1、人類疾病的模式生物學中南大學醫學遺傳學國家重點實驗室段然慧為什么需要模式生物？生物學家通過對選定的生物物種進行科學研究，用于揭示某種具有普遍規律的生命現象，此時，這種被選定的生物物種就是模式生物。 2. 從進化的角度，所有的細胞起源于同一個祖先。因此從理論上說，從簡單的系統得到的結果往往可以推導至高等生物。3. 模式生物一般都具有以下優點：容易進行遺傳操作；繁殖快；有比較成熟的功能研究手段。常用的模式生物線蟲小鼠斑馬魚果蠅酵母大鼠大腸桿菌病毒擬南芥-植物模式生物與人的進化關系500 萬年80萬年1,000 萬年酵母Saccharomyces cerevisiae酵母是單細胞真核生物。直徑約5-

2、10微米；繁殖速度快；酵母基因組序列在1996年即測序完成，為第一個完成基因組測序的真核生物；許多生命現象及蛋白質的功能都首先來自酵母的研究，例如細胞周期，激酶。Sir2抗衰老的故事節食(caloric restriction)可以延緩老化從酵母到人類；在酵母中Sir2是節食抗老化所必需；(節食不可以延長Sir2突變株的壽命)；在線蟲中高表達Sir2可以延長壽命。Sir2抗衰老的故事 線蟲Caenorhabditis elegans 3天一個生長周期； 1.5 mm 長 6對染色體線蟲基因組線蟲的基因組測序完成于2002年10月。線蟲基因組大小為100Mbp，是人類基因組的1/30。編碼大約1

3、8000個蛋白質，1000個非編碼RNA。50%左右的基因與其他生物體同源；6對染色體，5對常染色體，1對性染色體，大小相近。其染色體沒有著絲粒。Part of the success of molecular genetics was due to the use of extremely simple organisms which could be handled in large numbers.We should like to attack the problem of cellular development in a similar fashion, choosing the

4、simplest possible differentiated organism and subjecting it to the analytical methods of microbial genetics.We think we have a good candidate in the form of a small nematode worm, Caenorhabditis briggsiae.To start with we propose to identify every cell in the worm and trace lineages. We shall also i

5、nvestigate the constancy of development and study its genetic control by looking for mutants. ” Sydney Brenner Proposal to the Medical Research Council (UK), October 1963 Cell LineageMartin ChalfieColumbia University斑馬魚Zebra Fish Danio rerio斑馬魚Zebra Fish Danio rerio斑馬魚大小為4厘米左右，最長可達6.4厘米；繁殖周期為3個月，斑馬魚

6、在血液、腎臟、以及視覺系統方面與人有共同點；身體透明。Zebrafish Genome斑馬魚有25對染色體，其基因組大小為小鼠或人類的一半。斑馬魚基因組測序在2001年已經開始，現在已經完成60%以上。斑馬魚的胚胎發育可以通過其透明的胚胎觀察，其發育過程與高等脊椎動物十分相近。因而可以用來作為發育研究。zebrafish具有自我修復破損視網膜的獨特能力 Zebrafish eyehuman eye視網膜內的放射狀膠質細胞能夠分化成健康的視網膜細胞，從而修復受損的視網膜。向患有視網膜疾病的老鼠體內移植放射狀膠質細胞，這些細胞分化為健康視網膜細胞，使視網膜功能恢復 。 果蠅的壽命約為30天。雌性果

7、蠅大約2.4 毫米長，雄性的果蠅稍微短一些，雄性果蠅的身體背部顏色較深。果蠅Drosophila MelanogasterLife Cycle產卵一齡幼蟲蛻皮二齡幼蟲三齡幼蟲蛹成蟲變態果蠅基因組1.果蠅僅有4對染色體，3對常染色體，1對性染色體。2.果蠅的基因組測序完成于2000年；3.果蠅基因組大小約為120Mb；4.編碼約13,600 基因。果蠅的許多器官系統與哺乳動物有相當保守的相似性，因而果蠅廣泛應用在以下的一些研究中：癌癥, 神經退化性疾病, 行為學； 免疫； 衰老； 發育；多基因遺傳。果蠅中晝夜節律的研究Ron Konopka and Seymour Benzer， 1971Per

8、 基因的克隆果蠅和哺乳動物晝夜節律比較小鼠Mus musculus壽命：1.5 3 years妊娠期： 21 days7周即可生育；小鼠基因組小鼠基因組完成于2002年末；小鼠共有20對染色體；小鼠基因組大小為2.6 Gb；編碼約24000個基因。 轉基因小鼠transgenic mice轉基因小鼠的應用研究一個基因的功能；建立人類遺傳病研究模型；SNP分析發現人BDNF的一個突變(Val66Met)可以造成海馬體積小，記憶力衰退轉基因小鼠的應用 gain-of-function研究一個基因的功能；建立人類遺傳病研究模型；標記細胞。基因敲除小鼠knockout mice常規基因敲除Conven

9、tional knockout即在胚胎干細胞中敲除特定基因。操作相對簡單。但是有些基因的常規敲除會導致胚胎致死（embryonic lethal)，因而不能研究基因在成體中的功能。條件基因敲除Conditional knockout在特定的時間或組織中敲除特定基因。操作較為復雜。理論上可以研究基因在特定時間或組織中的功能。大鼠The Rat Rattus norvegicus壽命：3-5 year每胎：7-20 rats每年: 6-7 胎大鼠是第一個用于科學研究的哺乳動物，最早可以追溯到1828年。Why rats？許多模型只有在大鼠中可以很好地模擬；心血管系統，肺循環系統，高血壓等。神經藥理學研究。大鼠基因組21對染色體；2.75 gigabases, Gb編碼跟人和小鼠相近的基因數量。基因工程動物模型自發性動物模型誘發性動物模型自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR Rat)SHR Rat 141/203 mmHgHR 390 Normal Rat 121/ 84 mmHgHR 380自發性肥胖/糖尿病小鼠有兩種：ob/ob和db/db，分別是leptin配體和受體缺陷;肥胖，高血糖，胰島素耐受；基因工程動物模型自發性動物模型誘發性動物模型 誘發性動物模型 又稱為實驗性動物模型，指通