1、雙膦酸類(Bps)藥物的臨床應用Bps的定義Bps是無機的焦磷酸鹽（PPi）的有機的類似物，是以兩個P-C鍵連接在同一碳原子上而形成的以P-C-P為特征的有機化合物。Bps的分類根據抗骨吸收強度及分子結構可分為兩類：含氮的雙膦酸鹽（N-Bps）:帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、 利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸非含氮的雙膦酸鹽（NN-Bps）：依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉Bps的合成歷史1865年：第一次由德國化學家合成；1968年：依替膦酸鹽合成；1969年：氯屈膦酸鹽合成；1978年：帕米膦酸鹽合成； 焦磷酸鹽 O O O R O O P O P O O P C P O O O O R O BPs和PP

2、i的結構比較 雙膦酸鹽Bps發展史上的重大轉折側鏈中引入氨基側鏈中的氮原子至關重要一定范圍內的側鏈長度側鏈中含有環狀結構Bps發展史上的重大轉折R 和R側鏈上各加入一個氯原子氯屈膦酸鈉R側鏈上加入一個氨基帕米膦酸鈉R側鏈碳鏈延長，含四個碳，再加入一個氨基阿侖膦酸鈉R側鏈上引入含氮原子的吡啶環利塞膦酸鈉R側鏈上引入含兩個氮原子的咪唑環唑來膦酸鈉將帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奧帕膦酸鹽，在奧帕膦酸鹽的基礎上，在氮原子上引入一個飽和莛鏈伊班膦酸鈉 O CI OO P C P O O CI O 氯屈膦酸鹽的結構式 O (CH2)2 OO P C P O O OH O 帕米膦酸鹽的結構式NH2 O

3、(CH2)3 OO P C P O O OH O 阿侖膦酸鹽的結構式NH2 O CH2 OO P C P O O OH O 唑來膦酸鹽的結構式NN O (CH2)2 OO P C P O O OH O 伊班膦酸鹽的結構式NCH3(CH2)4CH3Bps作用強度比較BPsThe data is from the American Association for Cancer Research EtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000Bp

4、s的作用理化作用：與PPi類似 抑制磷酸鹽的形成 減緩磷酸鈣的溶解 防止鈣鹽聚集抑制異位鈣化核醫學骨骼示蹤劑生物學作用：抑制骨吸收 抗腫瘤作用 抑制尿路結石和牙石的產生 抑制異位鈣化Bps的作用機制在組織水平的作用機制對骨吸收的抑制主要是對骨重建或骨轉換的抑制，表現為骨密度的增高、骨生化指標的下降骨密度增高大約于4%-8%骨吸收指標最先下降，2個月達到最低水平，骨形成指標出現稍晚，6個月時達到最低水平Bps的作用機制在細胞水平的作用機制Bps主要作用于進行骨吸收的破骨細胞和成骨細胞作用于破骨細胞：主要是抑制破骨細胞的活性、活化或誘導破骨細胞的凋亡。作用于成骨細胞：主要通過成骨細胞間接作用于破骨

5、細胞，抑制破骨細胞的活性，達到抗骨吸收的作用。Bps的作用機制在分子水平上的作用機制N-Bps抑制蛋白異戊烯化，通過甲羥戊酸鹽通道誘導破骨細胞的凋亡NN- Bps代謝成ATP類似物質及其他Bps的藥代動力學吸收：口服Bps的吸收主要在胃腸道 在動物和人體都非常低，吸收率一般為1%左右分布：吸收后主要沉積于骨骼，不沉積于其他器官半衰期：在血漿期半衰期很短，為1小時 在骨內的半衰期很長，最長的可達10年排泄：主要通過腎臟排泄，且腎臟清除率很高 Bps的臨床應用高鈣血癥惡性腫瘤骨轉移性疼痛骨質疏松癥 Paget病異位鈣化成骨不全高雪氏病骨性關節炎骨纖維異常增殖癥原發性高草酸鹽血癥骨血管瘤 抑制骨吸收

6、，提高骨密度抑制骨痛降低骨折發生風險 BPS治療骨質疏松的療效 防治骨質疏松中國白皮書主編 上海華東醫院朱漢民教授指出： BPS是一類治療骨質疏松提高骨強度的藥物，同時也具有抑制異位鈣化的作用，在治療骨質疏松癥的長期應用中有助于阻止骨質增生，抑制骨痛 BPS溶化骨質增生的作用 中南大學湘雅一醫院李康華、雷光華教授在中國微創與骨科雜志上發表的骨質疏松與骨關節炎的相關性研究進展指出： 雖然OP和OA還沒有被清楚的闡明，但臨床治療研究表明對OP治療有效的藥物被認為對OA同樣有效，對于OP合并OA的患者，臨床醫師應選用對兩者均有利的方法，例如維生素D和雙膦酸鹽BPS溶化骨質增生的作用各種Bps的具體適

7、應癥批復依替膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥 （國內）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、骨質疏松癥氯屈膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉移疼痛 （國內）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉移疼痛帕米膦酸鹽：（國外）Paget病、高鈣血癥、晚期癌癥骨轉移疼痛 （國內）Paget病、高鈣血癥阿侖膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質疏松癥 （國內）絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥利塞膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質疏松癥 （國內）絕經后骨質疏松癥各種Bps的具體適應癥批復伊班膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、 晚期癌癥骨轉移疼痛、骨質疏松癥 （國內）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉移疼

8、痛、骨質疏松癥唑來膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉移疼痛、骨質疏松癥 （國內）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉移疼痛注：伊班膦酸鈉是目前所有雙膦酸鹽類藥物中批復適應癥最廣的一類藥物。各種Bps的副作用依替膦酸鹽：胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、消化性潰瘍抑制骨礦化，導致骨軟化癥，易于出現病理性骨折，血磷明顯增高，味覺一過性喪失氯屈膦酸鹽：口服劑型上消化道癥狀同依替膦酸鹽劑型主要表現為低血鈣、上感樣癥狀、骨骼肌肉酸痛、可引起腎損害各種Bps的副作用帕米膦酸鹽：上感樣癥狀（發熱、骨骼肌肉酸痛） 局部出現血栓性靜脈炎 骨礦化受阻 下頜骨壞死 腎功能損害阿侖膦酸鹽：上消化道癥狀（惡心、嘔吐、

9、腹痛、腹瀉）、食管炎、 消化性潰瘍、急性上感樣癥狀、眼球鞏膜炎利塞膦酸鹽：同阿侖膦酸鹽各種Bps的副作用伊班膦酸鹽：上感樣癥狀（發熱、骨骼肌肉酸痛） 首次注射時出現，約5%，無須處理，2-3天后消失， 再次注射時無此癥狀唑來膦酸鹽：上感樣癥狀（發熱、骨骼肌肉酸痛）、 急性腎損害、下頜骨壞死注：伊班膦酸鹽是所有雙膦酸鹽類藥物中毒副作用最小的藥物，且是唯一有良好腎臟安全性的藥物，可用于腎功能不全患者。各種Bps不良反應對照肌酐升高：依替為8% 氯屈為5% 帕米為2% 伊班1%惡心和嘔吐：依替為8% 氯屈為7% 帕米為2% 伊班1% 急性上感樣癥狀： 阿倫為20% 帕米為16% 伊班為11%Drug

10、 Saf. 1999 Nov;21(5):389-406. 低血鈣是常見的副作用，一般在應用BPs應注意監測血鈣濃度，而嚴重低血鈣只發生于合并使用氨基糖甙類抗生素時，故二藥不能同時使用。 注射劑型 低血鈣 靜脈應用主要含氮的BPs可產生急性期上感反應，表現為發熱、骨骼肌肉疼痛等癥狀Pamidronate的發生率較高初次可達30%左右，而Ibandronate的副反應發生率要低的多，一般不超過5%。30%5%注射劑型 上感反應Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53 總體來講BPs的耐受性良好。應注意的是，當大劑量快速靜脈輸入BPs可導致腎損害。在急性腎毒性實驗

11、中，1mg/kg的伊班膦酸鈉的毒性系數為1（6支大鼠中僅有一只出現可逆性腎變反應），而唑來同樣情況下毒性系數為3（6支大鼠全部出現急性腎壞死）。13注射劑型 腎毒性Toxicology,2003,191(2-3):159-167伊班膦酸鈉的腎臟安全性優于唑來膦酸本研究回顧了伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發性骨髓瘤4年的腎臟不良反應發生率應用伊班膦酸鈉的患者腎功能受損的發生率比唑來膦酸少3倍之多，分別為10.8和39.1(p=0.002)（基于血清肌酐水平）在每個病人年腎損害的發生率唑來膦酸組顯著高于伊班膦酸鈉組，2.65vs0.87(p=0.007)（基于腎小球率過濾改變）這些結果再次證明了伊班膦酸鈉的安全性，并又一次強化了優于其他雙膦酸鹽藥物的特點，尤其適用于已有腎臟問題的多發性骨髓患者（約55的MM患者合并有腎臟損害）在進一步進行的兩項研究表明，伊班膦酸鈉適用于復發和難治性多發性骨髓瘤患者，而且腎功能已至晚期需要透析的患者對伊班膦酸鈉依然有良好的耐受性 Abstract 175