1、內科學課件慢性髓系白血病慢性白血病血液系統疾病內科學課件慢性髓系白血病慢性白血病血液系統疾病概 述慢性骨髓增殖性疾病是一種造血干細胞惡性克隆性增殖性疾病臨床特點： 脾大 骨髓和外周血中粒系各階段不成熟粒細胞增加，以中、晚幼粒細胞為主，嗜酸、嗜堿性粒細胞比值增加； 骨髓細胞中存在特征性Ph染色體t(9;22)(q34;q11)和/或BCR/ABL融合基因概 述慢性骨髓增殖性疾病臨床分期慢性期：1-4年加速期：數月急變期：3-6月終末期臨床分期慢性期：1-4年終末期占全部白血病的20%-35%我國年發病率0.36/10萬，占白血病的第3位占國內慢性白血病的90%45-50歲發病率最高男略多于女，男

2、：女1.4：1流行病學占全部白血病的20%-35%流行病學電離輻射化學因素病毒因素遺傳因素病 因電離輻射病 因p210 具有異常的酪氨酸激酶活性 干擾造血干/祖細胞的增殖、凋亡和粘附 造血細胞增殖失控、抗凋亡及不成熟細胞提前釋放到外周血 分子發病機制p210 具有異常的酪氨酸激酶活性 干擾造血干/祖細胞的增殖臨床表現臨床表現緩慢，自覺癥狀不明顯就診原因 非特異性癥狀：乏力、衰竭、低熱 無意中發現腹部腫塊 體檢或其它疾病化驗血象起病緩慢，自覺癥狀不明顯起病脾大90%患者有脾大，可為巨脾，質堅無壓痛上腹部飽脹不適脾梗死或脾周圍炎：左上腹和右肩部疼痛，局部有壓痛和摩擦音自發性脾破裂脾大90%患者有脾

3、大，可為巨脾，質堅無壓痛全身癥狀高代謝癥候群：怕熱、消瘦和盜汗貧血、發熱和出血多在急變期出現全身癥狀高代謝癥候群：怕熱、消瘦和盜汗肝腫大、全身淺表淋巴結腫大胸骨壓痛白細胞淤滯綜合征：呼吸困難、發紺、臟器梗死、耳鳴、神志改變、眼底出血、陰莖異常勃起、CNS出血 蕁麻疹、皮膚瘙癢和消化道潰瘍其它肝腫大、全身淺表淋巴結腫大其它實驗室檢查實驗室檢查WBC： 顯著增多，(100-600)109/L 可見各階段粒細胞，以中性中幼粒和晚 幼粒細胞增多為著 原始和早幼粒細胞10% 嗜酸和嗜堿性粒細胞增多血象WBC：血象Blood smear shows a preponderance ofmature neu

4、trophilic granulocytes. 五花八門Blood smear shows a preponderaRBC 和 Hb 早期一般正常-輕至中度貧血-晚期嚴重貧血 正細胞正色素性Plt 早期正常或增高-逐漸減少 形態和功能可有一定異常 血象RBC 和 Hb血象有核細胞增生明顯/極度活躍，G:E明顯增高粒系中以中性中幼粒與晚幼粒增高為主原粒早幼粒20%可見各期嗜酸與嗜堿性粒細胞紅系和巨核系：早期增生，晚期受抑制骨髓象有核細胞增生明顯/極度活躍，G:E明顯增高骨髓象Increased granulocytopoiesis in a BM smear. four eosinophilsI

5、ncreased granulocytopoiesis iBM smear in CML shows greatly increased numbers of megakaryocytesBM smear in CML shows greatly 積分減少或染色陰性合并感染、妊娠或其它原因時可增高疾病緩解時NAP活力恢復正常中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）積分減少或染色陰性中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）Blood smear in untreated CML. All cellsare negative for leukocyte alkalinePhosphatase (LAP)Leukocy

6、te alkaline phosphatase (LAP)in normal people. NAP/ALP score is lowBlood smear in untreated CML. 造血組織容量顯著增加多數有不同程度骨髓纖維化，網硬蛋白染色陽性常伴有巨核細胞增加骨髓活檢造血組織容量顯著增加骨髓活檢90%以上存在Ph染色體： t(9；22)(q34；q11)加速期或急變期，75%患者存在其它染色體異常；細胞遺傳學/染色體檢查分子生物學BCR/ABL融合基因：PCR法，FISH法FISH法檢測BCR/ABL融合基因Ph染色體90%以上存在Ph染色體：細胞遺傳學/染色體檢查分子生物學B血

7、清維生素B12和維生素B12結合力均顯著增高 血尿酸、LDH增高血清生化血清維生素B12和維生素B12結合力均顯著增高 血清生化診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷診斷脾臟腫大，高代謝癥狀WBC增高，幼粒，嗜酸、嗜堿增多骨髓極度活躍，中幼以下粒系為主NAP陰性Ph染色體BCR/ABL融合基因診斷脾臟腫大，高代謝癥狀加速期 不明原因的發熱、貧血、出血加重和/或骨骼疼痛； 脾臟進行性腫大 傳統的抗慢粒藥物治療無效 非藥物引起的血小板進行性降低或增高 血和/或骨髓中原始細胞10% 外周血嗜堿性粒細胞20% 骨髓中有顯著的膠原纖維增生出現Ph染色體以外的其它染色體異常-臨床改變和實驗室改變加速期 不明原因的發

8、熱、貧血、出血加重和/或骨骼疼痛；-急變期外周血白細胞或骨髓有核細胞中原始細胞或原淋幼淋或原單幼單20%外周血原粒早幼粒30%骨髓中原粒早幼粒50%髓外原始細胞浸潤-有下列之一者即可診斷急變期外周血白細胞或骨髓有核細胞中原始細胞或原淋幼淋或原單鑒別診斷 類白血病反應（leukemoid reaction）鑒別診斷類白血病反應（leukemoid reaction）其它骨髓增殖性疾病 WBC多30109/L 無Ph染色體和BCR/ABL融合基因Ph染色體陽性AL 骨髓白血病性原始細胞20%肝硬化、血吸蟲病、脾亢 鑒別診斷其它骨髓增殖性疾病鑒別診斷治 療CML治療簡史治 療CML治療簡史慢性期的治

9、療 -治療的有效期和關鍵期白細胞淤滯癥的緊急治療化療伊馬替尼干擾素-異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）慢性期的治療 -治療的有效期和關鍵期白細胞白細胞淤滯癥的緊急治療白細胞單采術羥基脲水化、堿化白細胞淤滯癥的緊急治療慢性期的治療羥基脲（Hu）：S期特異性藥物，2-4g/d， 0.51g/日維持，起效快， 副作用少僅能達到血液學緩解，不能防止急變對加速期和急變期無效慢性期的治療羥基脲（Hu）：S期特異性藥物，2-4g/d， 慢性期的治療干擾素-：300900萬U/(m2. d)，每周3-7次，持續數月至2年不等;可與羥基脲或小劑量Ara-C聯合；可以達到細胞遺傳學緩解，可使Ph+細胞減少

10、對加速期和急變期無效慢性期的治療干擾素-：300900萬U/(m2. d)，是酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點是BCR/ABL融合蛋白劑量：慢性期400mg/d，加速和急變期600-800mg/d可使患者達到血液學、細胞遺傳學和分子生物學緩解伊馬替尼（格列衛）是酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點是BCR/ABL融合蛋白伊馬替尼伊馬替尼（格列衛）早慢性期 IFN-失敗的晚慢性期 加速期 急變期CHR率 98% 94% 87% 37%CCR率 92% 57% 45% 8%注：CHR完全血液學緩解；CCR-完全細胞遺傳學緩解；伊馬替尼（格列衛）早慢性期 IFN-失敗的晚慢性期 IRIS 8-年隨訪數據更新結果：總生存（意向性治療） 伊馬替尼治療組010203040506070809010001224364860728496108自隨機分組開始的時間（月）生存：與CML相關死亡總生存存活率（%）僅考慮CML相關死亡，OS為93%預估8年總生存率為85%37IRIS 8-年隨訪數據更新結果：總生存（意向性治療）副作用：血液學毒性、水腫、惡心、腹瀉、皮疹、骨關節痛、肝功能損傷；不能根除致病基因伊馬替尼（格列衛）副作用：血液學毒性、水腫、惡心、腹瀉、皮疹、骨關節痛、肝功能唯一能治愈CML的方法第一次慢性期長期生存率45%