1、1概述（1）概念： 以藥代動力學原理為指導，應用先進的分析技術，測定血液或其它體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價，以實現臨床治療的個體化用藥目的： 提高藥物療效，減少藥物不良反應治療藥物監測專業版10/7/20221概述（1）概念：治療藥物監測專業版10/3/20222概述（3）平均劑量給藥與個體化給藥 平均劑量給予不同患者 結果可能有 不同患者對劑量需求不同 療效好 療效差 毒性反應治療藥物監測專業版10/7/20222概述（3）平均劑量給藥與個體化給藥 療效好治療藥物監測專3概述（4）原因： 個體差異：年齡、性別、遺傳因素； 藥物因素：劑型、給藥途徑及生物利用度； 疾病狀況：肝、腎功

2、能的改變； 合并用藥：產生藥物相互作用如酶誘導治療藥物監測專業版10/7/20223概述（4）原因：治療藥物監測專業版10/3/20224概述（5） 苯妥英鈉 預防癲癇發作 普魯卡因胺 抗心律失常 地高辛 治療心衰缺少判斷的客觀指標治療的盲目性結論錯誤 劑量小 療效差 ？ 劑量大 中毒 ？治療藥物監測專業版10/7/20224概述（5） 苯妥英鈉 預防癲癇發5概述（6） 臨床實踐證實TDM ： 對藥物治療的指導與評價作用 對提高合理用藥水平所起作用 通過開展TDM及個體化給藥： 癲癇發作控制率 47% 74% 地高辛中毒率 44% 5%治療藥物監測專業版10/7/20225概述（6） 臨床實踐

3、證實TDM ：治療藥物監測專業版16TDM的藥理學基礎(1)血藥濃度是作用部位藥物濃度的間接反映多數藥物，藥理作用的強弱和持續時間，與藥物在受體部位濃度呈正比無法直接測定人受體部位藥物濃度，故測定血液中藥物濃度血藥濃度與受體部位藥物濃度形成可逆的平衡，此平衡遵守質量作用定律 如地高辛，血清和心肌中濃度比 1:40-50治療藥物監測專業版10/7/20226TDM的藥理學基礎(1)血藥濃度是作用部位藥物濃度的間接反7TDM的藥理學基礎(2)2.藥效與血藥濃度的相關性超過與劑量的相關性劑量 血藥濃度 藥理效應 (1)個體間的差異 (1)個體內的差異 (2)藥物制劑的差異及 (2)疾病狀況 給藥途徑

4、 (3)合并用藥 (3)疾病狀況 (4)合并用藥 (5)病人的依從性治療藥物監測專業版10/7/20227TDM的藥理學基礎(2)2.藥效與血藥濃度的相關性超過與劑8TDM的藥理學基礎(3)血藥濃度與藥理作用的相關性較好 不同種屬動物，相同血藥濃度具有相似的藥理效應，如： 保泰松的抗炎有效劑量 兔 300 mg/kg，人 10mg/kg, 有效血濃均為 100-150g/ml 環戊巴比妥100mg/kg給予大鼠、小鼠、家兔，維持作用時間相差4-7倍，有效血濃均約60 g/ml治療藥物監測專業版10/7/20228TDM的藥理學基礎(3)血藥濃度與藥理作用的相關性較好治療9TDM的藥理學基礎(4

5、)血藥濃度與藥物療效和毒性相關 如水楊酸的血藥濃度與療效和毒性相關 50-100 g/ml 鎮痛 250 g/ml 抗風濕 350-400 g/ml 抗炎 550 g/ml 中毒反應 1600-1800 g/ml 可致死治療藥物監測專業版10/7/20229TDM的藥理學基礎(4)血藥濃度與藥物療效和毒性相關治療藥10TDM的藥理學基礎(5)血藥濃度與劑量的相關性較差 研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉300mg/日，測血清濃度： 10-20 g/ml 11例（26.2%） 20 g/ml 8例（19%） 其中3例30 g/ml 治療藥物監測專業版10/7/202210TDM的藥理學基礎(5

6、)血藥濃度與劑量的相關性較差治療藥11TDM的藥理學基礎(6)3.有效血藥濃度范圍（therapeutic range） 指最低有效濃度（MEC）與最低毒副反應濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍 苯妥英鈉 10-20 g/ml 抗癲癇、抗心律失常； 20-30 g/ml 眼球震顫； 30-40 g/ml 運動失調； 40 g/ml 精神異常； 血濃低于一定水平，不出現藥理效應治療藥物監測專業版10/7/202211TDM的藥理學基礎(6)3.有效血藥濃度范圍（thera12TDM的藥理學基礎(7) 有效血藥濃度范圍作為個體化給藥的目標值 注意：有效血藥濃度范圍是統計學結論，并非適用于全體患者 如

7、：茶堿有效血濃10-20 g/ml ，老年患者有效濃度可僅4 g/ml ，當血濃達到10.7 g/ml （一般人的MEC），已出現中毒反應治療藥物監測專業版10/7/202212TDM的藥理學基礎(7) 有效血藥濃度范圍作為個體化給藥13TDM的藥理學基礎(8) 4. 影響血藥濃度的因素(1) -藥物因素 固體劑型的藥物吸收過程 崩解 溶解 吸收 溶解速度是限速步驟 粒徑大小、晶型不同、賦形劑、制備工藝片劑顆粒溶液體循環治療藥物監測專業版10/7/202213TDM的藥理學基礎(8) 4. 影響血藥濃度的因素(1)14TDM的藥理學基礎(8) 4. 影響血藥濃度的因素(2) 生理因素：年齡、性

8、別、妊娠 病理因素：肝、腎、胃腸道疾病 機體因素： 遺傳因素：遺傳多態性(快、慢代謝型) 環境因素：藥物相互作用 其他因素：吸煙、飲酒、應激狀態治療藥物監測專業版10/7/202214TDM的藥理學基礎(8) 4. 影響血藥濃度的因素(2)15TDM的臨床應用（1）TDM在劑量個體化中的作用 討論臨床病人的處方劑量與藥效強度之間的關系，需依次考慮以下問題： 患者 依從性藥物生物利用度藥物代謝個體差異藥物相互作用（代謝）藥效差異（敏感性/耐藥性） 作用部位藥物濃度TDM在哪些環節發揮作用治療藥物監測專業版10/7/202215TDM的臨床應用（1）TDM在劑量個體化中的作用 患者 16 TDM的

9、臨床應用（2） TDM 臨床適用范圍(1)1. 治療血藥濃度范圍狹窄的藥物 強心苷類，鋰鹽2. 藥代動力學個體差異較大的藥物 普萘洛爾，三環類抗抑郁藥3. 具有非線性藥代動力學特性的藥物 苯妥英鈉，茶堿4. 懷疑患者藥物中毒，尤其是藥物的中毒反應與疾病狀態類似，而臨床又不能明確辨別 地高辛，普魯卡因胺，苯妥英鈉治療藥物監測專業版10/7/202216 TDM的臨床應用（2） TDM 臨床適用范圍(1)17 TDM的臨床應用（3） TDM 臨床適用范圍(2)5. 肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經肝代謝消除（利多卡因，茶堿）或腎排泄（氨基糖苷類）的藥物長期用藥產生各種原因的藥效變化(不依從性，產

10、生耐藥性，肝藥酶誘導或抑制引起藥效變化等)合并用藥產生相互作用（藥物代謝過程）而影響療效時常規劑量下出現毒性反應，診斷和處理過量中毒，以及為醫療事故提供法律依據治療藥物監測專業版10/7/202217 TDM的臨床應用（3） TDM 臨床適用范圍(218 TDM的臨床應用（4）下列情況不必監測血濃有效血藥濃度范圍很大，不需要劑量個體化有客觀、簡便的效應指標一個良好的臨床指標總是優于血藥濃度監測下列情況測定血濃不能說明問題血藥濃度不能預測藥理作用強度作用于局部的藥物治療藥物監測專業版10/7/202218 TDM的臨床應用（4）下列情況不必監測血濃治療藥物監測19 TDM的臨床應用（5）臨床需要

11、進行TDM的各類藥物抗菌藥物：慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類；氯霉素、萬古霉素等精神神經系統藥：苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、鋰鹽等心血管系統藥：地高辛、洋地黃毒甙、普魯卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等抗腫瘤藥：甲氨喋呤等其他：環孢素、茶堿、水楊酸等治療藥物監測專業版10/7/202219 TDM的臨床應用（5）臨床需要進行TDM的各類藥物治療20 TDM的臨床應用（6）決定TDM的一般性原則病人是否使用了適合病情的最佳藥物藥效是否不易于判斷血藥濃度與藥效間是否關聯藥物對該類病癥的有效范圍是否狹窄藥動學參數是否因某些因素干擾而不可預知療程長短能否使病人受益于TDM血藥濃

12、度測定結果可否有助于臨床決策并提供更多信息治療藥物監測專業版10/7/202220 TDM的臨床應用（6）決定TDM的一般性原則治療藥物監21TDM的實施方法(1)TDM 流程申請 填寫申請表取樣 血漿、血清、尿液、唾液、腦脊液等測定 測定方法的靈敏度、精密度、專屬性等數據處理 模型擬合、參數計算、方案設計結果解釋 綜合判斷治療藥物監測專業版10/7/202221TDM的實施方法(1)TDM 流程治療藥物監測專業版1022TDM的實施方法(2)取樣時間單劑量給藥： 選擇藥物在平穩狀態時取血。如口服地高辛1-2h達到Cmax，6-8h平穩，首次給藥后6h取樣多劑量給藥： 血藥濃度達穩態后采樣，多

13、采“偏谷濃度”。如地高辛t1/2約36h，應在給藥1周后采樣如果懷疑病人中毒或急救，可隨時采血治療藥物監測專業版10/7/202222TDM的實施方法(2)取樣時間治療藥物監測專業版10/323TDM的實施方法(3) 測定什麼1.原形藥物濃度 血清或血漿中濃度測定； 全血中濃度測定，如環孢素、吲達帕胺2.游離藥物監測 血漿蛋白結合率高的藥物，蛋白結合率降低時監測有意義； 測定方法：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法治療藥物監測專業版10/7/202223TDM的實施方法(3) 測定什麼1.原形藥物濃度治療24TDM的實施方法(4) 測定什麼3.活性代謝物 活性代謝物濃度高、活性強時

14、應同時測定代謝物濃度 撲米酮轉化為苯巴比妥與苯乙基二酰胺； 普魯卡因胺及N-乙酰普魯卡因胺； 乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮； 普萘洛爾及4-羥基普萘洛爾 治療藥物監測專業版10/7/202224TDM的實施方法(4) 測定什麼3.活性代謝物治療藥物25TDM的實施方法(5) 測定什麼4.對映體監測 優對映體（eutomer），劣對映體（distomer） 對映體間藥效學差異：藥理作用主要有一個對映體產生，如萘普生主要藥效為S-萘普生(比R-強35倍)；兩對映體作用相反，如扎考比利R-為5-HT3受體拮抗劑，S-為激動劑；對映體有嚴重副作用，如氯胺酮，副作用由R-對映體產生；一種藥理作用具有高度選

15、擇性，其他則少有或無，如普萘洛爾-受體阻斷活性S-型是R-型的100倍治療藥物監測專業版10/7/202225TDM的實施方法(5) 測定什麼4.對映體監測治療藥物26TDM的實施方法（6）-血藥濃度測定方法免疫學方法 色譜法 光譜法 微生物測定法 熒光偏振免疫法（FPIA） 酶聯免疫吸附法（ELISA） 放射免疫法（RIA） 熒光免疫法（FIA） 色譜法（HPLC、GC） 色譜-質譜聯用（LC/MS、GC/MS） 紫外分光光度法 熒光分光光度法 原子吸收分光光度法治療藥物監測專業版10/7/202226TDM的實施方法（6）-血藥濃度測定方法 熒光偏振免27TDM的實施方法（7）-血藥濃度測

16、定方法免疫學方法 高自動化，操作簡便，分析快速、準確； 儀器和試劑價格較貴，常用色譜法 可同時測定原形藥物和代謝物，靈敏度高； 色譜-質譜聯用技術先進，靈敏度高，可進行結構分析 樣品處理較復雜，樣品量需要較多，測定費時光譜法 靈敏度低，專一性差，少用微生物測定法 抗生素藥物治療藥物監測專業版10/7/202227TDM的實施方法（7）-血藥濃度測定方法免疫學方法治療28TDM的實施方法（8）數據處理 采用相關軟件處理血藥濃度數據，計算參數 結果解釋 收集資料：患者基本情況、用藥情況（劑量、劑型、途徑）、采血時間、病史、用藥史、診斷、合并用藥等 分析結果：藥物特性，藥代動力學，患者病情、合并用藥

17、等治療藥物監測專業版10/7/202228TDM的實施方法（8）數據處理治療藥物監測專業版10/329給藥方案設計與調整給藥方案設計治療藥物監測專業版10/7/202229給藥方案設計與調整給藥方案設計治療藥物監測專業版10/330一、概述（1）臨床給藥方案設計的意義 設計新藥臨床給藥方案 臨床給藥方案個體化給藥方案個體化的必要性 生理狀態(小兒、老人、妊娠、遺傳缺陷等) 胃腸、心血管、肝腎疾病 藥物治療指數低 合并用藥的藥物相互作用 生物利用度改變治療藥物監測專業版10/7/202230一、概述（1）臨床給藥方案設計的意義治療藥物監測專業版131一、概述（2）給藥方案個體化的依據 療效與毒副

18、反應 血藥濃度水平及藥代動力學參數 可通過重復一點法、穩態一點法或群體藥代動力學研究等方法確定藥動學參數臨床給藥方案設計的內容 給藥途徑、劑型、用法、用量、給藥間隔等治療藥物監測專業版10/7/202231一、概述（2）給藥方案個體化的依據治療藥物監測專業版1032二、 給藥方案設計 臨床診斷及用藥確定之后，給藥方案設計主要包括給藥途徑、藥物劑型、給藥劑量及給藥間隔1. 選擇給藥途徑及藥物劑型考慮： 藥物的理化性質（如溶解度、刺激性） 藥物動力學特性（體內吸收、分布、消除） 患者疾病狀況（病情輕重、合并癥）僅從藥代動力學角度比較：治療藥物監測專業版10/7/202232二、 給藥方案設計 臨床

19、診斷及用藥確定之后，給藥方332.確定給藥劑量及給藥間隔（1）單劑量給藥 - 確定給藥劑量 D按照治療濃度的要求，應用藥動學參數，可計算給藥劑量D 以靜注一室模型為例： 根據公式 C=C0e-kt=D/Vd e-kt 得 D=CVd ekt = CVd e0.693/t1/2 t = CVd 2t/ t1/2 式中C0為初始藥物濃度，D為藥物劑量，Vd 表觀分布容積，K 消除速率常數，t 1/2 消除半衰期治療藥物監測專業版10/7/2022332.確定給藥劑量及給藥間隔（1）單劑量給藥 - 確定34舉例： 某鎮痛藥t 1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1g/ml時痛覺恢復，為保持手術

20、者術后6h不痛，求給藥劑量D? 解：將t 1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式 D = CVd 2t/ t1/2 = 0.1100 2 6/2 = 80mg 或采用下述公式 logC = logC0 K/2.303t先求C0 logC0 = logC + K/2.303t再求D D = C0 Vd治療藥物監測專業版10/7/202234舉例： 某鎮痛藥t 1/2=2h，Vd=100L35解：將K= 0.693/2=0.3465h-1, t=6h, C= 0.1g/ml=100 g/l 代入上述方程，得 0.34656 logC0 = log100 + = 2.903 2.3

21、03 得 C0 = 799.28 g/l 代入公式 D = C0 Vd= 799.28100 = 79.9mg 80mg 為保持手術者術后6h不痛，應給維持劑量為80mg. 上例：治療藥物監測專業版10/7/202235解：將K= 0.693/2=0.3465h-1, t=636方案設計：1. 根據Css.max、Css.min，確定D、DL維持劑量D：已知最低有效濃度（即C ss.min），可確定有效劑量 D 1 Css.min= e-k D= Css.min Vd (ek1) Vd 1e-k已知最大治療濃度（即C ssmax），可確定安全劑量 D 1 Css.max= D= Css.max

22、 Vd (1 e-k) Vd 1e-k（2）多劑量給藥- 確定D,DL,治療藥物監測專業版10/7/202236方案設計：1. 根據Css.max、Css.min，確定37維持劑量D：Css.min和Css.max均已明確，可計算安全有效劑量 D Css.max Css.min = D = Css.max Css.minVd Vd給藥間隔： ln Css.max /Css.min = k注意： 計算得D、 應為最大值 D/ = r （給藥速率），D與應相匹配。若D減小，亦應縮短，保持r不變 ，才能維持血濃在 Css.max Css.min 范圍。治療藥物監測專業版10/7/202237維持劑量

23、D：Css.min和Css.max均已明確，可計38負荷劑量DL：期望首次給藥即達到穩態濃度，如某些危急重癥、抗生素或半衰期較長的藥物，需給予DL 1 DL= D = DR 1e-k 1 若 =t 1/2，則 DL = D =2D 1e-0.693 治療藥物監測專業版10/7/202238負荷劑量DL：期望首次給藥即達到穩態濃度，如某些危急重癥39舉例： 某藥t 1/2=8h，Vd=20L，臨床要求Css.max25 g/ml，若采用靜脈給藥，求最佳D、DL解： ln Css.max/Css.min ln50/25 = = = 8h k 0.693/8 D = Css.max Css.minV

24、d = (50 25)20 =500mg = t 1/2， DL= 2500 = 1000 mg治療藥物監測專業版10/7/202239舉例： 某藥t 1/2=8h，Vd=20L，臨床要求402.根據平均穩態濃度Css確定D和 FD Css = VdK FD CssVdK = D = CssVdK F 優點：計算簡便缺點：不反映血藥濃度波動治療藥物監測專業版10/7/2022402.根據平均穩態濃度Css確定D和 41舉例：患者體重50kg，口服地高辛治療心衰，欲維持平均穩態血藥濃度Css=1.44 g/L，已知t1/2 = 40h, Vd=6L/kg, F = 0.80, 若每天給藥一次，求

25、給藥劑量D。解：將已知各參數分別代入上述公式，得 CssVdK 1.446500.693/4024 D = = - 224.5g F 0.80 0.25mg治療藥物監測專業版10/7/202241舉例：患者體重50kg，口服地高辛治療心衰，欲維持平均穩423. 按 t1/2確定給藥間隔超長t1/2的藥物（ t1/224h）：如安定、地高辛 =24h（每天1次）長t1/2的藥物（ t1/2 8-24h）：普萘洛爾、吡嗪酰胺 =12h（每天2次）中長t1/2的藥物（ t1/2 4-8h）：茶堿、甲磺丁脲 =8h（每天3次） =6h（每天4次）短t1/2的藥物（ t1/2 1-4h）：慶大霉素、度冷

26、丁超短t1/2的藥物（ t1/2 0.7）：CIH取決于肝血流量大小，藥物首過效應明顯 2. 能力限定性藥物（肝提取率0.3 ）：CIH取決于肝內在清除率，藥物首過效應小治療藥物監測專業版10/7/202252肝功能損害時給藥方案調整肝清除率：指單位時間內有多少毫升53肝損害肝疾病時，肝提取率高的藥物，口服生物利用度增大（因肝提取率下降），藥物作用增強 F = 1- E E 則F 注意：臨床肝功能試驗不能反映肝對藥物提取率的變化，故不能作為調整給藥方案的依據 調整用藥的基本原則：慎用主要經肝代謝且不良反應較多的藥物，禁用有肝損害的藥物，并參考藥物的肝提取率作劑量調整 權衡用藥利弊，根據用藥經驗

27、，結合血濃監測治療藥物監測專業版10/7/202253肝損害肝疾病時，肝提取率高的藥物，口服生物利用度增大（因54腎功能損害時給藥方案調整 1. Wagner法 K=Knr+Kr 一級消除速率常數K等于非腎(Knr)和腎(Kr)消除速率常數之和 又 Kr= Clcr 比例常數 Clcr 肌酐清除率 則 K=Knr+ Clcr 腎功能損害后，Knr不變，則 K=Knr+ Clcr 式中，Knr、 值、K值查表，從而根據Clcr 計算K值，再調整劑量治療藥物監測專業版10/7/202254腎功能損害時給藥方案調整 1. Wagner法治療藥物監55Clcr 評定腎功能，可通過血清肌酐（Ccr）濃度

28、換算，常使用經驗公式： 男性 Clcr = antilog（2.0080 - 1.19 log Ccr） 女性 Clcr = antilog（1.8883 - 1.20 log Ccr） 可用標準體表面積校正，同時考慮年齡、體重因素 （140-y)W 男性 Clcr = y 年齡，W 體重(kg) 72Ccr （140-y)W 女性 Clcr = 0.85 72Ccr治療藥物監測專業版10/7/202255Clcr 評定腎功能，可通過血清肌酐（Ccr）濃度換算，56小兒可根據Ccr及身高（H）估算 0.55 H(cm) Clcr = Ccr具體調整步驟：1. Clcr計算：采用經驗公式或上述公式以血清肌酐換算 2. 查表，得、Knr及K值3. 求腎衰患者K4. 求調整后D或 治療藥物監測專業版10/7/202256小兒可根據Ccr及身高（H）估算 例：40歲男性腎功能損害患者，體重60kg，用慶大霉素治療感染，已知Ccr=1.8mg%，查表得Knr=0.