抗腫瘤藥物概述

主要內容腫瘤化療的歷史與發展化療藥物分類和作用機制抗腫瘤化療藥物的臨床應用新型靶向藥物腫瘤化療的歷史與發展開端：1943年氮芥治療淋巴瘤。第二個里程碑:1957年CTX和5-Fu的合成。第三個里程碑:1967年阿霉素1969年DDP第三代化療藥物：紫杉類、吉西他賓、伊立替康、培美曲塞，等。抗體類靶向治療藥物：1997年美羅華治療淋巴瘤。小分子類靶向治療藥物：2001年伊馬替尼治療慢粒。第一代化療藥物第二代化療藥物第三代化療藥物靶向治療藥物近代腫瘤化療藥物的發展歷史化療輔助治療的進展消化道反應和骨髓抑制是化療最常見和最重要的不良反應，是限制化療使用的最大障礙。80年代后期在腫瘤化療不良反應方面，開發出5-HT3拮抗劑和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，在止吐和升白細胞方面發揮其獨特的療效，為解決這些不良反應對推動腫瘤內科治療的進步起了重要作用。細胞周期動力學細胞周期系指親代細胞有絲分裂的結束到1或2個子細胞有絲分裂結束之間的間隔，細胞經過一個周期所需要的時間成為細胞周期時間。有絲分裂產生的子代細胞，經過長短不一的間歇期，也稱DNA合成前期（G1）期，進入DNA合成（S）期，完成DNA合成倍增后，再經短暫的休息期，也稱DNA合成后期（G2）期，細胞又再進行有絲分裂（M期），有時候G1期明顯延長，細胞長期處于靜止的非增殖狀態，常稱為G0期。細胞G1SG2MG0期分裂周期細胞周期動力學與化療藥物僅對處于細胞分裂周期中某一特定時相的腫瘤細胞產生殺傷作用的抗癌藥物稱為周期特異性藥物。代表性藥物有MTX、5-Fu、6-MP、Ara-C（S期）和VLB、VCR、VDS、Taxol（M期）等。能對處于細胞分裂周期中任一時相（包括G0期）的腫瘤細胞均有殺傷作用的抗癌藥物稱為周期非特異性藥物。代表性藥物有烷化劑，DDP，亞硝脲類等。周期非特異性藥物對癌細胞的作用較強而快，能迅速殺死癌細胞，其殺傷能力隨劑量的增加而增加。周期特異性藥物作用較弱而慢，需要一定時間才能發揮其殺傷作用。聯合化療方案中，常需兩類藥物共同作用才能取得較好的臨床療效。化療藥物的分類及作用機制烷化劑：第一個用于腫瘤治療的化療藥物。具有活潑的烷化基團，能與許多基團形成共價鍵。細胞毒作用主要通過直接與DNA分子內鳥嘌呤的N-7位和腺嘌呤N-3形成聯結，或在DNA和蛋白質之間形成交連，影響DNA的復制和轉錄，導致細胞結構破壞而死亡。周期非特異性藥物，對非增殖期細胞也敏感，因而對那些生長緩慢的腫瘤也有效。量效曲線表現為直線上升，故成為癌癥超大劑量化療的主要藥物。化療藥物的分類及作用機制常用的烷化劑有：氮芥類:氮芥(NH2)、環磷酰胺(CTX)、異環磷酰胺(IFO)、瘤可寧(TEM)、苯丙氨酸氮芥(PAM)；亞硝脲類:卡氮芥(BCNU)、環己亞硝脲(CCNU)、甲環亞硝脲(MeCCNU)、替莫唑胺；三嗪類:氮烯咪胺(dacarbazine)；磺酸酯類:馬利蘭(BUS)乙烯亞胺類:噻替哌(thiotepa)、六甲嘧胺(HMM)。化療藥物的分類及作用機制抗代謝類藥物：與體內某些代謝物相似，但不具有功能，以此而干擾核酸、蛋白質的生物合成和利用。氨甲蝶吟是葉酸的拮抗物，抑制二氫葉酸還原酶。5-Fu：一生成氟脲三磷(FUTP)，干擾RNA的功能；另一生成“氟去氧脲一磷(FdUMP)”，抑制胸苷酸合成酶而阻止腫瘤細胞的DNA合成。阿糖胞苷在體內轉化為“阿糖胞三磷(Ara-CTP)”阻止DNA鏈的延長和引起鏈斷裂。6-巰基嘌呤和6-硫尿嘌吟能分別阻斷次黃嘌呤轉變為腺嘌呤核苷酸及鳥嘌呤核苷酸，阻斷核酸的合成。吉西他賓轉化成dFdCDP及dFdCTP抑制DNA合成。化療藥物的分類及作用機制植物類藥物:長春花堿類（長春新堿），作用靶點是微管，抑制微管的聚合，使分裂的細胞不能形成紡錘體，核分裂停止于中期。紫杉類(紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂質體)，能促進微管聚合，抑制微管解聚，使細胞的有絲分裂停止。鬼臼乙叉甙（VP-16）和鬼臼噻吩甙，主要抑制拓撲異構酶Ⅱ的作用，阻止DNA的復制。喜樹堿類（伊立替康），抑制拓撲異構酶I的活性而阻止DNA的復制。化療藥物的分類及作用機制鉑類：主要是與DNA雙鏈形成交叉連結，呈現其細胞毒作用。順鉑卡鉑草酸鉑抗腫瘤化療藥物的臨床應用化療的目的姑息性化療：原則是延長生存，提高生存質量，減輕痛苦、緩解并發癥。根治性化療：對象是對化療敏感的腫瘤，目的是盡可能殺滅腫瘤，并采用鞏固和強化化療，以期達到治愈，如白血病、生殖細胞腫瘤。輔助化療：

目的是消滅術后或放療后殘留的腫瘤病灶或亞臨床微小轉移灶，有助于減少術后或放療后復發和轉移，提高治愈率。新輔助化療：又稱術前輔助化療，是在手術前應用化療使腫瘤縮小并降期，增加手術切除機會或縮小手術切除范圍；同時還可消滅亞臨床灶及遠處微小轉移灶，減少局部復發和全身轉移機會。制定化療方案的原則確定治療目標：根治性化療，姑息性化療，（新）輔助化療。了解腫瘤類型及分期：進行臨床或病理分期，對不同類型和不同分期的腫瘤，制定化療方案。了解患者的既往治療：初治患者，應選用一線有效率較高的化療方案；對復治病人，應根據以前化療方案的療效和使用時間決定是否改用二線化療方案。腫瘤化療的個體化：考慮患者個體耐受性原因，不同個體的腫瘤細胞分子表型。聯合化療：在患者身體狀況允許的前提下，盡可能采用聯合化療以提高療效，延緩耐藥性，減少藥物毒性的重疊。化療的時機和使用周期使用時機：姑息化療和新輔助化療應盡早開始；輔助化療根據手術部位不同，乳腺癌輔助化療可于術后1-2周內開始，肺癌和胃腸道癌一般可于術后3-4周內開始，腹腔內化療則可早至術后7-10天內進行間隔時間：多數靜脈化療方案為3周，根據所用藥物也有2周、4周、6周者；腔內注射根據情況一般每周1-3次使用周期數：輔助化療有明確的使用周期；姑息化療無固定的使用周期，新輔助化療多為2－6個周期間歇給藥連續給藥口服給藥靜脈給藥靜脈推注靜脈滴注持續靜脈滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘內注射膀胱內注射瘤內注射局部給藥動脈給藥動脈推注選擇性動脈灌注+栓塞持續動脈滴注化療的給藥途徑化療的觀察腫瘤的觀察－－療效評價耐受性的觀察－－不良反應生活質量的觀察－－生活質量評分其它實體瘤客觀療效評定標準完全緩解（CR）部份緩解（PR）病情穩定（SD）病變進展（PD）總緩解率：CR+PR注意：只針對有病灶的腫瘤評估！RECIST標準化療藥物的不良反應胃腸道反應骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經毒性泌尿生殖系統毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應化療毒副反應的評價化療毒副反應的評價通常按NCICTCv3.0標準評價毒性反應分級如下：0級無毒性反應1級輕度毒性反應2級中度毒性反應3級重度毒性反應4級威脅生命的毒性反應一般出現3－4級不良反應的時候下一周期應考慮給予預防處理或劑量調整。體能狀態評分有關日常體能狀態(PerformanceStatusscale,PS)評估，一般有兩種評估的方法，一是ECOG，二是Karnofosky。生活質量評分生活質量（Qualityoflife，QoL）的定義和內容常難以準確界定。一般而言，QOL是指人對其身心健康與社會總的滿意度。具體來說，其主要內容包括：軀體功能；情緒或心理機能；社會職能；疾病本身及其治療引起的癥狀和體征。目前常采用WHO的生活質量評分量表進行評價。化療過程中的注意事項須在有經驗醫師的指導下進行，根據病情變化和毒副反應調整及處理。密切觀察血象、肝腎功能和心電圖變化，定期檢查血象，一般每周檢查1－2次，肝腎功能于每周期之前查1次，療程結束時檢查1次；心電圖根據情況復查。年齡70歲以上或一般狀況較差者或合并有其它系統疾病時候應酌情減量、減藥使用或不用。有骨髓轉移者應密切注意觀察。既往化療、放療后骨髓抑制嚴重者用藥應注意。全骨盆放療后病人應注意血象，并根據情況掌握用藥。嚴重貧血的病人應先糾正貧血。化療過程中的營養飲食問題化療期間的水分和熱量的保證很重要化療期間應適當讓患者吃一些他愿意吃的東西，不管是一些營養成分高或者清淡的飲食，只要患者覺得想吃的東西，就應該鼓勵患者進食，但一般少吃辛辣刺激以及酸性食物，進食宜消化的食物。化療間歇期或化療后，應注意給予充足的營養。如果白細胞下降，更應注重營養補充，宜補充動物肝臟、骨髓、豬腳爪、瘦肉、魚類、紅棗、桂園、赤豆、鵪鶉、蘑菇、鵝血、鯊魚、核桃、甲魚等有抗癌和升白細胞的食品及中藥等。病人出現食欲不振、消化不良、便秘等癥狀時，可給健脾胃之食物。化療過程中的心理問題煩躁情緒：被診斷癌癥的精神打擊，病痛的折磨，對未來喪失信心，目睹別的病人治療期間的各種化療藥物的副反應。憂慮心理：醫院環境的不熟悉，對治療計劃不了解，擔心化療的毒副反應，擔心治療效果等。恐懼心理：特別是晚期病人，聽說或看見化療的不良反應，或者經歷過嚴重的不良反應者。依賴心理：期望值過高，對化療產生盲目的依賴性，要求加大化療藥物的劑量，縮短治療周期等。抗藥心理：害怕化療藥物對身體影響大，自己難以適應化療藥物引起的痛苦，以及對化療藥物的療效缺乏信心等。腫瘤靶向治療藥物腫瘤內科治療的新亮點－靶向治療二十世紀九十年代后期開始，以抗體和小分子靶向藥物為代表的腫瘤靶向治療得以迅速發展1997年美羅華低度惡性或濾泡性B細胞NHL2001年伊馬替尼慢性粒細胞白血病。腫瘤分子靶向治療的概念腫瘤分子靶向治療的概念：通過阻斷或抑制腫瘤細胞生長、增殖依賴的信號傳導通路以治療腫瘤的手段。它是建立在腫瘤分子生物學基礎上，以腫瘤生長關鍵通路及其相關特異分子為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物阻斷腫瘤細胞的生長。

分子靶向治療與傳統放化療常用的腫瘤靶向藥物腫瘤靶向治療藥物常見不良反應分子靶向治療是指針對腫瘤細胞生長所需的某一信號傳導通路分子或細胞分裂周期中某一調控因子作用的抗腫瘤治療方法/藥物。分子靶向治療從作用機制，藥代藥動學，不良反應，以及使用特點等均與傳統的化療藥物有較大的區別。常見不良反應：皮膚反應，乏力，腹瀉，高血壓，骨髓抑制。吉非替尼吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。適應癥：非小細胞肺癌推薦使用：250mgpoQd主要不良反應：腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥。吉非替尼痤瘡樣皮疹痤瘡樣皮疹是吉非替尼最常見的不良反應，主要分布于頭面、頸部、后背和前胸部，一般無瘙癢感。發生率為40－80％，多在用藥后1周內出現，程度比較輕，為Ⅰ－Ⅱ級，病人一般能耐受。患者如有不適或較為嚴重的皮疹，可用常規的抗過敏藥物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（開瑞坦）等加維生素C處理。吉非替尼腹瀉腹瀉是吉非替尼常見的不良反應，發生率約6.9-72.5%，但程度輕微，多為Ⅰ－Ⅱ級，病人能耐受；對于個別Ⅲ、Ⅳ級的腹瀉患者，可采取對癥治療的方法，只須短期停藥，不必長期停藥。常用處理方法：①進低纖維、高蛋白食物和補充足夠液體；②避免進對胃腸道有刺激性食物；③多休息；④用止瀉藥物，嚴重者用洛哌丁胺（易蒙停）；⑤需要時靜脈補充液體和電解質。吉非替尼皮膚干燥間質性肺炎索拉非尼多吉美是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。適應癥：腎癌，原發性肝癌推薦劑量：0.4pobid主要不良反應：高血壓、手足綜合征，乏力，腹瀉，等索拉非尼皮膚反應：皮疹1.穿寬松的衣服以減少摩擦病灶，避免熱水，避免直接日曬。2.可使用爐甘石洗劑，膠狀燕麥乳液和氧化鋅等止癢。3.可加用口服抗組胺藥治療。4.應用潤膚霜保護病變皮膚。手足綜合征1.穿軟底鞋同時穿棉襪防止足部受壓，勿長時間站立。2.使用硫酸鎂濕熱敷或侵泡，尿素軟膏或蘆薈汁涂患處。索拉非尼腹瀉：一般可通過食用少渣、低纖維、易消化飲食來緩解，不需要調整治療藥物的劑量。服藥期間告誡患者避免食用辛辣食品和奶制品以免會加重腹瀉。若腹瀉次數多，可考慮使用口服止瀉藥，如鹽酸洛哌丁胺，等。必要時加用粘膜保護劑，如思密達等。索拉非尼高血壓：如果血壓升高明顯（血壓＞160/100mmHg）或出現相應癥狀，需要降壓治療。1.應盡量避免應用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑2.降壓治療最好選用血管緊張素轉換酶抑制劑治療。部分對血管緊張素轉換酶抑制劑過敏或不能耐受的患者可應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療。3.對使用降壓藥物后血壓不能控制者，需請心內科醫師指導治療并考慮減量或停用索拉非尼治療。骨髓抑制多數為輕度，嚴重者按化療后骨髓抑制處理。化療藥物的常見毒副作用及處理腫瘤化療藥物的作用特點“不辨善惡”化療藥物在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛發和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。不同藥物有特殊的損傷靶器官不良反應類型中除局部刺激性外其實與那種用藥途徑關系不大據美國的統計，因化療副反應及并發癥引起的死亡率為3%～10%。分類方式類別內容按時間急性用藥后1～2周內的毒副作用亞急性用藥后2周至3個月的毒副作用慢性超過3個月的毒副作用按轉歸可逆性在停藥一段時間后毒性消失，機體可恢復正常不可逆性毒性發生后持續存在，機體不能恢復到正常狀態按后果致死性重要臟器功能進行性受損可能導致死亡非致死性停藥或經對癥治療后能夠恢復的各種毒性反應按系統

血液毒性白細胞或/和中性粒細胞減少、貧血、血小板減少消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常肺毒性間質性肺炎、肺纖維化肝、腎毒性肝、腎功能不同程度損害神經毒性末梢和中樞神經毒性粘膜損害口腔粘膜炎或潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎過敏癥狀呼吸困難、血壓下降、蕁麻疹、心動過速化療不良反應的分類

幾個與化療反應相關的概念劑量限制性毒性：化療藥物的劑量和療效之間存在陡直的線性關系，即在一定范圍內增加一倍的劑量可獲得數倍的療效。但化療藥物大多數因為嚴重副作用如：心臟毒性、肺臟毒性、肝腎毒性以及更多的骨髓抑制等副作用，而限制化療藥物的使用劑量。其中，某些主要的毒副作用成為限制繼續增大化療藥物劑量的主要原因，這些毒副作用即為化療藥物的劑量限制性毒性常見毒性：大多數抗腫瘤化療藥物都有特殊毒性：某些藥物所特有的毒性最常見的不良反應胃腸道反應骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經毒性泌尿生殖系統毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應化療毒副反應的評價化療毒副反應的評價通常按NCICTCv3.0標準評價（2003年）毒性反應分級如下：0級無毒性反應1級輕度毒性反應2級中度毒性反應3級重度毒性反應4級威脅生命的毒性反應5級死亡一般出現3－4級不良反應的時候下一周期應考慮給予預防處理或劑量調整。造血系統毒性反應血液學0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)>110100～10980～9965～79<65白細胞(×109/L)>4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細胞(×109/L)>2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)>10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血嚴重失血出血致衰弱消化系統毒性反應胃腸道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度膽紅素<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

SGOT/SGPT<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

堿性磷酸酶<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

口腔無紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進食潰瘍，只進流食不能進食嘔吐

無1次/24H2-5次/24H，靜脈補液<24h

>6次/24H,靜脈補液或TPN>24h危及生命腹瀉無<4次/天4~6次/天，靜脈補液<24小時≥7次，失禁，靜脈補液≥24小時危及生命泌尿系統毒性反應腎、膀胱0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度尿素氮<1.25×N(1.25～3.0)×N(3.0～6.0)×N>6.0×N

肌酐<1.25×N(1.25～3.0)×N(3.0～6.0)×N>6.0×N

蛋白尿無+或0.15-1.0g/24h++至+++或>1.0-3.5g/24h++++或>3.5g/24h

腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴重血尿嚴重血尿伴血塊泌尿道梗阻鉑類藥物、環玲酰胺或異環磷酰胺或抗血管生成靶向藥物如貝伐單抗多見發熱（藥物所致）0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度發熱（無粒缺情況下）無38-39℃39～40℃>40℃不超過24h>40℃超過24h平陽霉素、博來霉素、吉西他濱等多見變態反應0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度變態反應或超敏反應（包括藥物熱）無一過性潮紅或皮疹，藥物熱<38°C皮疹、潮紅、呼吸困難，蕁麻疹，藥物熱≥38°C有支氣管痙攣的癥狀，有或無蕁麻疹；需要胃腸外的藥物治療，變態反應相關性水腫或血管神經性水腫低血壓過敏反應紫衫類、博來霉素、門冬酰胺酶、吉西他濱、單克隆抗體類靶向藥物等常見皮膚0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度痤瘡樣皮疹無不需要治療需要治療伴隨疼痛、毀容、潰瘍或脫皮---靶向藥物常見，如易瑞沙、特羅凱、多吉美、索坦、西妥昔單抗等脫發0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度脫發無輕度或斑片狀完全-------心血管系統心臟0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度高血壓正常無癥狀的一過性（<24hrs）升高>20mmHg(舒張壓)，或>150/100mmHg(以往正常范圍)，不需治療復發性或頑固性（>24hrs）或有癥狀的升高>20mmHg(舒張壓)，或>150/100mmHg(以往正常范圍)，不需治療需治療或需比以往更強烈的治療危及生命（如高血壓危象）紫衫類、阿霉素類和抗血管生成靶向藥物如貝伐單抗、索坦等神經系統神經系統0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度周圍神經炎正常感覺異常及／或腱反射減退嚴重感覺異常及／或輕度無力不能耐受的感覺異常及／或顯著運動障礙癱瘓臨床上化療用藥的指針教科書：血液學毒性為0級，非血液學毒性為I級，部分可為2級（脫發等）臨床試驗：血液學毒性為I級，非血液學毒性為I級，部分可為2級（脫發等）臨床實際：有主管醫生根據自己的能力執行以上兩個標準之一腫瘤化療常見不良反應處理化療惡心嘔吐的處理化療藥物胃腸道嗜鉻細胞與5-HT3受體結合5-羥色胺（5-HT）嘔吐信號通過迷走神經嘔吐中樞（孤束核、小細胞性網狀結構、內臟軀體運動核）破壞惡心嘔吐恐懼、焦慮等情緒血小板攝取↓胃腸道延髓化學感受體激發區（CTZ）5-HT3受體

直接刺激化療引起惡心嘔吐的機制

惡心嘔吐的過程及類型三期惡心(Nausea)干嘔(RetchingandVomiting)嘔吐后期(Post-Vomiting)類型急性嘔吐(AcuteVomiting)：化療后24小時內，5-6小時為高峰遲發性嘔吐(DelayedVomiting)：化療24小時后發生，48-72小時為高峰預期性嘔吐(AnticipatoryVomiting)：尚未化療，化療前引起的條件反射化療藥物致吐分級化療藥物致吐分級化療藥物致吐分級化療藥物致吐分級常用抗癌藥致吐強度分級和持續時間遲發性嘔吐化療后24小時以后發生，往往持續2－4天，高峰期大約在48－72小時，可能有20－93%出現。最常出現遲發性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。預期性嘔吐以往經歷過多個療程的化療，尤其有過嚴重嘔吐及多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護士的衣著顏色。可能有長期存在的現象(2年后仍可有50%病人持續)藥物作用機制作用部位療效副作用激素類不明

一般消化道潰瘍、糖尿、類皮質醇增多癥、水鈉潴留抗組胺類（非那根）抗血清素周圍系統及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪類（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周圍系統較好低血壓、體溫降低、中樞受抑、肝功能損害胃復安抗-DOPA及抗5-HT3周圍系統及CNS較好嗜睡、乏力、錐體外系綜合征苯二氮卓類（安定）抗血清素大腦皮層一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受體結抗劑抗5-HT3CTZ和周圍系統最好頭痛、便秘、輕度的轉氨酶升高常用止吐藥物分類及作用機理5-HT3受體拮抗劑止吐機理5-HT3受體拮抗劑高選擇的與5-HT3受體相結合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1

受體均無結合5-HT3受體拮抗劑

通用名恩丹西酮

格拉司瓊

托烷司瓊

帕洛諾司瓊半衰期1.5-3h5小時7-10小時30小時除帕洛諾司瓊可以用于遲發型嘔吐外，其他用于急性嘔吐的預防和治療，合理運用情況先止吐效果并無差異惡心嘔吐的評價標準惡心(病人的主觀感覺)：VAS4度測定無惡心01234嚴重惡心嘔吐

024小時內無嘔吐

1

24小時內1次嘔吐

2

24小時內2-5次嘔吐，需要輸液<24h

324小時內>5次嘔吐，需要輸液>24h4生命威脅一次嘔吐發作：24小時內1次嘔吐或干嘔，連續嘔吐或干嘔之間間隔時間小于1分鐘應算作1次嘔吐發作。止吐治療原則分級評估、分時段管理、預防為主對輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠對重度致吐或全身放射治療，需聯合使用止吐藥物聯合用藥時考慮不同作用方式的藥物。選擇止吐藥物時應考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應在化、放療前合適時間預防性使用5-HT3受體拮抗劑為基礎，聯合或不聯合其他機制的止吐藥物嘔吐處理急性嘔吐：-高致吐：5-HT3受體拮抗劑+激素+多巴胺受體抑制劑（胃復安）/安定類+神經肽抑制劑（阿瑞匹坦），用藥至化療結束后48-72小時-中致吐：5-HT3受體拮抗劑+激素+多巴胺受體抑制劑（胃復安）/安定類+/-神經肽抑制劑（阿瑞匹坦），用藥至化療結束后48-72小時-低致吐：激素+多巴胺受體抑制劑（胃復安）/安定類，用藥至化療結束后48-72小時-微致吐：不進行預防嘔吐治療，24小時內惡心嘔吐，按低致吐處理嘔吐處理遲發型嘔吐-無特效處理方法，普通的5-HT3受體拮抗劑一般無效，建議:多巴胺受體抑制劑（胃復安）+激素或+長效5-HT3受體拮抗劑（帕洛諾司瓊）或神經肽受體抑制劑（阿瑞匹坦）-處理焦慮情緒化療相關性腹瀉容易引起腹瀉的常見藥物氟尿嘧啶（5-FU）伊立替康（CPT-11）羥基喜樹堿（HCPT）希羅達（Xeloda）多西紫杉醇（Taxtere）針對EGFR的分子靶向藥物（易瑞沙、愛必妥等）抗腫瘤藥物粘膜完整性破壞小腸吸收面積減少腸絨毛受損或剝脫腸粘膜萎縮、變短糖類等食物腸內發酵消化功能障礙腸內滲透壓增加吸收障礙細胞間質外液體滲透至腸腔腹瀉腸痙攣腸脹氣化療引起腹瀉的機制

發生率75%NCICTCV3.0的分級1級：大便次數增加＜4次/日，排出物量輕度增加；2級：大便次數增加4~6次/日，排出物量中度增加，不影響日常生活；3級：大便次數增加≥7次/日，失禁，需24h靜脈補液，需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活；4級：危及生命（如血液動力學衰竭）；5級：死亡。止瀉藥物的分類腸蠕動抑制劑：易蒙停、苯乙哌啶、阿片類，等；抗分泌制劑：生長抑素、腦啡肽抑制劑，等；黏膜保護劑：思密達、硫糖鋁，等；微生態制劑：培菲康、整腸生，等；收斂止瀉劑：藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白，等。腹瀉的預防化療前：停用所有抗便秘制劑（緩瀉劑）；化療后：避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推薦預防性應用抑制腸蠕動類止瀉藥物如易蒙停來預防腹瀉。腹瀉的治療——評估UncomplicatedCTID

無合并癥的1~2級的腹瀉ComplicatedCTID

3~4級腹瀉

1~2級的腹瀉合并下列情況:

-中重度腹痛

-惡心嘔吐≥2級

-PS評分下降

-發熱

-白細胞下降

-血便

-脫水腹瀉的治療—無并發癥的-停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物-8-10大杯清水/日-少食多餐易消化吸收食物-囑患者記錄大便數量、伴隨癥狀并隨時報告-2級腹瀉應停止抗腫瘤治療直至癥狀消失-下一周期治療酌情降低劑量腹瀉的治療—無并發癥的藥物治療：易蒙停4mg，隨后2mg/4h，至腹瀉停止12h停藥；若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；若48h后腹瀉仍未停止，按有并發癥的腹瀉處理。腹瀉的治療—有并發癥停止化療和誘發、加重因素住院，監測、評估補液監測血常規、大便常規、電解質繼續止瀉治療奧曲肽—100~150ugSCq8h或25~50ug/hCIV

若癥狀明顯可加量至500ugq8h

可以使用抗生素—如喹諾酮類、頭孢類用藥至腹瀉停止24h伊立替康（CPT-11）導致腹瀉的機理CPT-11通過兩種機制引起腹瀉：①早發性腹瀉，治療后就發生，與膽堿機制有關；②遲發嚴重腹瀉，發生在治療后數日，與血液中CPT-11的代謝物SN-38峰值濃度有關，和水分、電解質吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有關，因此這種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面的機制。乙酰膽堿綜合癥以下癥狀統稱急性乙酰膽堿綜合癥（由于CPT-11抑制了膽堿酯酶，使體內乙酰膽堿積聚，從而出現的一系列癥狀）：早發性腹瀉（24h內，多數較輕，且迅速消失）出汗流涎視力模糊腹痛流淚等乙酰膽堿綜合癥的處理應使用阿托品治療（0.25mg-0.5mg皮下/肌肉注射），有禁忌證者除外；對哮喘的患者應小心謹慎；有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應預防性使用阿托品。遲發性腹瀉的特點

遲發性腹瀉發生中位時間5-8天，一般只會持續幾天，無蓄積性，而且在第一個療程之后很少發生；僅有2%的患者由于遲發性腹瀉而停止治療；發生率與白細胞減少癥的發生率相關。與代謝酶UGT1A1的基因型有關，突變型易導致腹瀉伊立替康所致遲發腹瀉的治療飲食調節：減少蛋白、纖維素攝入，停止脂食減少腸蠕動，增加水、電解質吸收-易蒙停，復方苯乙哌啶:減少腸上皮細胞分泌水分及電解質-奧曲肽-COX2抑制劑（抑制血栓烷A2，使其刺激腸上皮細胞分泌氯原子及水分的作用下降）-Acetorphan、Racecadotril(腦啡肽抑制劑)保證能量和水分攝入遲發性腹瀉處理的注意事項以下情況患者需立即聯絡醫護人員，接受進一步治療：如腹瀉伴有發熱或嘔吐若腹瀉48小時內未緩解；若腹瀉并伴有嚴重絞痛、血便或腹瀉超過一天10次以上。其他注意事項：服用易蒙停中途不得更改劑量；不要連續服用易蒙停超過48小時；如果患者沒有腹瀉，不要擅自服用止瀉藥；早期干預事半功倍。骨髓抑制的處理

-粒細胞減少、血小板減少癥造血細胞集落細胞刺激因子

G-CSF、GM-CSF臨床應用G-CSF：粒細胞集落細胞刺激因子；GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落細胞刺激因子對于初次化療者不應常規預防給藥。對大劑量和/或縮短間隔時間提高劑量強度的化療，已知骨髓抑制嚴重的方案可預防使用。經歷過化療導致的中性粒細胞減少、發熱。為了不減少化療藥物的劑量及延期化療，可以在下周期使用化療后預防性使用。治療常規劑量化療所致的中性粒細胞減少，尤其合并發熱者可減少嚴重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發癥骨髓(外周血細胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢復，移植前的動員。G-CSF、GM-CSF的用法推薦劑量：2.5-5g/kg/d皮下或靜脈注射用藥時間：化療前或結束后24-72小時開始應用，持續用至中性粒細胞最低點過后計數>10×109為止。G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時應用（靜脈的一定不能同時，但某些口服化療藥物必要時可以考慮）。G-CSF、GM-CSF不良反應骨痛發生率15-39%，與劑量相關。發熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合癥、呼吸困難。注意口腔、會陰及皮膚清潔衛生保持室內空氣新鮮，經常通風，室溫、濕度適宜避免去公共場所以減少感染機會，如果必須外出最好戴口罩嚴格按醫囑服用升白血球藥物，定期復查血常規不宜食用生、冷及有刺激性的食物

一般護理當患者的WBC在4.0~2.0×109/L時簡易隔離入住簡易的層流床并更換床罩，消毒床單位每日對房間進行紫外線消毒2～4次，每次30min，室內用具用0.05％肝炎靈消毒液擦洗一遍進入房間接觸患者前用肝炎靈消毒液泡手3～5min宜食用潔凈、易于消化的半流質或流質層流室隔離隔離房間潔凈度為100級無菌層流房間，入住時需全身擦洗，換上消毒衣服，按層流要求進行隔離

常規應用抗菌素，最好兩種或以上聯合應用對于疑有感染者進行血等分泌物培養當WBC≤0.5×109/L

或ANC*≤0.5×109/L時保護性隔離措施皮膚護理嚴格無菌操作技術，進入隔離房間前用消毒液洗手注意清潔腋窩、腹股溝、會陰部、臀部、乳房下方等容易出現皮膚損傷感染部位大便后用1：5000高錳酸鉀坐浴，以預防肛周感染保留鎖骨下或頸靜脈插管時，插管處每周消毒換藥3次并等換藥處干燥后再蓋上敷料飯后用0.03%呋喃西林和3%碳酸氫鈉交替漱口用軟毛牙刷刷牙，一旦出現口腔潰瘍改用棉簽沾生理鹽水擦拭牙齒，并在潰瘍處涂抹消炎膏每日3～5次口腔護理可指導患者進行咳嗽、深呼吸練習嚴禁有感染性疾病的醫護人員或家屬進入隔離房間上呼吸道護理囑咐患者多飲水，保持患者每日尿量在2000～3000ml，注意觀察患者尿液顏色的變化泌尿道護理

特殊護理

導致白細胞減少的抗腫瘤藥物大多會同時引起血小板降低，以血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有卡鉑、健擇、亞硝脲類等，絲裂霉素反復應用時常可至慢性血小板減少。

●血小板減少主要是防止出血，應用造血生長因子和輸注血小板●某些細胞因子IL-3、IL-6、IL-11（巨合粒）、TPO（促血小板生成素）具有升高血小板的作用，其中

IL-11和TPO已進入臨床應用，使化療后血小板減少的時間顯著縮短●血小板低于40～60×109/L并有可能繼續下降時，可考慮使用IL-11或

TPO；低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應輸注血小板。

治療原則化療導致的血小板減少癥●穿柔軟、棉質內衣褲，忌用刺激性強的肥皂洗澡；●男性病人剃須最好使用電動剃須刀，避免皮膚傷口；●刷牙時用軟質毛刷，避免牙齦出血；●避免進食粗糙、堅硬的食物。●注意查看皮膚有無瘀點、瘀斑，出現的部位、時間，有無消化道及呼吸道出血的情況；●能口服的藥物盡量不要注射，如必須進行注射，常用棉球按壓針眼直至出血停止。特別是當血小板≤1.0×109/L時，輸液結束拔針后一定要壓迫血管2～4min。●用石蠟油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。護理措施預防措施化療相關性周圍神經炎最常見藥物：奧沙利鉑、紫衫類藥物、阿霉素類、靶向藥物（如多吉美）表現：以末梢神經炎為特征的周圍性感覺神經病變，表現為肢體末端感覺障礙或/和感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷會激發。目前認為紫杉類藥物引起的肌肉疼痛也是表現之一類型藥物發生率表現

抗代謝類MTX

鞘內和大劑量應用時易發生，約60%急性期：化學性腦、脊髓膜炎，腦膜刺激癥亞急性期：中樞神經和小腦損害癥狀慢性期：腦白質病，記憶力下降、癡呆等癥狀Ara-C

5-Fu鞘內和大劑量應用時易發生，可達15%～37%常規劑量應用時腦白質和小腦損害癥狀：震顫、運動失調、構音障礙、定向力障礙等急性小腦綜合癥：共濟失調、定向力障礙等長春堿類VCR

50%

末梢神經和自主神經損害：由指尖開始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血壓、麻痹性腸梗阻等

鉑類L-OHP

DDP85%～95%

50%（大劑量應用時）外周感覺神經病變：肢端感覺減退和/或感覺異常，伴或不伴痙攣，常由寒冷所觸發；30%為聽力障礙，外周感覺神經病變

紫杉類PTX70%（用量>250mg/m2）以周圍神經損害為主：肢端呈手套-襪子樣麻木、灼熱感，深部腱反射減弱，甚至肌力減退TXT50%（100mg/m2連用5周后）化療藥物的神經毒性

奧沙利鉑的急性神經毒性反應

發生率85%—95%與劑量有關,135mg/m2比85mg/m2更易引發神經毒性癥狀的出現與輸液速度相關,如輸液持續時間從2h增至6h可預防急性假性喉痙攣的發生

遲發性感覺神經毒性反應

劑量累積到780—850mg/m2，約10%-15%的患者逐漸出現遲發性感覺神經毒性癥狀。累積劑量相當于使用樂沙定130mg/m2達6個周期或85mg/m2達9個周期，劑量相關性。類似使用順鉑后出現的神經癥狀,即最初表現為肢體感覺麻木和感覺異常,隨后可發生感覺障礙、感覺協調障礙或出現扣鈕扣、書寫等精細感覺、運動協調障礙。在結直腸癌患者用藥超過半年的患者中有約7%可以有永久性的中度以上周圍神經不可逆性損傷奧沙利鉑神經毒性分級標準分級臨床表現一級能在下一化療周期前完全緩解的感覺遲鈍或感覺異常二級化療期間持續存在的感覺遲鈍或感覺異常三級兩治療周期間存在感覺遲鈍或感覺異常引發的功能障礙奧沙利鉑神經毒性的處理預防：禁冷補充鈣劑和鎂劑可促進細胞鈉通道關閉,減輕樂沙定的刺激效應，但無預防作用。維生素E、谷氨酰胺等可以減輕神經毒性紫杉類引起的肌肉神經疼痛目前認為也屬于外周神經肌肉病變表現為典型的周圍神經麻木感和周圍性肌肉疼痛有累積性，一般維持數天，無預防方法治療以非甾體類對癥止痛為主，嚴重疼痛者可使用速效嗎啡手足綜合征（HFS）“手足綜合癥（HFS）”或稱“掌跖痛性紅斑（PPE）”,主要發生于肢端如手掌和足底。前驅癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常，逐漸加重并伴隨雙側對稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進一步加重則會出現水泡或脫皮，嚴重的還可能出現潰瘍或繼發性感染。最常見腫瘤藥物：氟尿嘧啶類、阿霉素類HFS基本上是可逆的，早期處理很重要HFS分級根據加拿大國立癌研究所常用毒性分級標準將手足綜合征分為：I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和／或紅斑，不

影響日常生活II度：疼痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活III度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和／或疼痛，影響日常生活HFS處理在治療過程中應常規觀察是否有手足綜合征的癥狀應盡量減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過度的運動和體力勞動等一旦出現手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實有效的處理措施一些減輕疼痛、預防感染的支持治療同樣十分重要，比如過度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑HFS的處理預防性或治療性使用維生素B6（30-60mgtid）和COX?2（塞來西布和羅非昔布等）抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征局部或全身使用皮質激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機制在于能夠減輕局部炎癥反應，但是長期使用皮質激素會導致皮膚變薄，甚至加重癥狀并非一出現HFS即需調整藥物劑量。如出現1級毒性反應，且患者以前未出現過3/4級毒性反應，可繼續給藥。相反，若患者以前曾出現過3/4級毒性反應或現在出現了2、3、4級毒性反應，則應通過延長給藥間期1-2周，或減量以緩解癥狀。類型發生時間臨床表現急性毒性（急性心肌炎）多在用藥過程中發生，持續時間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性常發生在第1或第2療程給藥后4周內心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性多在常規劑量治療后6～8月發生心肌病：低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗腫瘤藥物心臟毒性的分型