1、 第十四章 抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergic and Antiulcer Drugs抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug1 第十四章 抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergic組胺過敏性疾?。ㄈ邕^敏性哮喘、接觸性皮炎、瘙癢、蕁麻疹等）和消化道潰瘍與體內的活性物質組胺（Histamine)有很大關系。組胺由L-組胺酸（Histidine）在L-組胺酸脫羧酶的催化下脫羧而成。L-組胺酸組胺抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug2組胺過敏性疾?。ㄈ邕^敏性哮喘、接觸性皮炎、瘙癢、蕁麻疹等）和組胺受體分類、分布和生理作用

2、受體分布生理效應H1受體支氣管和胃腸道平滑肌及其它廣泛組織和器官平滑肌收縮痙攣，毛細管擴張，出現紅腫等H2受體胃及十二指腸壁細胞膜激活腺苷酸環化酶，產生cAMP與鈣離子激活胃壁細胞的質子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶H3受體中樞神經系統參與血壓、心率和體溫的控制抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug3組胺受體分類、分布和生理作用受體分布生理效應支氣管和胃腸道平組胺H1受體平滑肌痙攣，紅腫等過敏反應H1受體拮抗劑組胺H2受體分泌胃酸、胃蛋白酶H2受體拮抗劑抗組胺藥的作用機制抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug4組胺H1受體平滑肌痙

3、攣，紅腫等過敏反應H1受體拮抗劑組胺HH1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑與組胺競爭組胺受體，具有抗組胺作用。H1受體拮抗劑：與組胺競爭組胺H1受體，并能與H1受體結合，而不產生激活效應的物質。H1受體拮抗劑臨床上用作抗過敏藥。H2受體拮抗劑：與組胺競爭H2受體，具有抗組胺作用的藥物。H2受體拮抗劑用作抗潰瘍藥。 抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug5H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑第一節 抗過敏藥（Antiallergic Drugs）經典的H1受體拮抗劑無嗜睡作用的H1受體拮抗劑抗過敏藥和抗潰瘍藥An

4、tiallergicandAntiulcerDrug6第一節 抗過敏藥（Antiallergic Drugs）經典一、經典的H1受體拮抗劑緩解哮喘作用抗過敏抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug7一、經典的H1受體拮抗劑緩解哮喘作用抗過敏抗過敏藥和抗潰瘍藥（一）乙二胺類抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug8（一）乙二胺類抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergican西替利嗪（ Cetirizine） 作用強而持久，無鎮靜副作用抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug9西替利嗪（ Ceti

5、rizine） 作用強而持久，無（二）氨基醚類 把乙二胺類藥物結構中的Ar（ArCH2）N置換為ArArCHO得到氨基醚類?？ū壬趁骺惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug10（二）氨基醚類 把乙二胺類藥物結構中的Ar（ArCH（三）丙胺類用ArArCH-置換乙二胺藥物中的Ar（ArCH2）-N-得到丙胺類，脂溶性增強，抗組胺作用強，作用時間長。氯苯那敏吡咯他敏右旋體抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug11（三）丙胺類用ArArCH-置換乙二胺藥物中的Ar（Ar馬來酸氯苯那敏（Chlorophenamine Maleate

6、）化學名()-(對氯苯基)-N,N-二甲基-(-吡啶基)丙胺馬來酸鹽,又名撲爾敏。()-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-2-pyridinepropylamine meleate本品為H1受體拮抗劑,常用的抗過敏藥。副作用有嗜睡、口渴、多尿?？惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug12馬來酸氯苯那敏（Chlorophenamine Malea氯苯拉敏的理化性質結構中存在于一個手性碳原子，其右旋體（S）的活性大于左旋體（R）。本品有升華現象，升華物有特殊晶形可作鑒定。與枸緣酸醋酐試液在水浴上加熱，產生紅色（叔胺）。與苦味酸生成黃色沉淀（叔

7、胺）。在的緩沖液中與溴化氰試劑反應，立即與苯胺生成橙黃色縮合物（吡啶環）?？惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug13氯苯拉敏的理化性質結構中存在于一個手性碳原子，其右旋體（S）馬來酸氯苯拉敏的合成路線抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug14馬來酸氯苯拉敏的合成路線抗過敏藥和抗潰瘍藥Antialler（四）三環類生物電子等排生物電子等排抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug15（四）三環類生物電子等排生物電子等排抗過敏藥和抗潰瘍藥Ant（五）經典H1受體拮抗劑的構效關系1、經典H1受體拮

8、抗劑的結構通式2、距離要求：芳環和叔胺氮原子之間的距離要求為5-6。3、兩個芳環不共平面4、手性5、幾何異構抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug16（五）經典H1受體拮抗劑的構效關系1、經典H1受體拮抗劑的結1. 經典H1受體拮抗劑的結構通式Ar1為苯基，Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基等。 Ar2可以有鹵素或甲基取代。 X可以是O，C，N。n 一般為2?？惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug171. 經典H1受體拮抗劑的結構通式抗過敏藥和抗潰瘍藥Anti不共平面要求只有當H1受體拮抗劑的兩個芳雜環Ar1和Ar2不共平面

9、時，藥物才有較大的抗組胺活性，否則活性很低。 抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug18不共平面要求只有當H1受體拮抗劑的兩個芳雜環Ar1和Ar手性 許多H1受體拮抗劑結構中都存在手性碳原子，手性中心位于鄰近芳環部位，在氨基醚類、丙胺類藥物中較多見，這些藥物的光學異構體之間抗組胺活性有很大的差別。右旋體右旋體抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug19手性 許多H1受體拮抗劑結構中都存在手性碳原子，手性中心幾何異構體 曲普利啶(Triprolidine)反式異構體的活性和作用時間都比順式異構體更為優越。 E抗過敏藥和抗潰瘍藥

10、AntiallergicandAntiulcerDrug20幾何異構體 曲普利啶(Triprolidine)E抗過敏二、無嗜睡作用的H1受體拮抗劑特非那啶作用強，無鎮靜副作用抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug21二、無嗜睡作用的H1受體拮抗劑特非那啶作用強，無鎮靜副作用抗阿司咪唑作用強、作用時間長，無抗膽堿和無局麻副作用抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug22阿司咪唑作用強、作用時間長，抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiall西替利嗪（ Cetirizine） 作用強而持久，無鎮靜副作用乙二胺類抗過敏藥和抗潰瘍藥Antial

11、lergicandAntiulcerDrug23西替利嗪（ Cetirizine） 作用強而持久，無氯雷他定賽庚啶氯雷他定三環類作用時間長，無中樞效應抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug24氯雷他定賽庚啶氯雷他定三環類作用時間長，無中樞效應抗過敏藥和第二節 抗潰瘍藥（Antiullcer Drugs）消化性潰瘍疾病是人類的一種常見多發病，直接表現出的癥狀是胃液分泌過多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶損傷而引起潰瘍。H2受體拮抗劑的使用減少胃酸和胃蛋白酶的分泌，緩解或在一定程度治愈消化道潰瘍。抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulc

12、erDrug25第二節 抗潰瘍藥（Antiullcer Drugs）消化性潰H+K+組胺谷丙胺胃酸分泌的生理過程和抗潰瘍藥物的作用靶點抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug26H+K+組胺谷丙胺胃酸分泌的生理過程和抗潰瘍藥物的作用靶點抗抗潰瘍藥抑制胃酸分泌的三個方面：1、H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑和胃泌素受體拮抗劑與相應受體分別競爭性結合而拮抗其生理作用，導致胃酸分泌減少。2、質子泵抑制劑直接抑制質子泵H+/K+-ATP酶的作用。3、前列腺素具有抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保護胃黏膜的作用?？惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandA

13、ntiulcerDrug27抗潰瘍藥抑制胃酸分泌的三個方面：1、H2受體拮抗劑、乙酰膽堿一、H2受體拮抗劑H2受體拮抗劑與組胺競爭H2受體而拮抗其生理作用，導致胃酸分泌減少，臨床主要用作抗潰瘍藥。 抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug28一、H2受體拮抗劑H2受體拮抗劑與組胺競爭H2受體而拮抗其生（一）西咪替丁的藥物設計甲基組胺高選擇性的H2受體激動劑 N咪基組胺激動、拮抗作用抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug29（一）西咪替丁的藥物設計甲基組胺N咪基組胺抗過敏藥和抗N咪基組胺組胺抗過敏藥和抗潰瘍藥Antialler

14、gicandAntiulcerDrug30N咪基組胺組胺抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergica布立馬胺完全拮抗H2受體拮抗劑口服無效抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug31布立馬胺抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAn布立馬安抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug32布立馬安抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAn型（吸電子基有利形成） 型（推電子基有利形成）正離子取代咪唑在Ph=7.4時存在一種正離子和兩種互變異構體（tautomer）咪唑的互變異構體和4取代基的影響抗過敏藥和抗潰瘍藥A

15、ntiallergicandAntiulcerDrug33型 型正離子取代咪唑在Ph=7.4時存在一種正離子和兩甲硫米特（Metiamide）甲硫米特對H2受體的選擇性有所提高。但甲硫米特引起腎臟損傷和粒細胞的缺乏癥，可能與硫脲有關。 吸電子基甲基組胺高選擇性的H2受體激動劑 抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug34甲硫米特（Metiamide）甲硫米特對H2受體的選擇性有所西米替丁（Cimetidine）將氰胍基取代甲硫米特的硫脲基，得到西米替丁，活性最強，且無甲硫米特的毒副作用，為高活性、高選擇性的H2受體拮抗劑。抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallerg

16、icandAntiulcerDrug35西米替?。–imetidine）將氰胍基取代甲硫米特的硫脲基（二）H2受體拮抗劑的結構類型1. 咪唑類2. 呋喃類3. 噻唑類抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug36（二）H2受體拮抗劑的結構類型1. 咪唑類抗過敏藥和抗潰瘍藥西咪替?。–imetidine）N- 氰基 - N- 甲基 - N- 2-（5- 甲基 -1H 4 - 咪唑基）- 甲基 硫基 - 乙基胍西米替丁化學結構中含有咪唑基，為堿性基團，而胍基上存在吸電子基，呈中性，因此整個分子呈堿性。西米替丁為第一代H2受體拮抗劑。 中性堿性基團抗過敏藥和抗潰瘍藥A

17、ntiallergicandAntiulcerDrug37西咪替?。–imetidine）N- 氰基 - N- 甲基西咪替丁的性質水溶性較低，其飽和水溶液的pH為9.0。本品化學穩定性良好。在酸性介質中氰基水解。45100 抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug38西咪替丁的性質水溶性較低，其飽和水溶液的pH為9.0。45西米替丁的合成路線抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug39西米替丁的合成路線抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergic2. 呋喃類用二甲氨基甲基呋喃環置換甲基咪唑、用硝基次甲基置換氰基亞氨基即得雷尼替丁

18、（Ranitidine）?？惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug402. 呋喃類用二甲氨基甲基呋喃環置換甲基咪唑、用硝基次甲基置雷尼替?。≧anitidine）N- 2- 5- （二甲氨基）甲基 -2- 呋喃甲基 硫代乙基 -N- 甲基 -2- 硝基 -1，1- 亞乙基二胺其抑制胃酸分泌作用為西米替丁的倍，副作用也比西米替丁低，為第二代H2受體拮抗劑?？惯^敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug41雷尼替?。≧anitidine）N- 2- 5- 雷尼替丁體內代謝N-脫甲基O-氧化N-氧化（主要）抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiall

19、ergicandAntiulcerDrug42雷尼替丁體內代謝N-脫甲基O-氧化N-氧化抗過敏藥和抗潰瘍藥雷尼替丁的合成路線抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug43雷尼替丁的合成路線抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergic3. 噻唑類抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug443. 噻唑類抗過敏藥和抗潰瘍藥Antiallergicand法莫替?。‵amotidine）3- 2- (二氨基亞甲基）氨基 - 4-噻唑基 甲基 硫基-N2-氨磺酰丙脒抑制胃酸分泌作用為西米替丁的倍，作用時間延長1.5倍，且無西米替丁的抗雄性激素作用，在目前臨床應用中，法莫替丁是最有效的高度選擇性的H2受體拮抗劑。 抗過敏藥和抗潰瘍藥AntiallergicandAntiulcerDrug45法莫替?。‵amotidine）3- 2- (（三）H2受體拮抗劑的構效關系堿性芳雜環易曲繞的鏈或芳環系統平面極性的基團H2受體拮抗劑化學結構組成抗過敏藥和抗潰瘍藥An