1、外源化學物毒性作用的影響因素第1頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四【內容】化學物因素：化學結構、理化性質，不純物和化學物的穩定性 機體因素：物種、個體間遺傳學差異，基因多態性，環境基因組計劃，個體因素對毒性易感性的影響 環境因素：溫度、氣濕、氣壓 第2頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四外源化學物或其代謝產物必須以具有生物學活性的形式到達靶器官、靶細胞，達到有效的劑量、濃度，持續足夠時間，并與靶分子相互作用，或改變其微環境，才能夠造成毒性作用。第3頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四第4頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29

2、分，星期四了解影響毒作用因素的意義1.在評價化學物毒性時，可設法加以控制以 避免其干擾，使實驗結果更準確，重現性更好； 2.人類接觸化學物時，這些因素并不能控 制，因此，以動物實驗結果外推人時，特別在制訂預防措施時，都應予以注意。 第5頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四化 學 結 構理 化 特 性不 純 物 含 量化學物的穩定性毒 物 的生物學活性化學物因素第6頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四一、環境化學物的結構和性質 （一）化學結構與毒性：構效關系研究 影響其毒作用的性質 影響毒作用的大小第7頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期

3、四1. 化學結構與毒作用性質 苯：麻醉作用、抑制造血機能； 甲基苯、二甲基苯：對造血機能抑制作用不明顯； 苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。 多環芳香烴： 三環以下的無致癌活性； 五環的具有明顯致癌活性； 七環以上的母體化合物無致癌活性第8頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四2. 化學結構與毒性大小 a. 同系物的碳原子數 碳氫化合物（烷、醇、酮等）： 當碳原子數在27之間時：隨C數的增加毒性增加。 超過一定限度(7 9個)后：隨C數的增加毒性下降。 當碳原子數相同時：直鏈的支鏈的；成環的不成環的； b. 鹵代 常使毒性作用增強。 如： 肝臟毒性：CCl4CHCl3

4、CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4第9頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四c. 羥化： 芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強。d. 胺基：伯胺仲胺叔胺e. 分子飽和度： 碳原子數相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷乙烯鄰位間位 旋光異構體：一般L型 D型第10頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四3. 化學結構與毒性的關系 研究化學結構與毒作用的關系在毒理學中 具有重要意義 通過比較，預測新化學物同系物生物活性 推測化學物的毒作用機理 按照人類要求生產高效低毒的化學物 結構-活性（SARs）關系研究，現已成為毒理學的

5、一個重要分支 第11頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四近年來，對化學結構與毒作用研究日益深入，特點是應用多參數綜合考慮各種理化參數，以回歸分析方法，找出化學物結構和生物效應之間的定量關系，稱為定量構效關系法 ( quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用數學模型來定量描述化學物結構與活性關系的方法。第12頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四(二)理化性質外源化學物的理化性質 溶解度 電離度 揮發度 分散度 純度等均與其毒性或毒作用大小有關 第13頁，共49頁，2022年，5月20日，6點

6、29分，星期四1. 溶解度脂/水分配系數(lipid/water partition coefficient)：是指化學物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學物在脂相與水相達到平衡時的常數。一般脂/水分配系數越大，表明脂溶性高，毒性越大第14頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四 毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。 影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。 脂溶性物質易在脂肪蓄積，易侵犯神經

7、系統。第15頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四2. 分散度 分散度：是指物質被分散的程度。 即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越小第16頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四影響進入呼吸道的深度： 分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關. 大于10m顆粒在上呼吸道被阻留 5m以下的顆粒可到達呼吸道深部 小于0.5m的顆粒易經呼吸道再排出 小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺 泡壁第17頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四影響溶解度：一般來說顆粒越大，越難溶解 影響化學物活性：顆粒越小即分散度越大， 表面積越大，生物活性也越強，如一些

8、金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細胞或細菌等蛋白作用，產生異性蛋白，引起發燒，而金屬粉塵 （鋅塵和銅塵）則無此作用。第18頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四3. 揮發性 常溫下容易揮發的化學物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經呼吸道吸收。有些有機溶劑的LD 50 值相等，即絕對毒性相同，但由于其各自的揮發度不同， 所以實際毒性相差較大。第19頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四 如苯與苯乙烯的LC 50 值均為45mg/L，即 其絕對毒性相同 但苯容易揮發，而苯乙烯的揮發度僅及苯 的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高 濃度，實際上比

9、苯的危害性則低得多第20頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四相對毒性: 將物質的揮發度估計在內的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數對有機溶劑來說，更能反映化合物經呼吸道吸收的危害程度。第21頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四4. 比重在密閉，長期空氣不流通的環境，如沼氣、礦井、地溝等，化學物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。第22頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四5. 電離度與荷電性化學物主要以簡單擴散的方式跨膜轉運：如 pKa值不同化學物在pH不同的局部環境中電離程度不同，從而影響跨膜轉運 荷電性影響空氣化學物的沉降和在呼吸

10、道的阻留率 第23頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四（三）不純物和化學物的穩定性工業品往往混有溶劑，未參加反應的原料、雜質、合成副產品等 商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質有可能影響、加強、甚至改變原化學物的毒性或毒性效應第24頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四 例: 除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯-對位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質毒性非常大，急性經口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經口LD50的400萬分之一。因此，2,4,5-T的

11、胚胎毒性是由于雜質所引起，而不是2,4,5-T本身所致。 第25頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四二、機體因素 （ individual factors)機體內環境的許多因素都可能影響化學物的毒作用，主要包括： 物種間遺傳學差異 個體遺傳學差異 機體其他因素第26頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四（一）物種間遺傳學的差異 不同物種（species)、品系(strain)的動物，由于其遺傳因素決定了對外源化學物代謝轉化方式和轉化速率存在差異 轉化方式不同可能因某些物種動物體內代謝反應類型存在缺陷，從而產生不同的代謝產物，表現出不同的毒作用第27頁，共4

12、9頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四選擇毒性（selective toxicity)：是指化學物 在接觸條件完全相同情況下，對某種(些） 生物物質（living matter)的毒性較大，而對 另一種（些）生命物質的毒性較小的現象。生命物質是指不同生物、不同健康狀態或不同組織器官、細胞、亞細胞等。第28頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四引起選擇毒性的原因： 1.代謝途徑差異：包括量的差異和質的差異，是造成選擇毒性的主要因素 2.細胞結構、功能和生化機制不同：如細菌和霉菌與高等生物細胞不同，細胞內壓很高，其細胞外有一層很厚的細胞壁，很多抗生素就是通過改變細胞壁的

13、結構和功能，引起細菌和霉菌的崩解而發揮抗菌作用第29頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四（二）個體間遺傳學的差異 同一物種同一品系的不同個體動物，在相同條件下，接觸相同外源化學物均存在不同的劑量-反應關系，說明實驗動物存在個體差異。 個體差異：是指同一種屬（品系）之內， 不同個體對外源化學物的反應方面存在的差異。第30頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四第31頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四 高敏感性（hypersesitivity)：是指對一般人不引起毒作用的劑量，對某些人卻發生極為嚴重的毒性反應 。 耐受性（tolerance

14、)：是指機體反復接觸某一化學物或結構類似物，誘導解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達靶部位的化學物或其活性代謝物量減少，即長期接觸某一化學物的個體（群體）對其毒作用的敏感性逐漸降低的現象。第32頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四決定個體差異的因素： 基因多態性 代謝酶多態性 修復功能差異第33頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四個體易感性差異的決定因素是遺傳因素， 表現為基因多態性基因多態性（genetic polymorphism)：是指一個基因座位最常見的等位基因頻率不超過99，這個基因即具有多態性。在群體中有大于1的個體存在不同的等 位基因形式，

15、其基因產物的結構和活性可能不同第34頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四基因多態性分類 1. 單核苷酸多態性2. 小衛星 DNA重復序列3. 微衛星 DNA重復序列第35頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四第36頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四（三）機體其他因素 性別 年齡 營養與健康狀況 第37頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年第38頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四限量飲食（dietary restriction，DR)：是指給

16、予動物應有飼料量的60，但補充足夠量的維生素和礦物質 DR具有延長壽命和抑癌作用 第39頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四 三、環境因素 氣象條件 季節或晝夜節律 第40頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四（一）氣象條件1.溫度： 在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環加快、呼吸加速，從而使經皮膚或經呼吸道吸收的化學物，吸收速度加快 如：對硫磷經皮膚接觸，吸收量隨環境氣溫升高增加，尤其在30以上第41頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質增 多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學 物經胃

17、腸吸收 同時排汗增多，尿量減少，易于造成經腎 臟隨尿排出的化學物或其代謝產物在體內 存留時間延長第42頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四2. 氣濕： 高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環境，可使經皮膚接觸吸收的化學物吸收速度加快 因為高氣濕環境汗液蒸發困難，皮膚角質層的水合作用加強，脂水分配系數較低的化學物也易吸收 此外化學物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間第43頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四3. 氣壓 高氣壓與低氣壓環境條件不同，可以引起外源化學物的毒性改變 如：在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強第44頁，共49頁，20

18、22年，5月20日，6點29分，星期四(二)季節及生物節律 一般動物（包括人）24小時內的生理狀況 不完全相同，存在生物節律 外源化學物的毒性可因每日給藥的時間或 給藥的季節不同而有差異 在衛生毒理實際工作中，尤其是進行慢性 和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應固定 一致，以防止出現時間毒性的影響第45頁，共49頁，2022年，5月20日，6點29分，星期四不同種屬的晝夜、季節節律種屬試 劑給藥時間毒作用表現小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠時間最長 2:00 Am 睡眠時間最短人 水楊酸 8:00 Am 排出速度慢，體內停留時間長 8:00 Pm 排出速度快，體內停留時間短大鼠 苯巴比妥鈉 春 季 睡眠時間最長 秋 季 睡眠時間最短第46頁，共49頁，2022