1、期臨床試驗的設計期臨床試驗的設計1期臨床試驗的設計期臨床試驗的設計1期臨床試驗臨床試驗的分期：第一期： 臨床藥理學毒理學研究第二期： 療效的初步臨床研究第三期： 進一步的療效評價第四期：上市后的監測 考察常規臨床應用中對廣泛人群的安全性和療效 解決藥品注冊前因樣本量小和時間所限未能考察的問題藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案、藥物相互作用、聯合用藥或輔助治療的影響等 期臨床試驗的設計2期臨床試驗臨床試驗的分期：期臨床試驗的設計2期臨床試驗的設計 相關法規 案例及設計要點 “注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗期臨床試驗的設計3期臨床試驗的設計 相關法規期臨床試驗的設計3 謝 謝

2、 ！期臨床試驗的設計4 謝 謝 ！期臨床試驗的設計4一、國內法規對期臨床試驗的要求1、藥品注冊管理辦法 申請新藥注冊，應當進行臨床試驗（監測期）IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。 藥物臨床試驗的受試例數應當符合： 臨床試驗目的 相關統計學的要求 規定的最低臨床試驗病例數 期臨床試驗的設計5一、國內法規對期臨床試驗的要求1、藥品注冊管理辦法 一、國內法規對期臨床試驗的要求2、藥品注冊管理辦法附件2：化學藥品注冊分類及申報資料要求屬注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗 I期為20

3、至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 期臨床試驗的設計6一、國內法規對期臨床試驗的要求2、藥品注冊管理辦法附件一、國內法規對期臨床試驗的要求3、GCP藥物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標準規定試驗前：進行藥物臨床試驗必須有充分的科學依據 實驗中：研究者、申辦者、監查員的職責，記錄與報告，數據管理與統計分析，試驗用藥品的管理試驗后：分析總結和報告，資料的保存期臨床試驗的設計7一、國內法規對期臨床試驗的要求3、GCP藥物臨床試一、國內法規對期臨床試驗的要求4、其他指導原則：-內酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑技術評價原則 關于復方抗生素研發及評價的幾點考慮 (1)符

4、合組方中抗生素單藥的適應癥范圍； (2)使用組方中的抗生素單藥治療72小時無效； (3)入選病例均須進行微生物學檢查，經檢查證明為對該抗生素單藥耐藥且對本復方敏感的細菌所造成感染的病例期臨床試驗的設計8一、國內法規對期臨床試驗的要求4、其他指導原則：期臨床試二、國外法規對期臨床試驗的要求1、ICH的GCP以美國、日本和歐盟為首的17個國家中國現行GCP是在1997版ICH-GCP的基礎上起草頒布 內容：機構評審委員會/獨立的倫理委員會、研究者、申辦者、臨床試驗方案和方案的修改、研究者手冊、臨床試驗必需文件期臨床試驗的設計9二、國外法規對期臨床試驗的要求1、ICH的GCP期臨二、國外法規對期臨床

5、試驗的要求1、ICH的GCP細節上有所不同： eg. 對申辦者的要求： 質量保證和質量控制：書面 試驗管理、數據處理與記錄保存：獨立的數據監察委員會 eg. 對監察員的要求： 詳細列出了20多條，包括核實源文件和其他試驗記錄、確定研究者是否保持有基本文件系統性： 其他指導原則的補充臨床試驗報告的結構和內容指導原則臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準期臨床試驗的設計10二、國外法規對期臨床試驗的要求1、ICH的GCP期臨二、國外法規對期臨床試驗的要求2、美國FDA的相關法規上市前：嚴格的審批制度憑確鑿的安全性和療效的相關證據來批準新產品注冊申請 上市后： 科學的召回制度 FDA與企業

6、之間的緊密合作 得力的不良反應監測期臨床試驗的設計11二、國外法規對期臨床試驗的要求2、美國FDA的相關法規期二、國外法規對期臨床試驗的要求3、FDA與SFDA的比較同：我國在食品藥品監督機構的建立與制度建設上的許多方面確實借鑒了FDA的經驗，所以GCP同多異少 異： FDA成立100多年,SFDA成立10年 我國注重事前監督，美國更加注重事后監督 我國的欠缺主要在制度層面 期臨床試驗的設計12二、國外法規對期臨床試驗的要求3、FDA與SFDA的比較試驗的要點實驗方案的基本框架：試驗目的隨機化分組方法及設盲的水平受試者的入選標準，排除標準和剔除標準根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例

7、數試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關合并用藥的規定，擬進行臨床和實驗室檢查的項目療效評定標準不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；統計分析計劃 期臨床試驗的設計13試驗的要點實驗方案的基本框架：期臨床試驗的設計13案例及常見問題時間藥品公司不良反應04年9月止痛藥萬絡默克可能引發心臟病COX-2抑制劑Bextra輝瑞可能增加患中風和心臟病的幾率 06年2月抗凝藥Exanta阿斯利康導致嚴重的肝臟損傷06年5月加替沙星美國百時美施貴寶導致血糖紊亂07年1月甲磺酸培高利特制劑增加心臟瓣膜損害07年8月消炎止痛藥Prexige諾華

8、導致肝臟受損07年8月含鹽酸氯丁替諾的中樞鎮咳藥勃林格殷格翰公司使心臟Q-T間期延長，并可能導致心律失常 N=2500*84% 服用萬絡藥物組 不含有效成分其他藥片組 近年來在上市后監測中由于不良反應撤市的藥物（舉例）：期臨床試驗的設計14案例及常見問題時間藥品公司不良反應04年9月止痛藥萬絡默克可案例及常見問題加替沙星治療細菌性感染的多中心期臨床試驗病例數：試驗共入選病例1477 例試驗結果：加替沙星治療社區獲得性呼吸道感染和尿路感染臨床療效滿意、耐受性良好,但對藥物相關糖代謝紊亂應予重視。藥物相關血糖升高發生率為3.2%期臨床試驗的設計15案例及常見問題加替沙星治療細菌性感染的多中心期期臨

9、床試驗試驗的要點一、目的：2期和3期：將試驗藥物用于特定病人，評價產品的安全性與有效性。 4期：在廣泛人群中（包括在2期3期中沒有包括的特殊人群患者），進一步地評價藥品的安全性與有效性，包括發現少見的不良反應、對用藥劑量的調整等。期臨床試驗的設計16試驗的要點一、目的：期臨床試驗的設計16試驗的要點二、試驗的設計2期和3期：隨機、對照、雙盲4期：大樣本、多中心、非隨機、開放性期臨床試驗的設計17試驗的要點二、試驗的設計期臨床試驗的設計17試驗的要點三、入選和排除標準2期和3期：入選和排除標準比較嚴格，以保證試驗可行性和符合倫理要求。4期：合理的放寬標準，把特殊人群也納入考察范圍 eg.試驗期間

10、合并使用其他藥物； 兒童及老年患者；期臨床試驗的設計18試驗的要點三、入選和排除標準期臨床試驗的設計18試驗的要點三、入選和排除標準要求：盡量放寬標準只要不能確定治療是否對患者有利可以參照期和期臨床試驗的標準有的試驗入選和排除的標準仍然很復雜 根據實際需要來綜合考慮期臨床試驗的設計19試驗的要點三、入選和排除標準根據實際需要來綜合考慮期臨床試驗的要點四、安全性評價指標血常規、尿常規、肝功能檢測廣泛人群（1、擴大病例數；2、擴大人群范圍：老年人、兒童、肝腎功能不全的病人）資料來源：a、文獻報道的不良反應； b、動物試驗、2期及3期臨床試驗中所觀察到的不良反應； c、參考同類藥物的不良反應。 設計

11、重點觀察指標，與臨床醫生討論期臨床試驗的設計20試驗的要點四、安全性評價指標期臨床試驗的設計20試驗的要點五、療效評價指標針對臨床適應癥 eg. 高血壓：下降幅度評價、24h平均血壓、 24h平均脈壓、谷峰比 eg. 腫瘤：癥狀和體征的變化、腫瘤大小、免疫學指標、生物化學指標、分子生物學指標、組織學指標等 期臨床試驗的設計21試驗的要點五、療效評價指標期臨床試驗的設計21試驗的要點六、病例數及統計學要求 I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 既充分考慮滿足統計學的要求，又要滿足國家規定。期臨床試驗的設計22試驗的要點六、病例數及統計學要求期臨床試驗的設計

12、22“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗1目的 主要目的：評價“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1）”在廣泛使用條件下治療急性細菌性感染使用的安全性。次要目的：進一步評價“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1）”在廣泛使用條件下治療急性細菌性感染使用的有效性并為不同人群給藥方案的調整提供依據。期臨床試驗的設計23“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗1目的期臨床“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗2. 試驗設計 采用前瞻性、非隨機、非對照、開放、多中心試驗方法期臨床試驗的設計24“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗2. 試驗設計“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗3. 病例數和統計

13、分析數據集病例數： 2000例統計分析數據集 FAS集-所有隨機化入組的患者集合 PPS集-無重要偏離方案 SS集-安全性分析集 細菌學FAS集-FAS集中有細菌學證據證明者 細菌學PPS集-PP集中有細菌學證據證明者 子集： 年齡65歲的老年組 年齡12-18歲的青少年組 肝腎功能不足病例患者入選標準放寬：不再要求“細菌培養陽性率” 80%獲得更多安全性數據期臨床試驗的設計25“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗3. 病例數和統“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗4. 入選和排除標準入選標準 受試者癥狀、體征和實驗室檢查符合中、重度細菌性感染，需進行全身抗菌藥物治療者；年齡在12-6

14、5周歲，性別不限，青少年體重35kg； 受試者已簽署知情同意書；在細菌培養陽性的病例中需對頭孢噻肟鈉耐藥而對頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉敏感。臨床診斷年齡性別知情同意指導原則期臨床試驗的設計26“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗4. 入選和排除“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗4. 入選和排除標準排除標準妊娠期、哺乳期婦女以及不愿在試驗期間采取有效措施預防妊娠的生育期婦女。對本研究試驗藥成分頭孢噻肟和/或舒巴坦鈉，或其它頭孢菌素、內酰胺酶抑制劑類藥物及青霉素過敏者，有食物過敏史或高度過敏體質者。 心功能不全者，晚期腫瘤患者或血液疾病患者。妊娠和哺乳過敏反應特殊人群期臨床試驗的設計27“注射用

15、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗4. 入選和排除“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗5. 療效評價指標 臨床療效判斷癥狀、體征、實驗室 及病原菌檢查 細菌學療效判斷標準期臨床試驗的設計28“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗5. 療效評價指“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗臨床療效判斷： 呼吸道感染病情嚴重程度評定標準 （咳嗽、 咽痛、痰液形狀等） 泌尿系統感染病情嚴重程度評定標準 （精神狀態、尿頻、尿鏡檢等） 其他適應癥細菌學療效判斷標準： 各種致病菌感染的有效率和細菌清除率、紙片敏感試驗結果分析、臨床分離致病菌MIC結果分析期臨床試驗的設計29“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗臨床療效判斷：“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗6安全性評價指標頭孢噻肟出現的不良反應主要有：過敏凝血功能下降，溶血，血尿偽膜性腸道炎 腎毒性（較低）呼吸系統：哮喘，呼吸困難 神經系統（少見）：癲癇發作等心肌缺血（少見） 飲酒有醉酒樣癥狀 叮囑反應注射液原液進行皮試，搶救設施測凝血酶原時間（有癥狀者）大便常規檢驗尿常規監測期臨床試驗的設計30“注射用頭孢