1、主要組織相容性復合體（MHC）江西農業大學動科院預防獸醫學主要組織相容性復合體（MHC）江西農業大學動科院預防獸醫江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學序 言MHC是物種保存個體乃至群體的“軟、硬件武庫”。因此其與機體的抗病、健康，同時也與疾病息息相關，因此關系到生、老、病、死。如果機體的軟、硬件武器性能高強，就能戰勝敵手和病毒，如果軟、硬件武器性能有缺陷，則容易受到敵手和病毒的攻擊。機體的每個個體都有自己一副配套的軟、硬件武器系統。其中不乏性能高強的軟、硬件，而成為防范敵手和病毒的利器，同時也難免存在有漏洞的軟、硬件，而成為遭受敵手和病毒攻擊的軟肋。江西農業大學動科院預防獸

2、醫學序 言MHC是物種保存個體乃至群體的“軟序 言MHC的多樣性是基于其多態性。眾所周知，每類、每種電子軟件都存在各自不同特性和功效的型號及不同的版本。如此道來，每個品牌（聯想、三星、方正）或組裝都具有自己獨特的、各種類型不同型號或版本所搭配的軟、硬件系統。這就是多樣性。而不同型號或版本就是多態性。從多態性中選擇、組裝出多樣性。這就是MHC多樣性和多態性的理。江西農業大學動科院預防獸醫學序 言MHC的多樣性是基于其多態性。江西序 言人們的任務是，研究MHC這個軟、硬件武庫中的每個成分的結構和功能，以及各功能之間的相互關系。對MHC的深入研究，人類可以從一個嶄新的角度回答生物醫學實踐中長期存在的

3、許多困惑的難題。為什么不同的個體對疾病的易感性存在差別？為什么疫苗在種群中免疫效果存在差別？為什么T、B細胞的識別機制存在差別？等為什么MHC是多態性的？我們可以這樣回答：因為環境中的病原因子是多姿多態的。江西農業大學動科院預防獸醫學序 言人們的任務是，研究MHC這個軟、硬序 言對MHC的深入研究，人類可以從一個嶄新的MHC多態性的體現，是以遺傳學的等位基因或復等位基因的形式加以表現。一個物種MHC的多樣性賦予種群巨大潛力，以適應多變而多態性內外環境。MHC在T細胞成熟過程中給T細胞安裝殺毒軟件，同時MHC在免疫應答過程中又是T細胞中殺毒軟件的啟動者，因此在免疫應答中發揮啟動和調節的重要作用。

4、江西農業大學動科院預防獸醫學序 言對MHC的深入研究，人類可以從一個MHC（major histocompatibility complex）主要組織相容性復合體是一組高度多態性基因組成的染色體區域。MHC基因產物能在不同細胞表面表達，通常稱之為MHC分子或主要組織相容性抗原，又因這些抗原在器官移植中代表供受體雙方的組織相容程度，故而亦稱為移植抗原或主要組織相容性抗原。至今研究過的脊椎動物中，從魚到人類都存在結構與功能相似的MHC遺傳區域，如小鼠的H-2，豬的SLA，人類的HLA。江西農業大學動科院預防獸醫學MHC（major histocompatibility cMHC（major his

5、tocompatibility complex）至今不同種系間MHC基因的比較有助于認識選擇壓力對生物進化的影響。對MHC基因所編碼的主要組織相容性抗原的結構和功能深入認識，從根本上奠定了T細胞免疫學。MHC研究成為免疫學熱點問題，越來越多的MHC基因及其編碼的抗原被發現，同時也賦予了MHC抗原更多的生理學和病理學意義。20世紀諾貝爾醫學和生理學獎有三次授予MHC相關研究者，就足以說明這一領域的重要性及其成就。MHC經過了數千萬年的進化，人MHC是迄今為止最復雜的人類基因組，人們對它的認識還遠遠不夠，仍需相當長的時間。江西農業大學動科院預防獸醫學MHC（major histocompatibi

6、lity cMHC（major histocompatibility complex）1999年10月Nature刊登了HLA基因組全部序列，HLA復合體或基因群（gene cluster）位于人6號染色體短臂6p21.31一個窄小的區域內，全長3.6Mb。在這個區域內基因座（locus）非常密集且密切連鎖（linkage），并呈現高度多態性（polymorphism），共有224個基因座，其中128個為有功能基因，可表達蛋白質分子，另外96個為假基因。江西農業大學動科院預防獸醫學MHC（major histocompatibility c江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫

7、學人類HLA復合體HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位，其產物是HLA-I類分子。HLA-II類基因在復合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區組成。江西農業大學動科院預防獸醫學人類HLA復合體HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學血清補體成分編碼基因 C2、C4A、 C4B、Bf抗原加工提呈相關基因抗原肽轉移物基因（TAP1、TAP2）巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）HLA-DM基因HLA-DO基因TAP相關蛋白基因免疫功能相關基因江西農業

8、大學動科院預防獸醫學血清補體成分編碼基因 C2、C4A、 C4B、Bf免疫功能MHC（major histocompatibility complex）對于人群而言，HLA每個基因座都存在著數量不等的等位基因（allele），HLA共有1200多個等位基因（含約20個假基因）。MHC的多態性正是起因于人群中眾多復等位基因的存在。江西農業大學動科院預防獸醫學MHC（major histocompatibility c相當于電子元件性能相同，但功率、特色不同江西農業大學動科院預防獸醫學相當于電子元件江西農業大學動科院預防獸醫學MHC（major histocompatibility complex

9、）基因型：指一個個體或細胞中MHC復合體所有等位基因的總和。MHC表型：是相對于基因型來說的，它是一個個體或細胞中MHC復合體等位基因編碼表達的所有MHC分子的總和，可以用相應的血清學或細胞學方法檢測決定。MHC單元型：由于MHC復合體基因密切連鎖，在遺傳中很少發生交換，因此將一個個體或細胞中一條染色體（或稱單倍體）上MHC不同座位等位基因的組合稱為MHC單元型。雜合體（heterozygote）的基因型和表型由父源和母源染色體上的MHC單元型共同決定，因此較為復雜。近交系小鼠為純合子（homozygote），它們的H-2單元型即代表了H-2基因型和表型，利于實驗研究。江西農業大學動科院預防獸

10、醫學MHC（major histocompatibility cMHC（major histocompatibility complex）MHC復合體是共顯性遺傳，因此對于每個個體來說，MHC分子在細胞表面的表達同時受來自父源和母源染色體上的MHC復合體的控制。以HLA為例，如果每條染色體上有6個HLA基因座，那么在細胞表面最多可能同時有12種不同HLA分子的表達。實際上HLA基因座遠不止這6個，而且在生物進化中某些HLA基因座還存在大量復制現象和基因突變，導致群體中大量復等位基因的產生，使HLA表型呈現更加復雜的多樣性，在無關個體中很難找到完全相同的HLA表型。江西農業大學動科院預防獸醫學M

11、HC（major histocompatibility c對于一個隨機婚配的雜合群體（比如人類），一般情況下來自父母的兩條第6染色體所有HLA等位基因完全相同的概率極小，這不僅使HLA成為人體中多態性最豐富的系統，也使每一個個體所具有的HLA等位基因及其產物成為該個體獨特的生物學“身份證” ，即個體性（individuality）的標志。HLA系統的多態性保證了種群能顯示對各種病原體合適的免疫應答，以維持群體的穩定性。MHC基因的多態性江西農業大學動科院預防獸醫學對于一個隨機婚配的雜合群體（比如人類），一般情況下來自父母的相當于集成電路的組合單元型遺傳方式 單元型：同一條染色體上HLA等位基因

12、的組合。某一個體HLA抗原特異性型別稱為表型。HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型。HLA復合體遺傳特征江西農業大學動科院預防獸醫學相當于集成電路的組合單元型遺傳方式 HLA復合體遺傳特江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個體數目與攜帶該基因座位各等位基因個體數目總和的比例。由于HLA復合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構成單元型，則某一單元型別的出現頻率應等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比

13、其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現連鎖不平衡。連鎖不平衡及其意義與單元型江西農業大學動科院預防獸醫學基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個體數目與攜帶該基因座連鎖不平衡（linkage disequilibrium）在某一群體中，不同座位上某兩個等位基因出現在同一條單元型上的頻率與預期之間具有明顯的差異。HLA系統中經典的I類區域座位和II類區域座位均存在連鎖不平衡。連鎖不平衡參數HLA-B80.2750.157=0.043HLA-A10.0550.043=0.098實際頻率可能反映它們之間缺少交換或這些特定等位基因的組合經歷了特殊條件下的自然選擇。HLA系統中的連鎖不平衡江西農業大

14、學動科院預防獸醫學連鎖不平衡（linkage disequilibrium）在連鎖不平衡現象特定單倍型物種特點跨越物種的基因定位I型糖尿病白種人DR3/DR4中國人DR3/DR9DR4 和DQA1*0301DR9 和DQAI*0301DQA1*0301初級關聯成分次級關聯成分連鎖不平衡DR9DR4連鎖不平衡現象MHC與疾病關聯分析江西農業大學動科院預防獸醫學連鎖不平衡現象特定單倍型物種特點跨越物種的基因定位I型糖尿病電子計算機品牌機 純化物種組裝機 雜配物種集成電路的組合電子芯片 連鎖不平衡電子元件類 比江西農業大學動科院預防獸醫學電子計算機類 比江西農業大學動科院預防獸醫學直接參與APC對內

15、源性或外源性抗原的處理和加工。在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結合成復合物的MHC分子，才能產生T細胞激活的信號。MHC具有重要的免疫生物學意義江西農業大學動科院預防獸醫學直接參與APC對內源性或外源性抗原的處理和加工。MHC具有重HLA-I類分子由 和 組成，分布于所有有核細胞表面。分為多肽結合區、免疫球蛋白樣區、跨膜區和胞內區。 HLA-II類分子由 和 組成的異源二聚體。同樣分四個區。僅表達于淋巴樣組織中的各種細胞表面，如APC細胞、胸腺上皮細胞和人的活化T細胞。HLA抗原系統鏈 鏈 2m鏈 江西農業大學動科院預防獸醫學HLA-I類分子由 和 江西農業大

16、學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學鏈 2m江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學鏈 鏈 江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學MHCIMHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHCIMHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHC基因及其產物的極端多樣性，造成不同MHC分子結構上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結合具有一定的選擇性。MHC分子高親和力與抗原肽結合成為復合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。HLA分子-抗原肽復合物江西

17、農業大學動科院預防獸醫學MHC基因及其產物的極端多樣性，造成不同MHC分子結構上的差肽結合槽江西農業大學動科院預防獸醫學肽結合槽江西農業大學動科院預防獸醫學MHC分子抗原結合凹槽與抗原肽結合的特點 ： 與MHC結合成復合物的抗原肽往往帶有兩個或兩個以上專司和MHC分子肽結合槽相結合的部位，稱為錨著位，該位置的氨基酸殘基稱為錨著殘基。 MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性 ：與不同型別MHC分子結合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基。MHC分子-抗原肽復合物的特征江西農業大學動科院預防獸醫學MHC分子抗原結合凹槽與抗原肽結合的特點 ： 與MHC結合成江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸

18、醫學肽段以一定傾向錨定殘基與MHC類分子結合江西農業大學動科院預防獸醫學肽段以一定傾向錨定殘基與MHC類分子結合江西農業大學動科院江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學肽段以一定傾向錨定殘基與MHC類分子結合江西農業大學動科院預防獸醫學肽段以一定傾向錨定殘基與MHC類分子結合江西農業大學動科院MHCI江西農業大學動科院預防獸醫學MHCI江西農業大學動科院預防獸醫學MHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHCIMHCII江西農業大

19、學動科院預防獸醫學MHCIMHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHCII江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學MHCI江西農業大學動科院預防獸醫學MHCI江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學MHCI江西農業大學動科院預防獸醫學MHCI江西農業大學動科院預防獸醫學MHCIMHCII江西農業大學動科院預防獸醫學MHCIMHCII江西農業大學動科院預防獸醫學Calnexin分子伴侶江西農業大學動科院預防獸醫學Ca

20、lnexin江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學江西農業大學動科院預防獸醫學APC與T細胞相互作用示意圖江西農業大學動科院預防獸醫學APC與T細胞相互作用示意圖江西農業大學動科院預防獸醫學免疫突觸形成模式圖（結合初期）ICAM1LFA1T 細胞APC江西農業大學動科院預防獸醫學免疫突觸形成模式圖ICAM1LFA1T 細胞APC江西農業大pSMACcSMAC免疫突觸形成模式圖SMAC：supramolecular activation clusters 超分子活化群

21、 LFA1ICAM1ICAM1LFA1APCT 細胞CD28B7CD8/CD4Lck/FynCD45PKC江西農業大學動科院預防獸醫學pSMACcSMAC免疫突觸形成模式圖SMAC：supram免疫突觸的形成（一）當抗原呈遞細胞（APC）與T細胞擴大接觸面，其結合初期于接觸面中央區域形成ICAM-1（細胞間黏附分子-1）與LFA-1（淋巴細胞功能相關抗原-1）等黏附分子的結合，而中央區域外圍由TCR（T細胞受體）識別MHC-抗原肽。江西農業大學動科院預防獸醫學免疫突觸的形成（一）當抗原呈遞細胞（APC）與T細胞擴大接觸免疫突觸的形成（二）隨后TCR移動到細胞間接觸區域的中央，形成中央超分子活化簇（群）（central supramolecular activation cluster，cSMAC ），cSMAC中TCR的分子密度比T細胞膜其它部位的TCR分子高2-3倍；與此同時，原位于中央區域的LFA-1/ICAM-1移向接觸區域的外側，形成外周超分子活化簇（peripheral SMAC，pSMAC）。江西農業大學動科院預防獸醫學免疫突觸的形成（二）隨后TCR移動到細胞間接觸區域的中央，形免疫突觸的