1、貝伐珠單抗一線治療NSCLC最新數據更新鄭州大學附屬腫瘤醫院生物治療科2014.10.16我們已經知道了什么？既往關鍵數據更新非小細胞肺癌治療領域的里程碑2009201020052/3線：厄洛替尼 vs 安慰劑220061線：安維汀+CP vs CP320082000化療11. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rosse

2、ll, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡鉑+紫杉醇CPem = 順鉑+培美曲塞CG = 順鉑+吉西他濱Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3安維汀 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個事件)卡鉑/紫杉醇 (n=4

3、33; 344 個事件) E4599：在非鱗癌中OS首次超過12個月347178341230345214631850351200571200Placebo + CGBev 7.5mg/kg + CGNo. at riskBev 15mg/kg + CG1.00.80.60.40.20Time (months)0612182430PFS比例Manegold et al. ESMO 2008AVAiL：兩個劑量組總體人群PFS顯著延長安慰劑+ CGBev 7.5mg/kg+ CG Bev15mg/kg+ CG風險比(95% CI)0.75 (0.640.87)0.85(0.731.00)P值0.0

4、0030.0456中位PFS(月）6.26.86.6SAiL中國人群：OS和TTP數據亦好于歐美人群SAiL中國人群E4599AVAiLBv 15 + CP(n=198)Bv 15 + CP(n=434)Bv 15 + CG(n=351)mOS（月）18.512.313.4mTTP（月）8.86.46.5E4599 和 AVAiL 研究都證明貝伐珠單抗聯合以鉑為基礎的化療療效優于對照組，且對照組的治療結果與過去 10 年發表的文獻中記載的結果相似，具可比性SAiL 研究在療效方面：OS 超過 18 個月， PFS 超過 8 個月，療效結果與兩項關鍵性研究的結果一致，中國病人顯示療效更好的趨勢R

5、oche Data on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009安維汀+化療：一線療效被多項試驗證實中位 PFS (月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)PFS7.8SAiL4中位 OS (月)15105012.313.413.614.

6、6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)OS6.26.56.712.313.413.614.67.8OS 長達 14.2 個月 死亡風險下降達 31% Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2安維汀為基礎的治療在腺癌患者中達到前所未有的生存獲益ECOG 4599腺癌亞組分析顯示：安維汀為基礎治療腺癌患者OS達到14.2月E4599腺癌亞組分析顯示：安維汀為基礎治療顯著提高腺癌患者

7、PFSSandler, et al. JTO 2010Bevacizumab was administered until disease progression6.65.0n=302n=300Median PFS (months)HR=0.651260CPBev + CPn=302n=300中位OS（月）Bev +CPCP安維汀為基礎的治療(E4599)3順鉑+培美曲塞(JMDB)1順鉑+長春瑞濱+ 西妥昔單抗(FLEX)2Cis/pemCis/gemCis/vin +cetuximabCis/vinHR=0.84HR=0.94HR=0.69n=436n=411n=277n=255n=302

8、n=30010.910.310.312.614.212.01. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 20093. Sandler, et al. JTO 2010貝伐+化療治療腺癌較其他方案OS可延長2個月61218n=436n=411n=277n=255n=302n=300我們還想知道什么？Q1：貝伐到底要維持治療多久？生命不息，貝伐不止？是否需要治療到PD？貝伐珠單抗治療熱點問題探討臨床研究： AVAPERL: 研究設計a a隨機、開放、III期研究; b貝伐珠單抗劑量 = 7.5 mg/kg; 培美曲塞劑量 = 50

9、0 mg/m2; 順鉑劑量 = 75 mg/m2.RECIST-相關終點的評價自誘導前階段起分層因素: 性別吸煙狀態隨機時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗 B組:貝伐珠單抗 + 培美曲塞 貝伐珠單抗b + 培美曲塞b + 順鉑b根據RECIST c標準的CR/PR/SD一線誘導4個周期q3wRPD持續維持治療q3w 直至PD隨訪ESMO AVAPERL研究一線培美曲塞順鉑安維汀之后的維持治療 培美曲塞安維汀 安維汀 培美曲塞安維汀安維汀培美曲塞安維汀培美曲塞？Q2：貝伐是否可與EGFR-TKI聯合？強強聯合？貝伐珠單抗治療熱點問題探討貝伐珠單抗聯合厄洛替尼一線

10、治療EGFR突變型晚期NSCLC的臨床研究N=150既往未接受化療的III/IV期或術后復發的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號外顯子缺失21號外顯子L858R年齡20歲ECOG PS 0-1無腦轉移EB聯合治療組厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗 15mg/kg q3wN=75E單藥治療組厄洛替尼 150mg qdN=75R主要終點：PFS(獨立審核基于RECIST 1.1標準)計劃目標樣本量150例，基于以下假設假設PFS HR 0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優效性，單側1類錯誤概率為0.2次要終點：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點：生

11、物標志物評估KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.主要終點PFS：獨立評估EB (n=75)中位PFS=16.0個月E (n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時間 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0EGFR突變狀態與PFSEB (n=40)中位PFS=18.0個月E (n=40)中位PFS=10.3個月時間 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9個月E (n=37)中位PFS=7.1個月000.20.40.60.8481216202

12、4281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS時間 (月)HR=0.41 (95%CI:0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI:0.38-1.18)外顯子19缺失外顯子21 L858RPFS亞組分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95% CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.

13、740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性別年齡 (歲)吸煙狀態PS組織學分期EGFR突變男性女性20%）所有級別3級AEEB(75)E (77)EB (75)E (77)皮疹74 (99%)76 (99%)19 (25%)15 (20%)腹瀉61 (81%)60 (78%)1 (1%)1 (1%)高血壓57 (76%)10 (13%)45 (60%)8 (10%)甲溝炎57 (76%)50 (65%)2 (3%)3 (4%)皮膚干燥56 (75%)45 (59%)2 (3%)0 (0%)出血事件5

14、4 (72%)22 (29%)2 (3%)0 (0%)口腔炎47 (63%)46 (60%)1 (1%)2 (3%)蛋白尿39 (52%)3 (4%)6 (8%)0 (0%)皮膚瘙癢34 (45%)32 (42%)1 (1%)0 (0%)肝功能異常33 (44%)39 (51%)6 (8%)14 (18%)體重減輕 33 (44%)19 (25%)0 (0%)0 (0%)食欲減退26 (35%)26 (34%)1 (1%)1 (1%)味覺障礙20 (27%)17 (22%)0 (0%)0 (0%)鼻咽炎20 (27%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)便秘17 (23%)15 (20%)

15、0 (0%)1 (1%)生活治療評估總評分時間 (周)EB (n=75)E (n=76)1301201101009080706050基線7131925313743495561677379859197103109115停藥該研究總結貝伐珠單抗聯合厄洛替尼較厄洛替尼單藥相比，無進展生存時間有顯著的臨床相關的延長：mPFS 9.716個月聯合治療組ORR達到69%，DCR達到99%未發現新的安全性事件聯合貝伐珠單抗治療未顯著影響患者生活質量OS數據還未成熟貝伐單抗聯合厄羅替尼有望成為EGFR突變的晚期NSCLC新的標準治療方案選擇。強強聯合或許更好 Q3：老年患者可否接受貝伐治療？貝伐珠單抗治療熱點

16、問題探討SAiL研究老年患者亞組分析：安全性大于65歲組和小于等于65歲組兩組比較：安維汀特別關注AESI 兩組發生率相似（70.8% vs 68.3%）；任何級別的出血在38.2%和38.3%，兩組接近；任何級別高血壓兩組分別為33.1%和30.6%；任何級別蛋白尿兩組分別為33.4%和29.3%SAiL研究老年患者亞組分析：療效大于65歲組和小于等于65歲組兩組比較：OS： 兩組均為14.6個月TTP： 8.2 vs 7.6月ORR： 49.3% vs 52.4%大型觀察性研究ARIES結果（療效）=80y（n128）PFS（月）6.06.46.96.75.9OS（月）13.314.513

17、.312.310.9Wozniak et al. EMCC 2011ARIES老年患者亞組分析表明，除了大于80歲以上的高齡老人外，其余年齡段獲益相似大型觀察性研究ARIES結果（安全性）Wozniak et al. EMCC 2011分析表明，老年患者與=2.5ml的鮮血）患者不應接受貝伐治療研究顯示，沒有臨床或影像學特征（包括空腔形成和中央腫瘤位置）為接受貝伐珠單抗治療的患者發生重度肺出血的可靠預測因素。大血管浸潤及支氣管血管浸潤、腫瘤包繞或臨近血管可預測肺出血。能否接受貝伐治療并不受到患者年齡、體力狀況、服用抗凝或抗血小板藥物的影響。目前最佳的NSCLC患者肺出血處理方法尚未建立，在這個過程中，介入科和外科可能在挽救過程中有重要作用。將來的主要研究方向是肺出血發生的病理生理機制以及與抗VEGF藥物的相互關系，肺出血發生的危險因素等。M. Reck et al. Annals of Oncology November 4, 2011。 腫