快

分類(classification)

1.按發生部位

2.按發生速度

3.按心排出量水平

5.按心衰嚴重程度4.按收縮與舒張功能障礙左心衰右心衰全心衰急性心衰慢性心衰低心排出量型高心排出量型輕度心衰中度心衰重度心衰收縮性心衰舒張性心衰混合型心衰分期A期：有危險因素，但無心臟結構表現B期：有危險因素、結構改變，但無心衰表現C期：有結構改變，也有心衰癥狀D期：終末期心衰、反復心衰發作Ⅰ級：體力活動不受限制Ⅱ級：體力活動輕度受限，日常活動

出現心衰癥狀Ⅲ級：體力活動明顯受限，低于日常

活動出現心衰癥狀Ⅳ級：不能從事任何體力活動，休息

時也有癥狀NYH

A1928心功能分級ACC/AHA成年慢性心力衰竭分級

治療CHF治療目的改善癥狀改善工作能力改善生活質量提高生存率心衰治療的轉變：舊：短期的、血液動力學措施新：長期的、修復性的策略改變衰竭心臟的生物學性質。BristowMR,Circulation,2000CHF的治療模式心肌收縮力降低(心腎模式)——40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負荷過重(心循環模式)——70-80年代——血管擴張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(神經內分泌紊亂)——90年代——RAS-I,β-阻滯劑心室重構,心室擴張,肌細胞凋亡心力衰竭病人治療流程圖有液體潴留的癥狀和體征無液體潴留的癥狀和體征利尿劑

ACE抑制劑(NYHAI、II、III、IV級)b-阻滯劑(主要為NYHAII、III級)(滴定至病情控制后長期維持)(即肺部羅音消失、水腫消退、體重恒定)地高辛(NYHAII、III、IV級)(用以控制癥狀)去除或緩解基本病因和誘因(瓣膜性心臟病對手術治療作出評定)(冠心病心絞痛或有存活心肌對血運重建作出評定)判斷液體潴留情況確定慢性收縮性心力衰竭的診斷(左室心腔增大，LVEF≤40%)

心排血量心肌收縮力前負荷（舒張期容量）后負荷（射血阻抗）心率強心劑

利尿劑

硝酸酯

動脈擴張劑

ACEI

硝普鈉抗心律失常藥

失代償性心衰藥物治療現狀“強心”多巴酚丁胺氨力農、米力農增強心肌收縮力“利尿”降低循環容量負荷靜脈速尿噻嗪類利尿劑“擴血管”前負荷↓后負荷↓靜脈硝酸甘油靜脈硝普鈉心衰會有什么感覺?限制患者日常生活能力…利尿劑,ACE抑制劑好比減輕貨車上的貨物?受體阻滯劑、可蘭特限制毛驢速度,從而節約能量限制速度最小地高辛就像放在毛驢前面的蘿卜，吸引毛驢快跑三套車負重＋加鞭（正性肌力藥物）負重＋減速（負性肌力藥物）輕裝＋加速（擴血管藥物）LOCALANGIISYNTHESISISINDEPENDENTOFACEBLOCKADEOFRASANGIOTENSINIANGIOTENSINOGEN(LIVER)AT1AT2ANGIOTENSINIIACEINHIBITORVALSARTANAT1RECEPTORBLOCKERRENININHIBITORBRADYKININPEPTIDESCHYMASEACEI治療CHF的適應癥所有因心室收縮功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）無癥狀的左室功能不全(EF<35-40%)有液體潴留者與利尿劑合用

ACEI是心衰治療的

基 石Braunwald&BristowCirculation2000

ACE抑制劑所有心衰患者(包括NYHAI級無癥狀患者)均應給予ACE-I治療，除非有禁忌癥或不能耐受。ACE抑制劑必需無限期的持續應用。根據臨床試驗結果，建議應用較大劑量。迄今為止39個應用ACE抑制劑治療心衰的臨床試驗：8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有

入選患者均為慢性收縮性心力衰竭，EF<35~45%，在利尿

劑基礎上加用ACE抑制劑；并用或不用地高辛。結果：都能改善臨床情況。對輕、中、重度心衰均有效，使死亡的危險性下降24% (95%可信限13~33%)亞組分析進一步表明ACE抑制劑能延緩心室重塑，防止心室 擴大的發展，包括無癥狀性心衰患者39個試驗結果總結臨床應用結果(1)CONSENSUS(1987)

6個月所有原因死亡降低40%，12個月死亡降低31%。

NYHA改善，心臟縮小，減少其他藥物應用V-HeFTII（1991）

2年enalapril使所有原因死亡降低28%臨床應用結果(2)SOLVD治療(1991)

41個月降低所有原因死亡16%

降低死亡和心衰住院風險26%SOLVD預防(1992)

降低死亡和癥狀心衰發生的風險29%

ACE抑制劑所有心衰患者(包括NYHAI級無癥狀患者)均應

給予ACE-I治療，除非有禁忌癥或不能耐受。ACE抑制劑必需無限期的持續應用。根據臨床試驗結果，建議應用較大劑量。AT1受體拮抗劑應用事件發生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP<0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，隨訪555天ROLEOFAT1ANDAT2RECEPTORSVASOCONSTRICTIONVASCULARPROLIFERATIONALDOSTERONESECRETIONCARDIACMYOCYTEPROLIFERATIONINCREASEDSYMPATHETICTONEVASODILATIONANTIPROLIFERATIONAPOPTOSISAT1

AT2

ANGIOTENSINIIAT1受體拮抗劑應用僅可作為因血管神經性水腫或劇咳不能耐受ACEI治療病人的替代藥物可產生與ACEI類似的副作用，如低血壓、腎功惡化及高鉀受體阻滯劑病情穩定的全部心衰患者，除非有禁忌癥無液體潴留、近期內未靜脈應用血管活性藥物及正性肌力藥物的心衰患者EF值下降的NYHAI級心衰患者近期心肌梗死的患者2010年NICE心衰指南強調所有心衰如無禁忌癥均應使用受體阻滯劑交感神經活化的作用NE水平增高αβ受體興奮細胞鈣超載氧化應急心率、收縮力及負荷增加心肌肥厚低血鉀腎灌注壓降低心肌細胞凋亡壞死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活腎上腺素能的激活CNS交感沖動輸出↑腎臟及血管的交感活性↑α1受體心臟交感活性↑β1受體β2受體心室重塑血管收縮鈉潴留b1受體a1受體心室重構b2受體交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol受體阻斷劑治療心衰的機制Packer,AHA2000β-阻滯劑治療CHF的機制（一）使衰竭心肌β-受體密度上調，恢復CA敏感性糾正交感支配不均引起室壁運動不協調，改善心肌弛緩、充盈與順應性抑制交感介導血管收縮、RAA釋放和激發效應β-阻滯劑治療CHF的機制（二）降低血CA，改善CA長期增高所致代謝和心血管損害降低心肌耗氧、乳酸釋放及心臟做功糾正衰竭心肌中異常細胞內鈣的作用卡維地洛的作用機理血管緊張素Ⅱ心臟交感神經活性↑α1受體β1受體β2受體心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌壞死、纖維化心室重塑血管收縮強心洋地黃甙的應用

地高辛(Digoxin)

西地蘭 應用利尿劑、ACEI、β-阻滯劑聯用

用于CHF伴有快速房顫病人的心室率強心β-受體激動劑

多巴胺

多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑

安力農

米力農PROMISE臨床試驗NYHAIII、IV級，EF<35%

米力農1000例

結果：總死亡率↑28%

心血管死亡率的危險性↑34%

猝死危險性↑69%

亞組結論：心功能越差，危險性越高 試驗提前終止PRIMEIIIIbupamine953例隨訪試驗組347天，對照組363天死亡率試驗組25%，對照組20%試驗提前終止擴血管減前負荷——容量負荷

（靜脈血管擴張劑）

硝酸甘油（靜脈、貼膜）

消心痛減后負荷——壓力負荷

（動脈血管擴張劑）

酚妥拉明、壓寧定

肼苯噠嗪擴血管動靜脈同時擴張

硝普鈉

血管緊張素轉化酶抑制劑ACEI硝普鈉應用

小劑量50mg/d15d中劑量100mg/d7d大劑量200mg/d3d

小劑量

開始5μg/min調整所有有癥狀的心衰患者，有液體潴留者，都必需應用利尿劑。利尿劑應與ACE抑制劑、b阻滯劑合用。利尿劑應用的目的是消除液體潴留。如未達到目標前發生了低血壓或氮質血癥，可減慢利尿速度。但只要血壓和腎功能僅有輕度變化，仍可繼續應用。利尿劑以最小有效量維持。利尿劑速尿20mg

加水100ml6小時內靜脈滴注增強利尿效果醛固酮拮抗劑RALIS研究：n=1663，NYHAⅣ，

安體舒通25mg/d與安慰劑，治療24個月安體舒通降低死亡風險27%(p<0.0002)降低心衰住院風險36%(p<0.0002)降低死亡+住院聯合風險22%(p<0.0002)藥物可被很好耐受,乳腺增生的發生率8-9%*NYHAⅣ病人使用小劑量安體舒通1663例嚴重心衰患者：

螺旋內酯+常規治療(n=822)

安慰劑+常規治療(n=841)結果： 總死亡率：危險性降低29%

心源性死亡率：危險性降低31%

心衰加重的非致死性住院率：危險性降低

36%RALESMortalityTrialACE抑制劑與醛固酮逃逸現象

ACEI+螺內酯—美滿婚姻ACE抑制劑通過抑制血管緊張素I向血管緊張素II轉化從而抑制醛固酮的血濃度，但對血循環中醛固酮的抑制作用卻是短暫的。短期應用ACE抑制劑可使醛固酮分泌減少，但持續應用則不能持續降低，稱為醛固酮逃逸現象。只有醛固酮受體阻斷劑才能完全抑制醛固酮的有害作用。為什么心衰好轉？—抑制了醛固酮對其受體的作用。醛固酮受體拮抗劑

臨床試驗表明，可降低重度心衰患者的死亡率。因而對進行性心衰患者可考慮應用。腦利鈉肽：天然抗心臟重塑劑資料來源：Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠資料來源：Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.迅速糾正血流動力學紊亂改善呼吸困難，搶救心衰

維持心臟微環境穩態逆轉心臟重塑進程

擴張血管

降低前后負荷

利尿排鈉

降低容量負荷拮抗神經內分泌過度激活

無正性肌力和正性心率作用阻抑心臟纖維化基因表達上調心肌細胞保護

促進細胞外基質降解全面啟動心臟保護

抑制纖維母

細胞膠原合成基因重組人腦利鈉肽的藥理作用

BNP：基礎研究到臨床應用

腦鈉肽BNP(brainnatriureticpeptide)的強大的利鈉，利尿，擴血管，降低血壓，抑制RAS系統以及改善心肌重塑的作用心衰時BNP診斷、治療及評估預后方面的研究

CHF患者血漿BNP濃度升高，與心衰嚴重程度呈正比。評價CHF程度優于LVEF，可用于門急診心血管病人診斷、鑒別診斷，評定CHF進程和判斷預后．BNP與心衰嚴重程度國外腦鈉肽的指南收載美國2004年2月美國臨床治療指導協會(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫師繼續教育協會(CME-TODAY)

心肺病專業協會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯邦健康服務基金會(UHS)

急性心衰一線治療藥2005年10月美國ACC/AHA收入慢性心衰指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學會急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學會慢性心衰診斷治療指南國內腦鈉肽的指南收載2010年列入首部中國急性心衰診斷和治療指南2011年重組人腦利鈉肽治療心衰安全性和療效開放性隨機對照多中心臨床研究:對急性心衰和慢性心衰急性發作患者療效和安全性好,不良事件低.但根據患者實際情況選擇合適的用藥時間和劑量。增強利鈉肽系統是心衰治療的良策之一。可通過下列措施加以實現

給予外源性心鈉肽ANP（atrialnatriureticpeptide)、BNP；

應用利鈉肽受體激動藥（NPR-A）；

應用中性內肽酶（NEP）抑制藥。NesiritiderhBNP,（recombinanthumanBNP）為一合成肽，作用與內源性BNP相似，用于急性失代償性心衰的短期住院治療，安全性較好。其特點是擴管、降壓、利尿，抑制RAAS和交感活性。BNP與強效利尿藥呋塞米合用，可增強呋塞米的利鈉、利尿效果，維持GFR,并抑制呋塞米所致的醛